Глава 1 перспективы развития технологии современных лекарственных форм

Научно-техническая революция поставила перед фармацевтической технологией ряд новых теоретических и практических вопросов, решение которых позволяет качественно изменить подход к созданию лекарственных препаратов. Уже не лекарственное вещество, а препарат (с рассмотрением сложных взаимоотношений между всеми его компонентами и их совокупного влияния на эффективность биологически активного агента) стал объектом изучения и окончательной оценки. Особая роль при этом отводится лекарственной форме. Лишь те лекарственные формы могут считаться рациональными, которые способны обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества, его биологическую доступность. К современным лекарственным формам могут быть отнесены и традиционные (например, таблетки, суппозитории, мази и др.), если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.

Основным направлением в развитии технологии лекарственных форм является совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ. Разработаны системы с регулируемым высвобождением действующих веществ, которые обеспечивают быстрое достижение эффекта и длительное удерживание веществ на постоянном уровне терапевтической концентрации в плазме крови. Применение лекарственных форм этого типа дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить раздражающее действие лекарственных веществ на желудочно-кишечный тракт, уменьшить частоту проявления побочных эффектов.

Среди пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением лекарственных веществ широкое применение находят таблетки с различными покрытиями; многослойные, содержащие слои с быстрым и медленным высвобождением биологически активных ингредиентов; быстро растворяющиеся и др (см главу 9) Капсулы, микрокапсулы, микродраже, содержащие вспомогательные вещества с определен ными физико-химическими свойствами и разными оболочками, позволяют регулировать высвобождение лекарственных веществ (см. главу 11). Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы, наполненные микрокапсулами или микродраже, с различной скоростью высвобождения лекарственных веществ. Обычно смешивают несколько типов микродраже и микрокапсул (от 50 до 400 штук) в определенных соотношениях и наполняют ими капсулы

В медицинскую практику входят иммобилизованные препараты, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью его стабилизации или пролонгирования действия. Иммобилизация лекарственных веществ на синтетических и природных матрицах уменьшает дозы и частоту введения лекарственных препаратов, защищает ткани от их раздражающего действия Иммобилизационные препараты благодаря наличию сополимерной матрицы способны адсорбировать токсические вещества, а в ряде случаев индуцировать выработку интерферона. В настоящее время используют иммобилизованные препараты ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железопроизводных декстранов и альбумина, -у-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др. Иммобилизованные ферменты рассмотрены в главе 19.

В последние годы проводятся исследования по разработке твердых дисперсных систем. Они состоят из лекарственного вещества, диспергированного путем сплавления или растворения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе - матрице. Лекарственное вещество находится в них в молекулярно-дисперсном состоянии, а это приводит к значительному увеличению скорости растворения плохо растворимых веществ.

Изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать снабжение организма лекарственными веществами.

Среди лекарственных форм с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ наибольшего внимания заслуживают так называемые терапевтические системы, которые в зависимости от способа применения принято разделять на пероральные, транедермальные и др.

Широкое распространение получила пероральная система «орос», в которой высвобождение лекарственных веществ регулируется за счет действия осмотического давления.

Система «орос» представляет собой перфорированную покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из ядра и полупроницаемой мембраны с отверстием. Вода проникает через мембрану внутрь таблетки, растворяет лекарственное вещество, находящееся в ядре. Раствор внутри мембраны насыщается и под действием осмотического давления выходит через отверстие мембраны. Объем растворителя, поступающего через мембрану, равен объему, удаляемому через отверстие. Важным критерием является выбор полимера, используемого для изготовления мембраны, которая не только регулирует скорость высвобождения лекарственных веществ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра. Мембрана должна иметь достаточную механическую прочность, быть без трещин, иметь устойчивость к действию желудочного сока. Для изготовления мембран чаще всего используют целлюлозы ацетат, проницаемость регулируют с помощью пластификаторов. Размер отверстия мембраны составляет 250-300 мкм, для его получения используют лазерную технику. Луч лазера испаряет или прожигает материал мембраны, не затрагивая содержимого ядра таблетки. Например, система «орос» содержит 85 мг индометацина. Скорость высвобождения индометацина из лекарственной формы составляет 10 мг/ч. Отмечена относительно постоянная концентрация лекарственных веществ в плазме крови в течение 18 ч. Результаты клинического применения индометацина в виде осмотической системы показали большую эффективность при остео-артритах и ревматоидных артритах по сравнению с действием таблеток индометацина. Наблюдалось снижение проявлений побочных эффектов со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

Для проведения системной терапии все большее применение находят трансдермальные терапевтические системы (ТТС)

ТТС представляет собой удобную для применения на коже форму, содержащую лекарственные и вспомогательные вещества.

Принципом создания ТТС является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость высвобождения лекарственных веществ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от его концентрации.

Основным условием постоянного поступления лекарственных веществ в организм является регулируемая мембраной скорость их высвобождения. Обычно ТТС состоит из 4 слоев. Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения действующих веществ. Второй слой представляет резервуар, содержащий препарат. Затем следует мембрана, регулирующая скорость высвобождения лекарственных веществ. Последний липкий слой содержит небольшое количество препарата, необходимое для немедленной адсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови. Чаще всего ТТС имеет круглую форму, предназначенную для накладывания за ухо, где расположен участок кожи, имеющий благоприятные условия для адсорбции лекарственных веществ. ТТС «Transderm-Nitro» и «Nitro-Dur» представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм Наружный слой состоит из алюминизиро-ванного полиэфира, который предохраняет ТТС от попадания влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинилацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Промышленность США освоила выпуск «Transderm-Nitro» двух размеров - 10 и 20 см2. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина, равное 0,5 мг/см2 за 24 ч. В ФРГ разработана ТТС с клонидином, обеспечивающая постепенное высвобождение препарата в течение недели и способная заменить двухразовый прием обычных таблеток клонидина по 0,5 мг и однократный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.

Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в ТТС, во многих странах с каждым годом расширяется. Изучается возможность использования в ТТС гормонов. Созданы ТТС, содержащие производные бен-зодиазепина, препараты сердечно-сосудистого действия (р-блокаторы), анальгетики и др.

Большие перспективы в области лекарственной терапии связывают с направленной доставкой лекарственных веществ к органу, ткани или клеткам Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать, так как, по имеющимся данным, около 90% применяемых в настоящее время лекарственных средств не достигает цели. Ряд авторов предлагают разделить существующие системы доставки на три большие группы с учетом размеров носителей, механизма действия и уровня доставки препаратов (см. ниже)

Поколения носителей	1	2	3
Мишени	Органы	Ткани	Клетки
Размеры, мкм	>1	<1	<1
Носители	Микрокапсулы Микросферы	Наносферы Нанокапсулы Липосомы	Антитела Гликопротеиды

Носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани. Микрокапсулы рассмотрены в главе 11. Микросферы представляют собой матричные системы, в которых диспергировано лекарст венное вещество. При изготовлении микрокапсул и микросфер для направленной доставки препаратов предпочтение отдается синтетическим и природным биоразрушаемым материалам, таким как поли-(D,L)-лактоза, альбумин, фибриноген. Микрокапсулы и микросферы, содержащие цисплатин, 5-фторурацил, мето-трексат, митомицин С, вошли в арсенал противоопухолевых средств. . Носители лекарственных веществ второго поколения (нанокапсулы, наносферы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу и носят название коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в тканях, богатых клетками ретику-лоэндотелиальной системы: селезенке, печени. Нанокапсулы получают полимеризацией мицелл. При определенных условиях (температура, значение рН среды, скорость перемешивания) солюбилизирован-ный раствор лекарственного вещества взаимодействует с раствором полимеризирующего агента. Нано-частицы, диспергированные в воде, могут давать прозрачные или опалесцирующие растворы, вводимые парентерально Наибольшее внимание привлекают нанокапсулы, изготовленные из полиалкил-2-цианакри-латов и природных полимеров, желатина, декстрана, альбумина сыворотки крови Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизолоном, инсулином, простагландинами.

Наносферы представляют собой липидные частицы размером, не превышающим 0,2 мкм, которые включают адсорбированное вещество. При получении наносфер обычно используют соевое масло, лецитин, пальмитиновую кислоту Разработаны наносферы с цитостатиками, кортикостероидами. Ко второму поколению можно отнести и эритроциты. Если их нагрузить лекарственными веществами, а к поверхности присоединить антитела определенной специфичности, то эритроциты будут циркулировать в организме, доставляя биологически активные вещества к органу-мишени

Высокая степень избирательности достигается при использовании липосом в качестве носителей лекарственных веществ. Липосомы - искусственно получаемые, замкнутые, сферические частицы, образованные бимолекулярными липидными слоями, чаще всего фосфолипидами, в пространстве между которыми содержится среда формирования. Благодаря особенностям структуры липосомы могут использоваться для доставки как гидрофильных (заключенных в водное пространство), так и гидрофобных (заклк)' ченных в липидные бислои) лекарственных веществ В настоящее время разработаны методы, позволяющие создавать однослойные липосомы диаметром более 1000 А и многослойные, диаметром 2-10 мкм. В зависимости от размеров, физико-химических свойств и липидного состава варьируют фармакокинетические параметры липосом: скорость клиренса лекарственного вещества с участка инъекции, а также из плазмы крови; доставка к органу-мишени; распределение в органах и тканях. Липосомы можно вводить как перо-рально, так и парентерально, при этом в большинстве случаев отмечено повышение терапевтического эффекта и пролонгирование действия лекарственных веществ, что частично обусловлено их задержкой в системе циркуляции и замедленным разрушением ферментами плазмы. Известно, что липосомы захватываются способными к фагоцитозу клетками-макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и могут использоваться для внутриклеточной доставки веществ, которые пассивно не проникают через цитоплазматиче-скую мембрану клеток.

Изучается возможность использования липосом для доставки ферментов, хелатирующих и химиотера-певтических агентов, при применении противовоспалительных, противовирусных и белковых препаратов (инсулина). Установлен гипогликемический эффект инсулина в липосомах на белых беспородных крысах с индуцированным сахарным диабетом. Получен выраженный статистически достоверный гипогликемический эффект при однократном введении инсулина. Снижение уровня глюкозы в крови начиналось через 1 ч после введения препарата, через 4 ч достигало максимального значения; действие продолжалось в течение 24 ч.

Учитывая сведения об избирательности захвата органами ретикулоэндотелиальной системы липосом, а также лимфоидно-макрофагальный характер туберкулезных гранулем, предложено использовать для химиотерапии туберкулеза липосомальные формы противотуберкулезных препаратов.

Изучено распределение включенного в липосомы меченного по водороду 3Н-изониазида в органах ин-тактных мышей и тотально пораженных генерализованным туберкулезом.

Как видно из табл. 1.1, наблюдалось значительное увеличение накопления лекарственного вещества в органах при введении его в виде липосомальной суспензии как у интактных, так и у инфицированных животных, причем включение липосомального изониазнда тканью пораженного легкого было выше по сравнению с включением такового тканью здорового легкого. Специфическая ткань легкого при туберкулезном воспалении обладает способностью к значительному включению липосомального изониазида.

Таблица 1.1. Распределение изониазида в органах мышей, введенного внутривенно (7,5 мкг/кг) в виде раствора и в виде липосомальной суспензии

Группа животных	Орган	Средняя масса органа (мг)	Включение изомпазнда в органы,% введенной дозы на 1 г ткани
			раствор	суспензия липосом
Иитактные	Селезенка Печень Легкие	140 1400 160	4,0 ± 0,39 0,34 ± 1,33 2,29 ±0,18	14,31 ±0,93 40,89 ±1,1 7,4 ± 0,46
С генерализованным туберкулезом	Селезенка Печень Легкие	900 1500 680	2,07 ± 0,23 9,5 ± 2,37 3,37 ± 0,48	13,95 ± 1,5 36,3 ± 4,6 12,8 ± 1,4

Таблица 1.2. Бактерицидная активность липосомальных препаратов (введенных внутривенно) в тканях органов инфицированных мышей

Препарат	Гомогснаты органов, мм	Число колоний микобактсрий туберкулеза в гомогенатах органов
		контроль	раствор	лнпосомы
Изонназнд, 7,5 мг/кг	Легкие (0,2) Печень (2,0)	53 2000	101 2000	37 900
Стрептомицин, 25 мг/кг	Легкие (0,2) Селезенка (2,0)	194 740	190 520	114 357

В опытах подтвержден антибактериальный эффект липосомальных форм изониазида и стрептомицина. Из табл. 1.2 видно, что антибактериальная активность их при введении в липосомальной суспензии возрастала.

Носители лекарственных веществ третьего поколения: антитела и гликопротеиды.

Антитела - белки глобулярной фракции сыворотки крови человека и теплокровных животных, образующиеся в ответ на введение в организм различных антигенов (бактерий, вирусов, белковых токсинов и др.). Их используют наиболее часто в качестве элементов «узнавания», обеспечивающих высокий уровень избирательности действия лекарственных веществ при направленной доставке с использованием носителя (вектора), снабженного элементом «узнавания». Использование, например, ассоциации противоопухолевых лекарственных веществ с антителами обусловлено присутствием на поверхности злокачественных клеток антигенов, отсутствующих или редко встречающихся в здоровых клетках. Липосомы или нанокапсулы, содержащие противоопухолевые вещества, связывают ковалентными связями с моноклональными телами, которые затем и направляются к органу-мишени.

Подобный подход использован для повышения эффективности тромболитических препаратов за счет придания им сродства к тромбу. Последнее достигается использованием в качестве векторной молекулы фибриногена, а также поликлональных к нему антител.

Для будущих исследований большой интерес представляют гликопротеиды.

Гликопротеиды - полисахариды - белковые комплексы с ковалентной углевод-пептидной связью. Углеводная часть придает белку большую специфичность. Это своего рода векторные группы протеидов, «узнающие» участки других структур (макромолекулы, поверхности клеток). Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гепатоцитах, ретикулоцитах, макрофагах, фибробластах, щитовидной железе, лейкоцитах.

Носители третьего поколения открывают новые горизонты в области доставки лекарственных веществ.

Магнитоуправляемые системы могут быть использованы для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени, создания в органе лекарственного депо, обеспечивающего пролонгирование действия препарата. Необходимым этапом при разработке магнитоуправляемых систем является включение в полимерную матрицу частиц железа, хрома, углерода, марганца, кремния.

Рекомендовано в качестве ферромагнитного материала использовать суспензии карбонильного железа, ферритов магнетитовой жидкости на парафине жидком. На высвобождение лекарственных веществ существенное влияние оказывают расстояние между магнитом внешним и магнитом внутри лекарственной формы, их мощность, ориентация магнитных частиц.

Согласно прогнозу к 2000 г. можно ожидать значительного прогресса в разработке новых лекарственных форм и систем введения лекарственных веществ в организм человека. В таких системах высвобождение лекарственного вещества будет происходить путем программированного распределения (с учетом уровня вещества в крови). В наиболее перспективных системах будет осуществляться не только внешнее регулирование, но и саморегулирование на основе замкнутого цикла обращения при участии сенсоров. Принцип сенсорного регулирования может осуществляться за счет гормонов, углеводов, ферментов и т. д.

Таким образом, не только широкий ассортимент лекарственных веществ, но и многообразие их лекарственных форм позволит проводить эффективную лекарственную терапию с учетом характера заболевания и индивидуальных особенностей организма больного.