4.3.1. Генные заболевания

Всего к настоящему времени известно более 4 500 генных мутаций, получивших статус заболеваний. Частота генных болезней по Томской области составляет около 2 % . Поражает разнообразие фенотипических проявлений генных заболеваний: пигментная ксеродерма, слепота, глухота, немота, синдром Марфана, полидактилия, синдактилия, хорея Гентингтона, подагра, атаксия Фрейдриха, мигрень у женщин, шерстистость волос, белая прядь волос, белопегость, фенилкетонурия, фруктозурия, инволюционная меланхолия, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, циклопизм (рисунок 13), некоторые виды шизофрений, маниакально-депрессивных психозов и многие другие.

К настоящему времени существует несколько классификаций генных болезней, в основу которых положены генетический, клинический и патогенетический принципы. В основу «генетической» классификации положен тип наследования (взаимодействия) генов. Для большинства генных заболеваний тип наследования установлен (таблица 4).

Таблица 4.

Типы наследования генных заболеваний

Аутосомные заболевания
Доминантный тип наследования	Рецессивный тип наследования
полидактилия, брахидактилия, арахнодактилия, белопегость, ахондроплазия, шизофрения, синдром Марфана, миопатия, хорея Гентингтона, подагра, белая прядь волос, ретинобластома, шерстистость волос, муковисцидоз, ангиоматоз сетчатки глаза, черепнолицевой дизостоз, близорукость (-2, -4), близорукость (выше -5), микрофтальмия, синдром Стиклера, псевдогипопаратиреоз, кератоз, гемоглобинопатии, гаргоилизм	фенилтиомочевина, слепота, синдром Ван дер Хеве, глухота, циклопизм, атаксия Фрейдриха, микроцефалия, гомоцистонурия, пигментная ксеродерма, немота, серповидноклеточная анемия, талассемия, фенилкетонурия, галактоземия, синдром Нунана, гистидинемия, синдром Блума, фруктозурия, болезнь Нимана-Пика, алкаптонурия, анемия Фанкони, адреногенитальный синдром, спинальная мышечная атрофия
Сцепленные с полом заболевания
Доминантный тип наследования	Рецессивный тип наследования
фосфат-диабет (Х), потемнение зубной эмали (Х)	альбинизм (Х), гипертрихоз (У), дальтонизм (Х), гемофилия (Х), гипогаммоглобулинемия (Х), мышечная дистрофия Дюшена (Х), синдром Леша-Найяна (Х), куриная слепота (Х), ихтиоз (Х)

По генетическому принципу генные болезни делят на следующие группы (в зависимости от типа наследования):

1. Аутосомно-доминантный тип наследования;

2. Аутосомно-рецессивный тип наследования;

3. Доминантное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;

4. Рецессивное наследование, сцепленное с Х-хромосомой;

5. Наследование, сцепленное с Y-хромосомой;

6. Митохондриальный тип наследования.

Удобной моделью для изучения молекулярно-генетических механизмов наследственности и изменчивости у человека является гемоглобин – основной белок эритроцитов, осуществляющий транспорт газов кровью.

Нарушения функции гемоглобина, возникающие в результате разнообразных мутаций, ведут к появлению большого количества наследственных заболеваний (гемоглобинопатий), которые можно условно разделить на 4 группы:

1. Гемолитические анемии. Проявляются в распаде эритроцитов, зависящем от неустойчивости гемоглобина (описано около 100 вариантов).

2. Метгемоглобинемии; обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трёхвалентного (5 вариантов).

3. Эритроцитоз. Заключается в образовании большого количества эритроцитов (таких мутаций известно около 30).

4. Серповидно-клеточная анемия. Заключается в замене гемоглобина HbA на HbS, который отличается растворимостью и кристаллизацией в условиях гипоксии, что приводит к изменению формы эритроцитов и проявляется фенотипическим многообразием симптомов (слабость, чувство усталости, плохое физическое развитие, «башенный череп», нарушение умственной деятельности, сердечная недостаточность, склонность к пневмониям, ревматизму, почечной недостаточности, параличам, болям в животе, увеличению и фиброзу селезёнки).

Всего известно более 80 заболеваний обмена веществ, которые передаются при помощи генов. Среди них различают 7 групп наследственных энзимопатий (ферментопатий). В основе этих заболеваний лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50 % активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные болезни обмена веществ клинически проявляются только у гомозигот.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы:

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия – нарушение метаболизма молочного сахара – лактозы; мукополисахаридозы – нарушения расщепления полисахаридов).

2. наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы – нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия – нарушение обмена фенилаланина; тирозиноз – нарушение обмена тирозина; альбинизм – нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистонурия – развивается как результат генетического дефекта кофермента витаминов В₆ и В₁₂ , наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых оснований (синдром Леша-Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов или гемоглобинопатии (эритроцитозы, серповидно-клеточная анемия, гемолитические анемии и метгемоглобинемии, талассемии).

С уществует большая группа наследственных заболеваний с невыясненным первичным биохимическим дефектом. К этой группе относится большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространёнными из них являются муковисцидозы, ахондроплазии и мышечные дистрофии.

Т ак, в 1905г. была описана родословная с наследованием короткопалости, при которой отмечается укорочение пальцев рук (рисунок 14). Было обнаружено, что при брахидактилии прослеживается передача в ряду поколений. Для этого заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования.

Ахондроплазия – заболевание, в 80 – 95 % случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы (рисунок 15), при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа.

М уковисцидоз – аутосомно-доминантное заболевание, встречается с частотой 1: 2 500 новорождённых (рисунок 16). Ген, ответст­венный за развитие болезни, локализован в длинном плече 7-й хромосомы. В нем обнаружено около 1 000 типов мутаций, из которых 300 вызывают клинические проявления. В основе патогенеза заболевания – наследственное поражение экзокринных желёз и железистых клеток организма, выделение ими густого, изменённого по составу секрета и связанные с этим последствия. Патология затрагивает поджелудочную железу, пе­чень, бронхи, потовые, слюнные, слезные, ушные железы. Вы­водные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. В просвет кишечника не посту­пают ферменты поджелудочной железы. Из-за закупорки мелких бронхиальных путей и присоединения инфекции развиваются бронхиты, пневмонии, у каждого четвертого больного – астма. Параллельно наблюдаются тяжелые поражения желудочно-ки­шечного тракта. Гнилостные процессы приводят к вздутию живо­та, обильному зловонному стулу с примесью жира. При одной из форм уже в первые сутки после рождения наблюдается полная непроходимость кишечника. Интеллектуальное развитие детей не страдает.

П ри муковисцидозах встречаются также нарушения развития костно-мышечной системы. Так, при муковисцидозе 6-го типа у нормально родившегося ребёнка нарушается и останавливается физическое развитие, которое приводит к карликовости. Такие больные редко бывают социально адаптированы и обычно погибают в раннем возрасте из-за патологии внутренних органов.

Мышечные дистрофии (миопатии) – заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни.

Синдром Марфана – наследственное системное поражение соединительной ткани (относится к группе коллагенозов), проявляющееся патологическими изменениями опорно-двигательного аппарата (рисунок 17), глаз и сердечно-сосудистой системы. Впервые синдром описал Марфан в 1886г. Частота в популяции синдрома Марфана колеблется от 1:10 000 до 1:15 000. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Оба пола поражаются одинаково часто. Синдромом Марфана страдали президент США Авраам Линкольн, великий скрипач Николо Паганини, некоторые династии египетских фараонов.

Характерными признаками синдрома Марфана являются долихоцефалия — изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое «птичье лицо» — узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть).

К онечности, пальцы кистей и стоп удлинены (рисунки 17, 18), грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен; отмечается разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие. Кроме этого, нередко отмечаются плоскостопие, паховые и бедренные грыжи, недораз­витие мышц. У них паукообразные длинные тонкие пальцы, причем при обхватывании первым и пятым пальцами запястья другой руки они обязательно перекрываются. У больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость).

Из поражений глаз наиболее часто встречается вывих или подвывих хрусталика, обусловливающий высокую степень миопии или гиперметропии. Нередко обнаруживают отсутствие ресниц, голубую окраску склер, косоглазие, гетерохромию, катаракту, дистрофические изменения сетчатки глаза.

При синдроме Марфана нередки врожденные пороки сер­дца, расстройства органов дыхания, поражения желудочно-ки­шечного тракта и мочевыводяшей системы. Изредка может на­блюдаться понижение слуха, глухота. У больных с синдромом Марфана отмечаются признаки вегетативно-сосудистой дистонии: потливость, похолодание конечностей, мраморный рисунок кожи, акроцианоз.

Психическое и умственное развитие больных не отличается от нормы. Средняя продолжи­тельность жизни составляет примерно 27 лет, хотя часть боль­ных доживает до старости.

К группе коллагенозов относится также синдром Элерса-Данло, при котором изменяется резистентность кожи к механическим воздействиям – гиперэластичность. Этот синдром был известен еще в XVII столетии, однако подробно описан А. Черногубовым в 1892г., Ehlers в 1901 г. и Danlos в 1908 г. Основной тип наследования – аутосомно-доминантный, возможна передача заболевания и по аутосомно-рецессивному типу.

Для этого синдрома характерны: 1) кожные изменения, 2) дефекты скелета, 3) изменения глаз и 4) пороки развития внутренних органов. Однако поражение кожи – доминирующий признак и может быть единственным проявлением (рисунок 19). Кожа больных бледная и растяжимая, на ощупь напоминает мокрую замшу. Отмечаются складчатость кожи, легкая ранимость, однако раны мало кровоточат и долго не заживают. В области естественных складок кожа напоминает папиросную бумагу. Характерны акроцианоз, просвечивающие вены, стрии в области поясницы, темно-коричневые веснушки (> 20), множественные рубцы типа келоидных, расхождение послеоперационных швов.

Со стороны костной системы обнаруживается spina bifida, кифосколиоз, дислокация и вывихи бедра, ключицы, лопаток, коленных чашечек. Пассивное разгибание мизинца на 90° и более, приведение большого пальца кисти к предплечью, переразгибание локтевого сустава на 10° и более, переразгибание коленного сустава на 10° и более, свободное касание ладонями пола при не согнутых коленях, переразгибание межфаланговых, запястных, голеностопных и других суставов, привычный вывих суставов, плоскостопие.

Зубы: частичная адонтия, сверхкомплектные зубы, опалесцирующая эмаль, парадонтоз, множественный кариес.

Глазные симптомы проявляются очень яркими голубыми склерами, эктопией хрусталика, глаукомой, у многих больных – эпикантом. Также может быть птоз, периорбитальная полнота, отслойка сетчатки, разрыв глазного яблока.

Со стороны внутренних органов обнаруживаются диафрагмальные грыжи, эктазии дыхательных путей и пищеварительного тракта, дивертикулы. У некоторых больных расслаивающая аневризма аорты, пороки сердца (чаще дефект перегородок).

Спинальная мышечная атрофия (СМА) – аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга, в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц туловища. Это – второе после муковисцидоза наиболее частое летальное моногенное заболевание (частота 1 : 6 000 новорождённых).

СМА подразделяется на 3 клинические формы: I. острая форма (болезнь Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6 месяцев и приводит к смерти уже в первые 2 года; 2. средняя (промежуточная) форма, пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4-х лет; 3. ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) – прогрессирующая мышечная слабость после 2-х лет.

Все три формы представляют собой аллельные варианты мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), причём у 93 % больных ген SMN вообще отсутствует (в результате делеции).

Адрено-генитальный синдром (врождённый дефицит 21-гидроксилазы, АГС) – достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание; встречается с частотой 1:10 000 новорождённых (для «классической» формы) и около 1 % – для «неклассической».

Белок-21-гидрокилаза обеспечивает превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона (гормона беременности) в дезоксикортикостерон. В первом случае возникает дефицит кортикостероидов и, прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует синтез АКТГ, и ведёт к гиперплазии коры надпочечников.

Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведёт к дефициту альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы натрия и приводит к быстрой потере солей плазмой крови.

В случае АГС на долю делеций приходится около 40 % мутаций, на долю конверсий – 20 % и примерно 25 % составляют точечные мутации. АГС имеет 2 формы: летальную сольтеряющую форму и вирилизирующую форму, связанную с избытком андрогенов.

Интересна в фенотипическом плане группа заболеваний, сцепленных с полом (альбинизм, дальтонизм, гемофилия, ихтиоз и др.), при которых патологические гены располагаются в 23-ей паре хромосом (X или Y), которые не идентичны по строению. Поэтому наследование сцепленных с полом заболеваний не укладывается в привычную схему передачи заболеваний при помощи аутосом и наблюдается зависимость в наследовании таких дефектов от пола. Чаще всего наблюдается Х-сцепленное рецессивное наследование, при котором действие мутантного гена проявляется всегда у мальчиков (XаY). Девочки с генотипом ХаХа также могут болеть этим заболеванием, но вероятность их появления значительно ниже.

Дальтонизм или цветовую слепоту описал в 1794г. английский физик Дальтон Чарльз. Дальтонизм – это рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, при котором полностью или частично нарушено цветовосприятие окружающего мира, связанное с патологией колбочек. Колбочки при этом заболевании теряют способность различать красный и зелёный цвета. Дальтонизмом страдает на земле 8 % мужчин и 0.5 % женщин. Цветовая слепота обычно бывает частичной и в редкий случаях полной, когда человек видит окружающий его мир в чёрно-белых тонах. У дальтоников могут быть проблемы при выборе профессии (запрещена работа диспетчерами на пультах с цветовой индикацией), во всем остальном эти люди совершенно нормальны.

Гемофилия является классическим примером признака, сцепленного с Х-хромосомой. Существуют две формы этого забо­левания – А и В. Частота их составляет соответственно 1 : 2 500 и 1 : 25 000 новорожденных мальчиков. Гены, ответственные за возникновение обеих форм гемофилии, локализованы на сосед­них сегментах длинного плеча Х-хромосомы. При гемофилии нарушена свертываемость крови, так что даже небольшие травмы могут привести к тяжелым последстви­ям. Заболевание распознается обычно на втором-третьем году жизни, когда ребенок уже начинает ходить. Из-за кровоизлия­ний в крупные суставы развиваются артрозы.

Гемофилия проявляется только у мужчин. Теоретически для того, чтобы гемофилией болела девочка, она должна родиться от гетерозиготной матери и больного гемофилией отца. В этом слу­чае 50 % рожденных девочек будут больны, а 50 % – здоровы, но они будут, как и мать, гетерозиготными носительницами дефектного гена. Описаны два брака между такими супругами. При рож­дении дочери были здоровы; по-видимому, гомозиготное носительство гена гемофилии у женщин несовместимо с жизнью.

Гетерозиготное носительство гена гемофилии имело место у многих женщин – членов монарших семей Европы. Половина их сыновей получили этот ген. Так, от кровотечения умер король Франции Карл IX, унаследовавший дефектный ген от своей мате­ри Екатерины Медичи. Гемофилией страдал и царевич Алексей, сын последнего российского императора Николая II и императри­цы Александры Федоровны. Возможно, если бы наследник был здоров, судьба России могла бы сложиться совсем иначе. Однако история не имеет сослагательного наклонения.

А налогичным способом наследуются и другие Х-сцепленные заболевания, такие как альбинизм (рисунок 20; негр-альбинос), миопатия, мышечная дистрофия Дюшена, ихтиоз и другие.

Исключением из правил является рецессивное сцепленное с Х-хромосомой заболевание, сопровождающееся почернением зубной эмали, при котором патологический признак проявляется только у гомозигот, то есть только у девочек. Мальчики XаY патологического симптома никогда не имеют, так как единственный рецессивный ген недостаточно силён для своего проявления.