2.1. Фармацевтические факторы

Термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние десятилетия в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существенной зависимости эффективности препаратов от методов их получения.

Понятие «фармацевтические факторы» распространяется не на все процессы, имеющие место при изготовлении лекарственных препаратов, а только на те, для которых установлено определенное их влияние на терапевтическую активность лекарственных веществ. В настоящее время все разнообразие таких факторов сводят к 5 группам:

1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

2) физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т. д.);

3) вспомогательные вещества, их природа, количество;

4) вид лекарственной формы и пути введения;

5) фармацевтическая технология.

Исследование влияния химической модификации препарата показало, что кинетика высвобождения и всасывания во многом обусловлена характером лекарственного вещества.

Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Характер растворителя, скорость кристаллизации, температура процесса, примеси, величина давления и другие переменные существенно влияют как на геометрическую форму образующихся кристаллов, так и на их состав.

Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Наиболее изучены полиморфные превращения для сульфаниламидов, стероидов, барбитуратов и антибиотиков. Считают, например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, '/з всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. При исследовании зависимости всасывания хлорамфеникола пальматата установлены 4 полиморфные формы: А, В, С и аморфная, из них наиболее активна форма В. При назначении таблеток, содержащих смеси форм А и В, в плазме крови хлорамфеникола было тем больше, чем меньше количество формы А. Через 2 ч после назначения смесей полиморфных форм хлорамфеникола (пик концентрации наступает именно за этот период) только форма В обеспечивала надежную и самую высокую его концентрацию.

Биофармация всегда уделяла серьезное внимание степени дисперсности лекарственных веществ, исходя из общеизвестного положения об ускорении их всасывания с уменьшением размера частиц ингредиентов Многочисленными исследованиями установлены точ ные количественные характеристики зависимости между скоростью и полнотой всасывания лекарственных веществ, их концентрацией и размером частиц.

Если для получения таблеток использован гризео-фульвин с размером частиц 5 мкм и менее, то такой препарат в 2-3 раза эффективней обычного (размер частиц около 100 мкм). Через 3 ч после приема порошка альдактона со степенью измельчения до 30- 50 мкм в крови его определялось в 2 раза меньше, чем после приема микронизированного порошка. И таких примеров много.

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действу ющие вещества, как вспомогательные вещества, их природа, количество. И дело не только в том, что вспомогательные вещества присутствуют почти в каждом препарате. Являясь своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему: лекарственное вещество - организм.

Биофармация показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к вспомогательным веществам, унаследованного фармацией от далекого прошлого. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции, интерференция и др.).

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо-жидкостный, жидкостно-жидкостный, тонкослойная хроматография, ядерно-магнитный резонанс, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволило установить самые интимные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, поли-этиленоксиды, производные целлюлозы, неионактивные ПАВ, способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразования) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. Например, при назначении амфетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу, препарат практически не всасывается и не обеспечивает соответствующий фармакотерапевтический эффект Аналогичное явление имеет место при использовании в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего, загустителя) полиэтиленгликоля-4000 (ПЭО-4000) Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, ПЭО-4000 обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию. Магния стеарат и кислота стеариновая замедляют скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные вещества разлагают кислоту ацетилсалициловую с выделением кислоты салициловой, которая оказывает сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка. Следует подчеркнуть, что применение любого вспомогательного вещества - это индивидуальный случай и он требует проведения специальных исследований по выяснению влияния не только и не столько на технологические характеристики препарата, сколько на процессы всасывания и элиминации лекарственных веществ. Раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества - такому требованию долж ны отвечать вспомогательные вещества.

Важным для прикладной и теоретической фармации вопросом является современная трактовка лекарственной формы, поскольку она является практически единственным фармацевтическим фактором, с которым врач сталкивается в своей повседневной работе. Однако до последнего времени лекарственная форма не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего ингредиента и его дозой. С развитием аналитических методов контроля препаратов и особенно определения действующих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы и пути ее введения. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчеркивает необходимость его определения в каждом конкретном случае.

Следует особо подчеркнуть, что само понимание лекарственной формы в биофармации претерпело коренные изменения. Существовавшее до последнего времени представление о ней носило в значительной мере формальный характер. Лекарственная форма рассматривалась в основном с точки зрения ее соответствия чисто технологическим требованиям, т. е. как более или менее удобная для применения и обладающая соответствующими свойствами: массой, размером, консистенцией, видом поверхности. Такое обедненное представление не соответствует реальному значению и не раскрывает ее внутреннего смысла.

Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Это по существу означает качественно новую трактовку лекарственной формы, а следовательно, и новый подход к ее оценке. Выделяя лекарственную форму в особый фактор, биофармация подчеркивает сложный, реализуемый через различные механизмы характер этого взаимодействия, учет которого позволяет значительно повысить эффективность препаратов и уменьшить возможные и нежелательные их действия.

Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе и его терапевтическую эффективность. В то же время именно в производственных процессах сосредоточены всевозможные явления, которые приводят к появлению терапевтически неадекватных препаратов.

Самая распространенная лекарственная форма - таблетки. При их изготовлении применяются различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут вызывать изменения биологической активности препарата. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдаются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии Так, при таблетировании кис лоты ацетилсалициловой при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением кислоты салициловой Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов раувольфии, многих антибиотиков, часто имеет место «цементация» таблеток (анальгин, амидопирин)

Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства последних, например прочность, но и способность их распадаться и высвобождать лекарственные вещества.

Таким образом, в каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом всестороннего их влияния на активность и побочные реакции лекарственного средства Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтически адекватных препаратов с требуемой активностью.