13.6. Растворители для стерильных и асептически приготовляемых лекарственных средств
В качестве растворителей применяются вода и неводные растворители природног о, синтетического и полусинтетического происхождения. К ним предъявляются следующие требования: высокая растворяющая способность, фармакологическая пнднфферентность, химическая совместимость, устойчивость при хранении, доступность и дешевизна.
13.6.1. Вода для инъекционных препаратов
По ГФ «Вода для инъекций» должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде дистиллированной и быть апирогенной. Пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липо-полисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов и могут иметь разные размеры и форму: агрегаты с кальцием или магнием в виде пузырьков диаметром около 0,1 мкм; мицеллы, не проходящие через фильтр, комплексы малых размеров (молекулярные массы соответственно 1000000 и 2000000). Фосфолипидная часть сообщает комплексам отрицательный заряд, поэтому они адсорбируются на положительно заряженных поверхностях фильтрующих перегородок. Введение их в организм в дозе 1 мкг вызывает лихорадку через 30-60 мин, что объясняется стимулированием лейкоцитов к выделению эндогенных пирогенов и повышением синтеза простагландинов. Липополисахариды термостойки и разрушаются только при температуре 250-300°С в течение 1-2 ч.
Получение воды для инъекционных препаратов. Вода для инъекционных растворов получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Фармакопея США XX разрешает, кроме этого, использовать обратный осмос. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель, конденсатор и сборник. Пирогенные свойства дистиллят приобретает в результате переброса капельной фазы, содержащей пирогенные вещества из испарителя в конденсатор и сборник. При кипении воды в испарителе происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. В первом случае в пристенном слое зоны нагревания испарителя при кипении образуются пузырьки пара, которые вырываясь из жидкости, увлекают ее за собой в виде тончайшей пленки и превращаются в мельчайшие капельки. Поверхностное парообразование не дает выброса капель. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята является применение пленочных испарителей. В установках, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Целесообразно регулировать обогрев, обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования. Неравномерный и интенсивный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Удаление из воды солей, ПАВ и других соединений также уменьшает пенообразование и, следовательно, выделение капель воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.
Подготовка воды включает осаждение кальция и магния гидрокарбонатов с помощью кальция гидро-ксида и осаждение кальция и магния сульфатов и хлоридов - натрия карбонатом. Для коагуляции коллоидных примесей используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. Эти соединения связывают и аммиак. Многие органические вещества и микроорганизмы разрушаются обработкой калия перманга-натом в концентрации 25 мг на I л воды (см. том 1). Наиболее полное удаление примесей в воде достигается с помощью ионного обмена катионитами КУ-1, КУ-2, КУ-23 и анионитами ЭДЭ-ЮП, АВ-171.
В аквадистилляторах предусматривается удаление капельной фазы разными способами. Так, например, в верхней части испарителя и в месте его соединения с паропроводом укрепляются отбойники (брызгоулав-ливатели), которые меняют направление движения капель и они, ударяясь о влажную поверхность отбойников, стекают вниз. На пути от испарителя в конденсатор многократно меняется направление, скорость движения и давление пара в результате его перехода из цилиндрической части малого диаметра в емкость большого диаметра. Капли воды теряют скорость и при этом выводятся из парового потока. Большое внимание уделяется созданию достаточной высоты парового пространства, чтобы основная масса капель, не преодолев большого расстояния, укрупнялась и оседала в Испарителе. Эффективно отделение капельной фазы в центробежном поле в дистилляторах «Финн-аква». С этой целью с помощью специальных направляющих создается спиралеобразное вращательное движение потока пара с большой скоростью. Возникающая центробежная сила прижимает капли к влажным стенкам аппарата и они стекают в нижнюю часть испарителя. В термокомпрессионных установках испарение производится внутри тонких обогреваемых трубок. Капли, продвигаясь вверх, соприкасаются с нагретой стенкой трубок и испаряются. В дистилляторах «Вапоникс» США эффективно сочетается несколько способов: резкое изменение скорости потока пара, его фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле. В трехступенчатом горизонтальном дистилляторе Мариупольского завода технологического оборудования сочетается большая высота парового пространства и прохождение пара через слой проточной воды апирогенной в барботажной ситчатой тарелке.
Рис. 13.11. Принцип работы трехступенчатого горизонтального аквадистиллятора.