Приобретенный (специфический) иммунитет 173

один нуклеотид в одном цикле деления, что в 106 раз больше, чем частота мутаций в обычных клеточных генах.

Итак, разнообразие антител объясняется следующими механизмами:

1.Комбинаторное соединение сегментов генов;

2.Связывание цепей: после стандартной V(D)J-рекомбинации неиспользуемые сегменты удаляются, это приводит к появлению двунитевых разрывов между сегментами. Эти разрывы должны быть закрыты. Часто это требует удаления или вставки нуклеотидов, что и формирует многообразие;

3.Комбинаторное соединение тяжелой и лёгкой цепей;

4.Соматическая гипермутация в V-областях.

ДПервичный иммунный ответ

Первичный иммунный ответ заключается в том, что недифференцированные B-лимфоциты («наивные» B-клетки), встречаясь с антигеном, активируются и проходят стадии деления и дифференцировки в плазматические клетки и B-клетки памяти. Этот процесс ещё называют лаг-фазой (когда антитела ещё не продуцируются); продлиться он может от нескольких дней до месяцев. Затем плазматические клетки продуцируют антитела IgM (и небольшое количество IgG), которые способствуют эффективному уничтожению антигена в организме. B-клетки памяти сохраняются в крови и участвуют во вторичном иммунном ответе. В целом, от момента встречи B- лимфоцита с антигеном до продукции достаточного количества антител плазматическими клетками проходит 3-14 дней. При этом у пациента развиваются симптомы заболевания, поскольку антигену удаётся вызвать повреждение тканей.

Е Вторичный иммунный ответ

Вторичный иммунный ответ обеспечивается B-клетками памяти, когда антиген, вызвавший первичный иммунный ответ, снова попадает в организм. Клетки памяти начинают быстро делиться и формировать плазматические клетки, а те, в свою очередь, продуцируют антитела IgG (и небольшое количество IgM) к данному антигену, и его удаётся быстро уничтожить. Обычно вторичный иммунный ответ занимает от нескольких часов до нескольких дней и протекает гораздо быстрее первичного.

Ж Активация гуморального иммунитета

Теперь рассмотрим подробно процессы, происходящие в рамках гуморального иммунитета. Итак, все антигены можно разделить на:

—Тимус-зависимые антигены (требуют участия Т-хелперов): большинство антигенов;

—Тимус-независимые антигены (не нуждаются в Т-хелперах): бактериальные полисахариды, липополисахариды, высокополимерные белки.

Соответственно, выделяют два пути активации B-лимфоцитов: тимус-зависи- мый и тимус-независимый путь. Оба пути требуют передачи двух сигналов на B- лимфоцит:

—Тимус-зависимый: сигнал 1 (от взаимодействия антигена с мембранными антителами B-лимфоцитов IgM и IgD) и сигнал 2 (от взаимодействия CD40-белка B-лимфоцита и CD-40L-лиганда Т-хелпера).

—Тимус-независимый: сигнал 1 (от взаимодействия антигена с мембранными антителами B-лимфоцитов IgM и IgD) и сигнал 2 (от взаимо-

действия Толл-подобного рецептора B-лимфоцита и другого фраг-

мента антигена, например, липополисахаридов бактерий или бактери-

альной ДНК).

Рассмотрим подробно тимус-зависимый путь активации B-лимфоцитов (см. Рис. 106 ▼).

1.Представление антигена:

—Антиген, попадая в организм, «узнается» и поглощается антиген-

представляющими клетками (АПК) — B-лимфоцитами, макро-

фагами и дендритными клетками. В узнавании антигенов участ-

вуют Толл-подобные рецепторы и B-клеточные рецепторы (BCR,

только у B-лимфоцитов).

В нашем случае антиген взаимодействует с мембранными иммуноглобулинами IgM и IgD B-лимфоцита — так передаётся сиг-

нал 1.

—Внутри B-лимфоцита (или другой АПК) вакуоль с патогеном сливается с лизосомами и подвергается перевариванию, а фрагменты белков патогена «выставляются» на поверхности этих клеток в комплексе с белками MHC класса II (англ. MHC, major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости). Это явление получило название «представления» антигена.

—B-лимфоцит (или другая АПК) мигрирует в лимфатические узлы. С ним встречаются «наивные» (недифференцированные) Т-хел- перы. На поверхности Т-хелперов находится комплекс Т-клеточ- ного рецептора (TCR) и CD3-маркера, который взаимодействует с комплексом фрагмента антигена и белков MHC класса II на поверхности АПК.

—Взаимодействие этих двух комплексов запускает сложный каскад внутриклеточных сигнальных путей. Сближение АПК и Т-хелпера обеспечивается специфическими белками: интегринами LFA-1 (Т- клетки) и ICAM (АПК).

2.Проверка антигена:

—После передачи сигнала на Т-хелпер наступает следующая фаза представления антигена — проверка. Т-хелпер должен быть «уверен» в том, что ему был представлен именно чужеродный антиген. Это обеспечивается взаимодействием особых белков CD28 (на поверхности Т-хелпера) и СD80/CD86 (на поверхности АПК).

3.Пролиферация:

Приобретенный (специфический) иммунитет 175

—Как только вторая стадия пройдена, Т-хелперы секретируют ин- терлейкин-2 (и рецептор к нему — CD25 или интерлейкин-2R) во внеклеточное пространство, который сразу же действует на секретировавшую его клетку (аутокринный механизм). Кроме того, ин- терлейкин-2 воздействует на соседние клетки Т-хелперов, вызывая их пролиферацию.

—Клетки, активированные таким образом, становятся Т-хел-

перами 0 и секретируют интерлейкин-2, интерлейкин-4 и интер-

ферон γ (ИФН-гамма).

—Затем Т-хелперы 0 дифференцируются в Т-хелперы 1 или Т-хел- перы 2 в зависимости от цитокинов, которые воздействуют на них.

—Интерферон γ стимулирует продукцию Т-хелперов 1, а интерлей- кин-4 и интерлейкин-10 ингибируют её.

—Интерлейкин-4 стимулирует продукцию Т-хелперов 2, а интерферон γ ингибирует её.

4.Взросление:

—Пройдя много циклов деления, предшественники Т-хелперов дифференцируются в эффекторные Т-хелперы, Т-хелперы памяти и регуляторные Т-хелперы.

Рис. 106. Активация и пролиферация B-клеток. 1) Контакт с антигеном. 2 и 3) Взаи-

модействие B-клетки с T-хелпером. 4) Выделение цитокинов (в т.ч. ИЛ-2 Т-хелпером).

5)Пролиферация В-клеток.

5.Активация B-клеток:

—Т-хелперы взаимодействуют с B-лимфоцитами с помощью своих мембранных белков: CD40 (у B-лимфоцита) и CD-40L (у Т-хел- пера) (см. Рис. 106 ▲).

—В активации B-лимфоцитов участвует интерлейкин-4 — так передаётся сигнал 2.

—После того, как оба сигнала переданы, B-лимфоциты пролифери-

руют и дифференцируются в плазматические клетки и B-клетки памяти. Это происходит в герминативных центрах вторичных лимфоидных органов (лимфоузлы и селезёнка). Кроме того, происходит переключение изотипа антител B-лимфоцитов на IgG,

IgA и IgE.

—Плазматические клетки начинают синтезировать до 2000 молекул антител в секунду. Антитела обеспечивают:

Нейтрализацию — связывание антигена, препятствующее его вредной активности в организме;

Приобретенный (специфический) иммунитет 177

Опсонизацию — «помечают» антигены для фагоцитирования;

Активацию комплемента по классическому пути (см.

Тему 9.8).

—B-клетки памяти продолжают циркулировать в кровяном русле. Участвуют во вторичном иммунном ответе и способны быстро реагировать на повторное появление антигена в организме.

ЗАктивация клеточного иммунитета

Клеточный иммунитет обеспечивается цитотоксическими Т-клетками (Т- киллерами) и служит для уничтожения патогенов, находящихся внутри клеток организма: всех вирусов, некоторых бактерий, грибов и паразитов. Кроме того, клеточный иммунитет участвует в ряде аллергических реакций, в борьбе с опухолями и отторжении трансплантированных клеток.

После попадания в клетку вирус запускает процесс собственной репликации. Затем новые вирусные частицы покидают клетку и заражают другие. Находясь внутри клетки, вирусам удаётся избежать гуморального иммунитета и действия антител. Чтобы остановить репликацию вируса, необходимо уничтожить клетку, в которую ему удалось проникнуть. На первой стадии заражения инфицированные клетки обнаруживаются и уничтожаются естественными киллерами (NK-клетками). Тем временем происходит активация и деление Т-киллеров, которые способны с бо́льшей эффективностью уничтожать инфицированные клетки.

1.Дендритные клетки, самые эффективные АПК, поглощают вирусную частицу или становятся её «жертвой» (см. Рис. 107 ▼).

2.Происходит переваривание вирусной частицы (антигена) и «презентация» фрагмента антигена на поверхности дендритной клетки в комплексе с белками MHC класса I. С этим комплексом взаимодействует Т- киллер с помощью своего Т-клеточного рецептора и белка CD8. Помимо этого, белок B7 дендритной клетки взаимодействует с белком CD28 Т-киллера.

3.Почти одновременно с этим комплекс фрагмента антигена и белков MHC класса II на поверхности дендритной клетки взаимодействует с Т-

клеточным рецептором и белком CD4 Т-хелпера.

4.Т-хелпер начинает секретировать интерлейкин-2, интерлейкин-10, γ - интерферон (запускает свою же продукцию и секрецию другими Т-хел-

перами) и трансформирующий фактор роста-β. Интерлейкин-2 по

паракринному механизму воздействует на Т-киллер. Сам Т-киллер тоже выделяет интерлейкин-2, который сразу же воздействует на саму выде-

лившую его клетку (аутокринный механизм).

5.Т-киллеры проходят много циклов клеточного деления и дифференци-

руются в зрелые Т-киллеры и Т-клетки памяти (участвуют во вторич-

ном иммунном ответе).

6.Почти все клетки организма экспрессируют на своей поверхности белки MHC класса I. Если вирусу удалось проникнуть в клетку, то фрагменты его белков будут «выставлены» на поверхности клетки в комплексе с