13.7.4. Введение консервантов

Добавление консервантов в раствор производится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени ее проведения. Характеристику консервантов и область - их применения см. том 1

13.7.5. Стандартизация

После получения раствора его анализируют в соответствии с требованиями общей и частных статей ГФ. Особое внимание уделяется определению количественного содержания лекарственных веществ, значению рН, прозрачности, степени мутности и цветности растворов. Затем растворы фильтруют.

13.7.6. Фильтрование растворов

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных рас гворов, значительно выше таковых в отношении препаратов для внутреннего и наружного применения. Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики; не изменять физико-химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителем; выдерживать тепловую стерилизацию.

Различают следующие виды фильтрования и зависимости от размера удаляемых частиц: удаление грубых частиц размером более 50 мкм; удаление тонких частиц - от 50 до 5 мкм; микрофильтрование - от 5 до 0,02 мкм (можно удалить все микроорганизмы), ультрафильтрование - выделение молекул или микрочастиц (пирогенные вещества, коллоидные частицы и высокомолекулярные соединения), размеры которых примерно в 10 раз больше размера молекул растворителя - от 0,1 до 0,001 мкм, перепад давлений для осуществления процесса- 1-5 кг/см²; гиперфильтрация (обратный осмос) - удаление из раствора молекул, имеющих один и тот же порядок с размерами молекул растворителя с молекулярной массой менее 500 и размерами от 0,0001 до 0,001 мкм.

В фармацевтической технологии, как уже указывалось в разделе 13.6.2, обратный осмос используется для получения воды деминерализованной особой чистоты. При этом удаляются все пирогенные вещества, органические соединения и в зависимости от селективности мембраны соответствующая доля солей.

Тонкое фильтрование применяется в технологии инъекционных растворов как основное или предварительное, предшествующее микрофильтрованию.

Фильтрующие материалы могут осаждать частицы на поверхности и в его глубине. Последние изготавливают из волокон или из спеченного, спрессованного зернистого материала в виде тканей и листов. К зернистым материалам относятся уголь активированный, диатомит, перлит, к тканям: бельтинг, шелк, марля, ткань ФПП, миткаль, лавсан, капрон. Материалы капиллярно-ячеистой структуры выделяют в фильтрат механические загрязнения, восстанавливающие вещества и изменяют значение рН среды, поэтому их предварительно обрабатывают; марлю кипятят 2 раза по 15 мин в воде дистиллированной, бельтинг и шелк - 6 раз.

В 1976 г. в США и ряде других стран запрещены фильтры асбестовые и стеклянные, как выделяющие вредные, труднообнаруживаемые волокна. Удаляемые в фильтрах частицы по размерам на порядок меньше их пор. Если при этом фильтрующая перегородка относится к сжимаемым пульсация давления может вызвать продавливание накопившихся в порах частиц. Для придания прочности в материалы фильтра вводят связывающие средства или наносят пленочное покрытие с определенным размером пор. Большая поверхность адсорбции может привести к потерям действующих веществ на фильтре, а задерживание в порах микроорганизмов - к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется фильтры эксплуатировать не более 8 ч.

Фильтры, где осаждение частиц происходит на поверхности, работают по принципу сита, задерживая частицы больших размеров, чем поры фильтрующей перегородки. К этой группе относятся мембранные фильтры, изготовленные из полимерных материалов, Фторопластовые мембраны устойчивы в разбавленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов, эфиров, хлороформа и масел. Нейлоновые и полиамидные - неустойчивы в концентрированных кислотах, -поликарбонатные - в сильных щелочах и хлороформе. Полиамидные ограниченно совместимы со спиртами. Заводы-изготовители указывают жидкости, не подлежащие фильтрованию, и предельные значения рН, которые выдерживает данный фильтр.

Используются фильтры, работающие под давлением столба жидкости, друк- и нутч-фильтры.

Нутч-фильтры применяются только в процессе предварительной очистки для отделения осадка или адсорбента. Фильтр-грибок (см. том 1) представляет собой металлическую или стеклянную воронку с пористой поверхностью, на которую укрепляется фильтрующая ткань в несколько слоев: бельтинг, фильтровальная бумага, капрон.

Фильтр ХНИХФИ (Ф.А.Конева) работает под постоянным давлением столба жидкости (рис. 13.15). В напорные емкости (8), (9) подается поочередно фильтруемая жидкость из бака (7), затем она поступает в регулятор постоянного уровня (10), который имеет в верхней части трубу для слива избытка жидкости. Из регулятора уровня жидкость подается под постоянным давлением на фильтр (12). Фильтрат проходит устройство для визуального контроля (13) и поступает в сборник (14). Фильтр состоит из двух цилиндров. На внутренний перфорированный (2) меньшего диаметра наматывается до 90 м марли в виде ровницы. Он укреплен внутри наружного цилиндра. Фильтруемая жидкость по патрубку (5) подается' на наружную поверхность фильтра, проходит через слой фильтрующего материала и по стенкам внутреннего цилиндра выходит через патрубок (6). Слой ровницы в 3-4 см и плотностью 0,3 г/см³ задерживает частицы размером 10 мкм. Высота столба жидкости должна быть около 1 м. Для более тонкого фильтрования на внутренний цилиндр укрепляется 2 слоя ткани ФПП-15-3 и слой марли толщиной 1,5 см. В этом случае задерживаются частицы размером 5 мкм.

Рис. 13.15. Устройство фильтра ХНИХФИ. 1 - корпус; 2 - перфорированная труба; 3, 5, 6 - патрубки; 4 - фильтрующий материал; 7 - фильтруемый раствор; 8, 9, 10 - баки, 11, 12 - фильтры; 13 - сосуд для просмотра фильтрата; 14 - сборник фильтрата.	Рис. 13.16. Устройство фильтра мембранного патронного «Миллипор». 1 - конический соединитель; 2 - гильзы; 3 - полисульфоновый трубопровод; 4 - мембрана обратного осмоса; 5 - прокладка для используемой воды; 6 - прокладка для дренажа, 7 - внешний слой из фтор-этиленпропилена; 8 - наружный слой защитный.

Друк-фильтры работают при перепаде давления от 49033,25 Н/м² до 196 133 Н/м², которое создается стерильным сжатым воздухом или инертным газом. В качестве фильтрующего материала используется бельтинг, несколько слоев фильтровальной бумаги и картон или ткань ФПП-15-3, фильтровальная бумага и капрон. Фильтр защищает раствор от контакта с воздухом, можно фильтровать по принципу газовой защиты. К ним также относятся ленты из пористой нержавеющей стали марки ПНС-5 с размерами пор 7-13 мкм и из фильтрующей нержавеющей стали ФНС с порами 3-8 мкм. Керамические фильтры получаются спеканием керамических порошков с добавками связывающих веществ и пластификаторов в виде пластин и патронных элементов с размером пор 5-7 мкм.

Керамические свечи - фильтры ГИКИ (разработаны в Государственном институте керамических изделий). Для предварительного фильтрования применяется фильтр Ф₂ (размер пор 2,5-4 мкм), для стерилизации- Фи (0,9 мкм). Задерживание частиц происходит за счет адсорбции и ситового эффекта. Фильтры термически устойчивы и подвергаются регенерации прокаливанием с одновременной стерилизацией.

Мембранные фильтры работают под вакуумом или давлением. По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные. Толщина мембран - 50-120 мкм, диаметр пор - 0,002-1 мкм. Применяются для тонкого и стерилизующего фильтрования растворов. На рис. 13.16 показан мембранный фильтр патронного типа, основная мембрана которого (4) находится между рядом фильтрующих прокладок (5), (6) и дренажных листов. Общий принцип защиты мембраны состоит в том, что мембрана с малым размером пор, например, 0,22 мкм находится между двумя мембранами - 0,44 мкм. В нашей стране выпускают несколько типов стерилизующих фильтров.

Например, Владипор марки МФА-А № 1 на основе ацетатцеллюлозы. Минздравом СССР разрешены к применению мембранные фильтры из ни трат целлюлозы и поликарбамида. Разработаны и используются в производстве вакцин и сывороток фильтры, поры в которых размером 1 мкм получаются бомбардировкой мембран на основе полиэтилентерефталата в ядерных реакторах с последующим травлением по следам ядерных частиц. Созданы трубчатые фильтры и установки с полыми волокнами УПВ-05/3 и УПВ-6/3 с волокнами типа УПА-50. Получают фильтрат очень высокого качества, не засоренный волокнами, с точно известными размерами частиц, отделяемых полностью. Целостность мембраны проверяют фильтрованием суспензии тест-культуры Pseudomonas dimimuta как наименьший микроорганизм с размерами около 0,27 мкм. Более простой и доступный метод контроля - определение минимального давления, необходимого для возникновения первого пузырька с обратной стороны мембраны. В паспорте мембран указывается требуемое для этого давление. Чистота раствора во время фильтрования контролируется с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа.

После окончательной стерилизации раствора по всем показателям он подается на наполнение.