13.7. Приготовление растворов для ампулирования

13.7.1. Требования к исходным веществам. Растворение

Получение растворов проводят в помещениях второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики при периодическом включении бактерицидных ламп. Растворение осуществляется в герметически закрываемых реакторах из фарфора, стекла или реакторах, покрытых эмалью (с паровой рубашкой и мешалкой). Общая схема технологии представлена следующими операциями: растворение, изотонирова-ние, стабилизация, введение консервантов, стандартизация, фильтрование (простое и стерилизующее). В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из стадий могут быть исключены, например изотонирование, стабилизация, введение консервантов. При растворении легкоокисляющихся веществ из воды удаляют кислород, растворимость которого при температуре 20°С составляет 50 мг/л. Обычно предлагается кипячение или барботирование инертного газа, а для полного удаления кислорода необходимо их сочетание. Вода подвергается кипячению в течение 15 мин, охлаждается и насыщается инертным газом с потоком 200 мг/мин, Более эффективно применение углерода диоксида, так как его растворимость в воде - 890 мг/л, азота - 15 мг/л, аргона - 56 мг/л и гелия - 8 мг/л. Однако при насыщении воды углерода диоксидом изменяется реакция среды, так как при растворении 690 мг/л значение рН достигает 4,16; 55 мг/л - 4,71; 2,8 мг/л - 5,35. Это нежелательно при ампулировании растворов, содержащих соли Са⁺⁺, но способствует стабилизации соединений, подверженных декарбоксилированию. Перед барбота-жем газ обязательно подвергают стерилизующей фильтрации. Перекачивать воду сжатым воздухом при получении растворов лекарственных веществ, подверженных окислению, нельзя, так как она насыщается кислородом из воздуха, поэтому применяют вакуум. Изготовление масляных растворов и растворов- медленно растворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.

Все исходные вещества должны удовлетворять требованиям ГФ или НТД - ГОСТ, ТУ, ВФС и другим. Для некоторых веществ ГФ предъявляет повышенные требования к чистоте «сорт для инъекции». К ним относятся: магния сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллнн, гексаметилентетра-мин, натрия цитрат, натрия гидрокарбонат, натрия гидроцитрат. Для глюкозы и желатина ГФ введено требование апирогенности, так как они являются хорошей питательной средой для микроорганизмов. Если лекарственное вещество не отвечает этому требованию, его подвергают очистке.

13.7.2. Изотонирование

Расчеты изотонических концентраций см. том 1

13.7.3. Стабилизация растворов

Некоторые лекарственные вещества нестойки при хранении, не выдерживают тепловую стерилизацию и подвергаются различным химическим превращениям в растворе. При этом обычно протекают следующие химические реакции: гидролиз, окислительно-восстановительные реакции, фотохимические процессы, изомеризация и др. Многие реакции инициируются под действием света, кислорода воздуха, повышенной температуры при стерилизации, изменения значения рН раствора и выделения катализаторов за счет выщелачивания стекла в присутствии воды. В растворе из воды дистиллированной могут оказаться ионы тяжелых металлов, так как гидриды многих из них перегоняются с водяным паром. Уменьшения их количества ниже 10^-6 моль/л достигают лишь ионообменной очисткой воды.

Стабилизация растворов проводится физическими и химическими методами. К физическим относятся: раздельное ампулирование вещества и растворителя, соблюдение принципа газовой защиты, подбор ампул из химически стойкого материала, замена стекла на полимер. Химические методы основаны на добавлении стабилизаторов или антиоксидантов.

Обоснование стабилизации растворов солей слабых оснований и сильных кислот и сильных оснований и слабых кислот см. том 1.

Особенности стабилизации растворов легкоокис-ляющихся веществ в промышленном производстве представлены в разделе 13.7.1. Кроме того, из ампул удаляется воздух, а наполнение и запайка их проводятся в атмосфере инертного газа. В тех случаях, когда этого, недостаточно, добавляют антиоксиданты (1-3 г/л). В порядке уменьшения активности их можно расположить следующим образом: натрия сульфит и метабисульфит > тиомочевина > мерказолил > цистеин > метионин.

При стабилизации масляных растворов, кроме газовой защиты, добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бутилокситолуол, бутилоксианизол, а-токо-ферол, пропилгаллат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, кверцетин и их синергические смеси. Эффективность антиоксидантов этой группы в значительной степени зависит от исходной концентрации гидропероксидов и других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ их удаления введением в масло вторичных и третичных аминов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработкой (предварительной стерилизацией) при температуре 180°С в течение 30 мин, что приводит почти к полному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают и некоторые лекарственные вещества - аминазина гидрохлорид, димедрол в концентрациях 1 • 10^-3- 1 • 10^-4 моль/л. Стабильность растворов при этом повышается в несколько раз.

Для связывания ионов тяжелых металлов, катализирующих процесс окисления, используют комплексы: например. ЭДТА и ее соли; динатрневую соль ЭДТА и тетацин-кальций. Так, в 20 и 50% растворах билигноста применяется 10% раствор тетацинкальция.