9.3. Наполнители и основные группы вспомогательных веществ для таблетирования

Наполнители (разбавители) - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (обычно 0,01 - 0,001г). В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, глицин, кальция гидрофосфат, крахмал, магния карбонат основной, кальция сульфат и некоторые другие вещества. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность, поэтому их выбор в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован.

Вспомогательные вещества придают таблетируемой массе необходимые технологические свойства, хорошую дозируемость и прессуемость и обеспечивают получение таблеток требуемого качества. Ассортимент и основные нормы вспомогательных веществ определены ГФ XI, общая и частные статьи на «Таблетки». Количество некоторых вспомогательных веществ регламентируется определенными пределами. Так, кислота стеариновая, кальция и магния стеараты, твин-80 не должны превышать 1%, тальк 3%, аэросил 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.

Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие, вещества, способствующие скольжению, красители. Однако приведенное деление условно, так как некоторые вспомогательные вещества одновременно обладают несколькими характерными свойствами, вследствие чего их можно отнести к разным группам.

Разрыхлители вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы: вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению; обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгино-вая (полисахарид из бурых морских водорослей) и ее натриевая соль, амилопектин, ультраамилопектин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиме-тилцеллюлозы (Na КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар (полисахарид из багряных морских водорослей), трагакант, поливинилпирролидон (ПВП).

ПВП оказывает своеобразное действие на свойства таблеток. С увеличением его содержания в таблетках от 0,5 до 1,2% возрастает их прочность, несколько ухудшается распадаемость, однако скорость высвобождения лекарственного вещества увеличивается.

Неионогенные поверхностно-активные вещества (твины) улучшают смачиваемость таблетки и способствуют образованию в ней гидрофильных пор, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению всасывания некоторых лекарственных веществ.

К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которого обусловлено не столько набуханием зерен (в воде при температуре 37°С оно составляет всего 5-10%), сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости. При сравнении различных крахмалов показано, что наилучшим « разрыхляющим действием обладает крахмал рисовый.

Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом - применяются в основном при получении «шипучих» таблеток. При проник­новении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ, про­исходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением углерода диоксида. В результате таблетка подвергается механическому разрушению.

Таблица 9.1. Связывающие вещества, их концентрация и применяемый растворитель

Вещество	Концентрация от общего состава,%	Растворитель
Желатин	1—4	Вода
Сахар	2—20	Вода
Крахмал	1—4	Вода
Натрия альгинат	3—5	Вода
МЦ	1—4	Вода
Na КМЦ	1—4	Вода
Этил целлюлоза	0,5—2	Этанол
Оксипропилметилцеллюлоза	1—4	Вода,этанол - вода, хлороформ, метиленхлорид - этанол
ПВП	2—5	Вода, этанол

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для табле-тирования при гранулировании для обеспечения проч­ности гранул и таблеток.

При сухом гранулировании иногда добавляют не­большое количество связывающих веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует поло­жение: если требуется добавить небольшое количе­ство увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также ока­зывает влияние на выбор способа его введения, так как гранулирующий раствор должен быть достаточно жидким, чтобы равномерно распределиться в массе. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные ка­меди (акация, трагакант), желатин, сахар (в виде сиропов с концентрацией 50—67% по массе), крах­мальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты. Наиболее часто применяе­мые связывающие вещества представлены в табл. 9.1.

В результате исследовательской работы, проведен­ной профессором Е. Е. Борзуновым по вопросам при­менения связывающих веществ, показано, что их ко­личество зависит от величины удельной поверхности и гидрофильности порошкообразных материалов. Свя­зывающие вещества распределены на три группы для получения модельных таблеток с механической проч­ностью (разрушающим усилием) 1—4 кг, 4—7 и бо­лее 7 кг.

В ряде исследований отмечено, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухуд­шается распадаемость таблеток и скорость высвобож­дения лекарственного вещества. Так, с ростом кон­центрации раствора желатина от 0,5 до 4%_при гра­нуляции крахмально-лактозной смеси возрастает^яроч-ность и время распадаемости таблеток. Увеличение количества таких связывающих веществ, как крах­мальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и же­латин, ухудшает, а увеличение количества ПВП улуч­шает высвобождение лекарственного вещества в опы­тах in vitro. Хорошими связывающими свойствами обладает натрия альгинат, причем при увеличении его концентрации в растворе для гранулирования и дав­ления прессования время распадаемости таблеток не возрастает. Следовательно, для каждого таблетируе-мого материала целесообразно подбирать оптималь­ный количественный и качественный состав связыва­ющих веществ, чтобы, получив наилучшие механи­ческие свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.

Вещества, способствующие скольжению (скользя­щие). При прессовании таблетируемых масс возни­кают проблемы улучшения их текучести, предотвра­щения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания таблетки из нее. Вещества, влияющие на эти процессы, называют скользящими. Они играют большую роль в процессе прессования и влияют на снижение межчастичного и внешнего трения, улучшают однородность механиче­ских и физических свойств в объеме прессования, уменьшают брак таблеток по сколам и расслоениям. Вещества, способствующие скольжению, по активности делят на три условные группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируе-мых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Непосредственным следствием хорошей текучести материала является бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Таблица 9.2, Характеристика свойств скользящих веществ

Вещество	Свойства
	обеспечивающие скольжение	смалывающие	препятствующие прилипанию
Кальция и магния стеарат	0	+ + + + +	+ +
Кислота стеариновая	0	+ + + +	+ +
Тальк	+ + + +	+ +	+ + + + +
Крадмал	+ + + + +	0	+ + + + +
Полнэтпленоксид-ЮОО	+ + +	+ + +	+ +

Примечание. 0 - не оказывает активности; + - повышает активность.

Большинство скользящих веществ выполняют несколько функций. Характеристика свойств некоторых из них, наиболее часто применяемых, приведена в табл. 9.2.

Данные таблицы являются обобщенными, так как в зависимости от свойств таблетируемых масс активность скользящих веществ может проявляться по-разному. Например, минеральные масла, являясь прекрасными смазывающими веществами, не улучшают, а ухудшают текучесть. Поэтому иногда приходится сочетать несколько скользящих веществ.

Отмечена еще одна функция, которую выполняют скользящие вещества. Это снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.

Эти вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Тальк и стеараты обычно добавляют в пределах до 1% массы таблетки. Измельчение частиц компонентов с небольшими концентрациями приводит к равномерности смешивания и повышению эффективности действия, которое проявляется на поверхности частиц. Чем больше степень измельчения, тем большую поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть.

Показано, что таблетки, изготовленные из грану-лята, опудренного тальком дисперсностью 10 мкм, обладают лучшим товарным видом. Снижение количества высокодисперсного талька до '/з по сравнению с указанным в регламенте не влияло на прессуемость.

В ряде случаев скользящие вещества могут вступать во взаимодействие с некоторыми лекарственными веществами. Кислота стеариновая, например, реагирует с кислотой ацетилсалициловой, ПЭО-4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом и препятствует его всасыванию в организме. Вот почему при выборе скользящих, как впрочем и всех других вспомогательных веществ, особое внимание обращается на их совместимость с лекарственными веществами.

Гидрофобные скользящие вещества (тальк, стеараты, углеводороды и др.) затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток непролонгированного действия это нежелательно, так как при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови. Поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.

Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых (ртути ди-хлорид). С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин ОО, эозин (для окраски таблеток ртути дихлорида). Иногда применяют смесь индиго и тартразина, которая имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент - титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофил, каратиноиды, окрашенные жиросахара (руберозум, флаворозум, церулезум).