13.6.3. Неводные растворители

К неводным растворителям относятся масла жирные растительного происхождения, эфиры простые и сложные, спирты одно- и многоатомные, амиды, сульфоксиды и сульфоны и др. Применение этих растворителей вызвано необходимостью получения растворов из веществ, нерастворимых или тр) днорастворимых в воде, устранения гидролиза лекарственных веществ, пролонгирования действия, исключения влияния стекла на раствор и повышения стабильности.

Наряду с общими требованиями к ним предъявляются дополнительные: прозрачность, термостойкость, температура кипения - более 100°С (для проведения тепловой стерилизации), температура замерзания - не выше +5°С, биологическая совместимость по величине осмотического давления и значению рН среды, вязкость и текучесть растворов не должны замедлять всасывание, затруднять фильтрование и наполнение ампул, химическая чистота и стабильность. По токсичности они должны относиться к группе практически не токсичных веществ (LD₅₀ для крыс при подкожном введении 1501-4500 мг/кг) или малотоксичных (LD₅₀ соответственно 151 -1500 мг/кг).

Масла жирные (Olea pinguia), Смесь триглицери-дов высших насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (95-97%), фосфатидов, свободных жирных кислот, токоферолов, пигментов и других веществ. Химический состав в зависимости от места произрастания и погодных условий может значительно изменяться. Получают холодным прессованием свежих семян растений. По ГФ для изготовления инъекционных растворов разрешено применять масла: миндальное и персиковое. Oleum Amygdalarum получают из семян миндаля, кислотное число - не более 2,5, число омыления ^л и йодное соответственно 190-195 и 93-102. Oieum Persicorum получают^из семян персиков, абрикосов и слив, кислотное число - не более 2,5; омыления и йодное соответственно 187-195 и 96-103. По техническим условиям разрешено оливковое масло - Oleum Olivarum, получаемое из плодов маслины. За рубежом применяют соевое, арахисовое, кунжутное, подсолнечное, хлопковое и кукурузное масла.

Важным требованием к ним является отсутствие влаги, так как при наличии воды находящиеся в маслах липазы вызывают ферментативный гидролиз триглице-ридов и фосфолипидов с образован нем свободных жирных кислот. Последние в свою очередь подвержены радикально-цепному окислению, в результате которого за короткое время хранения в масле образуются гидро-пероксиды, пероксиды, свободные радикалы и другие реакционноспособные соединения. Образующиеся продукты гидролиза и окисления могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства. Тепловая стерилизация ускоряет эти превращения. В безводной среде гибель микроорганизмов происходит не за счет гидролиза белков клеточной оболочки, а под действием пиролитическога разложения белка при температуре, более высокой, чем режим стерилизации водных растворов. Многие лекарственные вещества не являются термостойкими, поэтому масла стерилизуют отдельно в герметически закупоренных флаконах в суховоздушных стерилизаторах в зависимости от массы: до 100 г при 180°С в течение 30 мин, при 200°С - 15 мин, от 100 до 500 г - 40 и 20 мин соответственно. В заводских условиях стерилизуют паром под давлением при 120 + 2°С в течение 2 ч. В полуохлажденном масде в асептических условиях растворяют лекарственное вещество, раствор фильтруют под давлением, наполняют ампулы шприцевым методом, запаивают их и вновь подвергают стерилизации паром под давлением при 110°С 30 мин.

Для улучшения растворимости и повышения стабильности растворов добавляют сорастворители или солюбилизаторы, например, 10-50% бензилбензоата для получения масляного раствора прогестерона. За рубежом для повышения растворимости стероидных гормонов в масле используется спирт бензиловый. Но он неиндифферентен, так как обладает местным анестезирующим действием. С этой же целью в состав жировых эмульсий вводят лецитин.

Эфиры простые и сложные. Как заменитель масел предложен этнолеат, кислотное число - меньше 0,5. Он имеет преимущества по сравнению с маслами: постоянный химический состав, меньшая вязкость, стабильность при тепловой стерилизации (150°С в течение 1 ч). Вместе с тем наличие двойной связи способствует легкому окислению этиолеата. Для инги-бирования этого процесса предложено вводить анти-оксиданты: а-токоферол, бутилокситолуол и другие и проводить стерилизацию в атмосфере инертного газа. Сообщается о большей активности и продолжительности действия гормонов в растворе этиолеата по сравнению с масляными.

Спирты одно- и многоатомные. Этанол в концентрации от 2 до 30% применяется для улучшения растворимости эризимина, конваллотоксина, строфантина К. Глицерин растеряется в воде и этаноле, используется в концентрации до 30%. Смесь этанола и глицерина служит растворителем для получения 0,02% раствора целанида. ПЭГ-100-600 растворяют легкогидролизую-щиеся вещества. Пропиленгликоль 1,2; 1,3 смешивается с водой и этанолом и применяется в этой смеси в концентрации до 60% в качестве растворителя сердечных гликозидов, антибиотиков и витаминов А и D. Он нетоксичен, выдерживает стерилизацию при температуре 140°С в течение 3 ч. Спирт поливиниловый рекомендован как солюбилизатор и стабилизатор для водных суспензий. Сорбит и маннит в концентрации 60% в воде предложены для получения растворов легкогидрализующихся лекарственных веществ.

Амиды. N₁-N-диметиламид и N-β-оксиэтиллактамид, добавленные к воде в концентрации 10-50%, применяются для приготовления стабильных растворов антибиотиков.

Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность имеют диметилсульфоксид и сульфолан (тетраметилен сульфон). Они обладают незначительной токсичностью, смешиваются почти со всеми растворителями.