Рис. 45. Две модели кооперативных взаимодействий при связывании субстрата с ферментом: а) параллельная модель; б) последовательная модель.

Существует явление отрицательной кооперативности ферментов: связывание субстрата с одной субъединицей делает невозможным связывание таких же молекул субстрата с остальными субъединицами фермента. Например, связывание тирозина с одной субъединицей тирозил-тРНК-синтетазы ингибирует связывание тирозина с другими субъединицами.

2.15 Аллостерическая регуляция активности ферментов

Аллостерические ферменты регулируются молекулами, которые называют эффекторами. Они связываются с ферментом в аллостерическом центре и изменяют свойства ферментов: сродство к субстрату (прочность его связывания с ним) и максимальная скорость катализа.

Эффекторы могут быть положительными и отрицательными (позитивными и негативными). Положительные эффекторы — активаторы — повышают активность ферментов, а отрицательные эффекторы — ингибиторы — снижают её. Кроме того, эффекторы классифицируют на:

1.Гомотропные эффекторы — это молекулы самого субстрата фер-

мента. Чаще всего регуляция происходит по позитивному механизму: субстрат повышает сродство фермента и активность его каталитических субъединиц. Однако не исключается и негативная регуляция.

2.Гетеротропные эффекторы — это молекулы, отличные от субстрата — т.е. какие-либо другие соединения. Регуляция может быть как позитивной, так и негативной, но чаще всего она негативная: связывание гетеротропного эффектора (ингибитора) снижает сродство фермента к субстрату и влияет на его каталитические свойства.

Регуляция активности ферментов с помощью ковалентной модификации 65

2.16 Регуляция активности ферментов с помощью ковалентной модификации

Регуляция работы фермента может осуществляться и по механизму ковалентной модификации. Одна из наиболее частых модификаций фермента — его фосфорилирование / дефосфорилирование — присоединение / отщепление остатка фосфорной кислоты к молекуле. Как правило, фосфорилированию подвергаются остатки серина (см. Рис. 46 ▼), тирозина и треонина. Белки, которые осуществляют эти реакции называют протеинкиназами. Донором фосфатных остатков являются молекулы АТФ.

Рис. 46. Фосфорилирование серина.

Стоит заметить, что фосфорилирование не всегда активирует фермент. Нельзя точно предсказать, как скажется фосфорилирование на активности белка без проверки обеих гипотез (активация / ингибирование) на практике. Например, гликогенфосфорилаза в фосфорилированном состоянии активна, а гликогенсинтаза — неактивна.

2.17 Анти-, мульти- и изоферменты

Антиферменты — это соединения, например, антитела или ингибирующие ферменты, способные снизить или нарушить активность фермента. Примером антифермента является α -1-антитрипсин (его ещё называют α -1-ингибитор протеаз), который защищает ткани от ферментов иммунных клеток, участвующих в неспецифическом иммунном ответе (в реакциях воспаления). Антитрипсин ингибирует эластазу нейтрофилов, которая расщепляет фибриллярный белок эластин. Другие при-

меры: α -1-антихимотрипсин, каллистатин, васпин, антитромбин, нейросерпин.

Мультиферменты представляют собой комплексные ферментные системы (комплексы из нескольких белковых субъединиц), последовательно катализирующие взаимосвязанные реакции одного метаболического пути или реакции, имеющие общие метаболиты. Примеры: Комплексы I и IV (дыхательная цепь митохондрий), синтаза жирных кислот, глициндекарбоксилазный комплекс, α -кетоглутаратдегидроге- назный комплекс, сахаразо-изомальтазный комплекс, пируватдегидрогеназный комплекс.

К примеру, рассмотрим пируватдегидрогеназный комплекс. Он состоит из субъединиц трёх типов в разном количестве — 45 E1 + 60 E2 + 9 E3: