11.4. Микрокапсулы
Микрокапсулы - мельчайшие частицы твердого, жидкого или газообразного вещества, покрытые оболочкой из полимерного или другого подходящего материала. Микрокапсулирование - технологический процесс упаковки этих частичек в индивидуальную оболочку.
Микрокапсулы имеют размеры от I до 500 мкм, содержание действующих веществ в них составляет от 15 до 99%. Частицы менее 1 мкм (нанокапсулы) предназначаются для парентерального введения.
Форма микрокапсул определяется агрегатным состоянием содержимого и методом получения: жидкие и газообразные лекарственные вещества придают шаровидную форму, твердые - овальную или неправильную геометрическую форму.
Микрокапсулированию подвергают целый ряд лекарственных веществ, в том числе витамины, ферменты, антибиотики, сердечно-сосудистые, снотворные, диагностические средства, которые затем выпускают в виде различных лекарственных форм: порошков, таблеток, капсул, суспензий, эмульсий и др. Основными целями этого процесса являются: маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ, предохранение их от воздействия внешних факторов, предотвращение несовместимости, возможность выпуска жидких или газообразных веществ в удобной готовой лекарственной форме. Микрокапсулирование позволяет получить препараты с направленным действием и регулируемой скоростью выделения лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочек, которым в зависимости от назначения, физико-химических показателей капсулируемого вещества можно придать необходимые свойства. В качестве материалов для оболочек, хорошо прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих герметичность, эластичность, определенную проницаемость, прочность и стабильность при хранении, используют большое количество натуральных и синтетических полимеров. Это водорастворимые соединения: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПВП, К.МЦ, спирт поливиниловый. Из водонераство-римых соединений используют каучук, силиконы, этил-целлюлоза, ацетатцеллюлоза, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид. Применяют также воски и липиды: парафин, спермацет, воск пчелиный, кислота стеариновая, кислота пальмитиновая. Из спиртов используют цетиловый, стеариловый, лаури-ловый. Применяют также и энтеросолюбильные соединения: шеллак, зеин, ацетофталат-, ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы.
11.4.1. Методы микрокапсулирования
Их можно разделить на три основные группы: физические, физико-химические и химические.
Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К физическим методам относятся: дражирование, распыление, диспергирование, напыление в псевдоожиженном слое.
Наиболее простым является метод дражирования, при котором однородные фракции кристаллов во вращающемся дражировальном котле покрываются раствором пленкообразователя. Толщина оболочки микрокапсул зависит от природы и концентрации пленкообразователя, скорости пульверизации раствора и температуры.
Рис. 11.7. Принцип работы системы для получения микрокапсул методом напыления в псевдоожиженном слое.
Объяснение в тексте.
Метод распыления используется при получении микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения растворителя или охлаждения.
Микрокапсулы с твердым или жидким ядром лекарственного вещества часто получают методом диспергирования жидкости. Раствор пленкообразователя с диспергированным лекарственным веществом в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с несмеши-вающейся жидкостью (часто масло). Раствор с помощью мешалки диспергируется на мелкие капельки, которые охлаждаются, затвердевают, их отделяют от масла, промывают и сушат.
Широко используют методы напыления в псевдоожиженном слое (рис. 11.7). Лекарственное вещество растворяют или эмульгируют при нагревании в смесителях в водном растворе пленкообразователя (1) и (2). Нагретую жидкость насосом (3) подают в распылительное устройство (4) и распыляют в камере (6) под действием сжатого воздуха или газа, поступающего из ресивера (5). В нижней части камеры находится псевдоожиженный слой порошка, который создается потоком воздуха, подаваемого под решетку (9). Отработанный воздух из камеры отводится через патрубок (7). Капельки жидкости, попадая в псевдоожиженный слой порошка, постепенно затвердевают и удаляются из камеры. В камере устанавливается горизонтальная мешалка с электронагревателем для более интенсивного перемешивания порошка, который подается из питающего бачка (8) насосом (9). Полученные микрокапсулы имеют правильную сферическую форму и одинаковый размер, который зависит от вязкости и поверхностного натяжения распыляемого раствора и характеристик применяемого устройства. В настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов, например, в которых кристаллы лекарственного вещества интенсивно перемешиваются во всем объеме аппарата и на них распыляется раствор пленкообразователя. При этом происходит моментальное отложение последнего на кристаллах и одновременное испарение растворителя.
Физико-химические методы основаны на разделении фаз, они позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разными по размеру и свойствам пленок (толщина, пористость, эластичность и др.). Лекарственные вещества диспергируют в растворе или расплаве пленкообразователя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы (температура, состав, значение рН, введение химических добавок) добиваются образования мельчайших капелек - коацерватов (от лат. coacervare - сгребать в кучу) вокруг частиц диспергируемого вещества в виде «ожерелья». Коацерваты сливают. После затвердения отделяют получившиеся микрокапсулы от дисперсионной среды.
В настоящее время коацервацию рассматривают как процесс расслоения двух фаз, обогащенной и обедненной молекулами растворенного вещества. Фаза, более богатая растворенным веществом, выделяется в виде коацервата. Коацервация из раствора сопровождается сближением, концентрированием молекул в меньшем объеме, потерей ими воды и переходом в осадок. В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия между веществами она может быть простой и сложной. Простые коацер-ваты образуются при обезвоживании гидрофильных коллоидов, что приводит к снижению их растворимости. Например, капсулнруемое вещество (масла или растворенные в них вещества) эмульгируют при нагревании (50°С) в растворе желатина, добиваясь при этом размера капель в эмульсии 2-5 мкм. При постоянном перемешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина, образуя гетерогенную жидкую систему, состоящую из обогащенной и обедненной фаз. В частности, в 3% растворе желатина 2,02% его будет находиться в ко-ацерватном слое и 0,98% - в равновесной жидкости. С понижением температуры микрокапли коацервата концентрируются вокруг капель масла, образуя вначале «ожерелье», а затем покрывают их сплошной тонкой оболочкой, для застудневания которых смесь выливают в холодный раствор натрия сульфата (19°С). Микрокапсулы отфильтровывают, промывают. После чего они затвердевают при 37% воздействии водного раствора формалина или 25% глутарового раствора.
В настоящее время успешно применяют метод сложной коацервации, основанный на взаимодействии между положительными и отрицательными зарядами двух полимеров. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и трехкомплексные. В однокомплексных коацерватах оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.
В двух комплексных коацерватах оба полимера несут противоположные заряды: положительные макро-ионы - макрокатионы или отрицательные - макроанионы, Коацерваты возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных ионов.
При образовании трехкомплексиых коацерватов участвуют амфион (макрокатион или макроанион) и микроион (катион или анион).
Для получения коацерватов используют и целый ряд других методов: испарение легколетучего растворителя в жидкой среде; затвердение пленкообразующего материала при охлаждении в жидкой среде и др.
Химические методы основаны на образовании оболочек вокруг ядер микрокапсулируемого вещества в результате полимеризации или поликонденсации пленкообразующих компонентов. Реакция идет на поверхности раздела двух фаз при определенных количественных соотношениях капсулируемого вещества и материала оболочки при определенных концентрациях полимера в растворе. Материал оболочки должен легко адсорбироваться на поверхности диспергированных частичек. Химические методы применяются для микро-капсулирования как твердых, так и жидких веществ. Размеры микрокапсул можно изменять в широком диапазоне, с содержанием капсулировапного вещества до 99%
В зависимости от целей, технологических возможностей, свойств капсулируемых веществ и полимерных материалов выбирают метод микрокапсулирования
Контрольные вопросы
Данте характеристику капсул и микрокапсул.
Какие виды капсул выпускает фармацевтическая промышленность?
Какими способами получают желатиновые капсулы'
Перечислите основные с годни технологического процесса получения жслатинозыч капсул Дайте анализ фактогюи. влияющих на качество капсул
Каковы принципы работы машин для получении капсул методами погружения, капельным и прессования
Какие требования предъявляет ГФ XI к капсулам и по каким показателям проводится контроль качества?
Перечислите лекарственные средстве!, выпускаемые о твердых и мягкич кппс^их
В чем состоит процесс мнкршелпеулнровання? Охпр^ктсрнз \ йте ociioBitLic методы микрокапеулпрованнн
Каковы перспективы развития производства к а;; суд н микро-капсул?