- •Предисловие
- •Глава 1 перспективы развития технологии современных лекарственных форм
- •Глава 2 введение в биофармацию
- •2.1. Фармацевтические факторы
- •2.2. Биологическая доступность
- •Глава 3промышленное производство лекарственных препаратов
- •3.1. Условия централизованного выпуска лекарственных препаратов
- •3.2. Общие принципы организации укрупненного фармацевтического производства
- •3.2.1. Производственный регламент
- •3.2.2. Основные понятия
- •3.2.3. Материальный баланс
- •3.2.4. Энергетический баланс
- •3.3. Общие понятия о машинах и аппаратах
- •3.3.1. Машины
- •3.3.2. Аппараты
- •Глава 4 тепловые процессы
- •4.1. Теплопроводность
- •4.2. Конвекция
- •4.3. Лучеиспускание
- •4.4. Сложный теплообмен
- •4.5. Нагревание водяным паром
- •4.6. Теплообменные аппараты
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •4.7. Парозапорные устройства
- •Объяснение в тексте.
- •4.8. Охлаждение. Конденсация
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 5 выпаривание
- •Объяснение в тексте.
- •5.1. Простое (однократное) вакуумное упаривание
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •5.2. Трубчатые вакуум-выпарные аппараты
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение п тексте.
- •5.3. Центробежные роторно-пленочные выпарные аппараты
- •Объяснение в тексте
- •Объяснение в тексте
- •Объяснение в тексте.
- •5.4. Побочные явления при выпаривании
- •Глава 6. Сушка
- •6.1. Теоретические основы сушки
- •6.1.1. Статика
- •6.1.2. Свойства влажного воздуха
- •6.1.3. Кинетика
- •Объяснение в теисте.
- •6.2. Сушилки
- •6.2.1. Конвективные (воздушные)
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •6.2.2. Контактные
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •6.2.3. Специальные способы сушки
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 7 измельчение, разделение, смешивание
- •7.1. Измельчение
- •7.1.1. Особенности измельчения твердых тел
- •7.1.2. Основные способы измельчения
- •7.1.3. Работа по измельчению (расход энергии)
- •7.1.4. Машины для измельчения твердых тел
- •7.1.4.1. Машины для среднего и мелкого измельчения
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •7.1.4.2. Машины для тонкого измельчения
- •Объяснение в тексте.
- •7.1.4.3. Мельницы для сверхтонкого измельчения
- •7.2. Разделение измельченных материалов
- •7.2.1. Механическое разделение (ситовое)
- •7.2.1.1. Коэффициент полезного действия и производительность сит
- •7.2.1.2. Конструкция сит
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •7.2.2. Разделение частиц в зависимости от скорости их осаждения в водной среде
- •7.2.3. Разделение частиц потоком воздуха (сепарация)
- •7.3. Смешивание
- •7.3.1. Смесители
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 8 сборы (species). Порошки (pulveres)
- •8.1. Сборы
- •8.1.1. Технология сборов
- •8.1.2. Частная технология сборов
- •6.2. Порошки (pulveres)
- •8.2.1. Технология порошков
- •8.2.2. Фасовка и упаковка порошков
- •8.2.3. Частная технология и номенклатура порошков
- •Глава 9 таблетки (tabulettae)
- •9.1. Определение, краткая историческая справка
- •9.2. Характеристика таблеток как лекарственной формы
- •9.3. Наполнители и основные группы вспомогательных веществ для таблетирования
- •9.4. Технология таблеток
- •9.4.1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ
- •9.4.2. Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток
- •9.4.3. Гранулирование
- •9.4.3.1. Гранулирование влажное
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение о тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.2. Сушилка-гранулягор
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.3. Гранулирование в псевдоожиженном слое
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.4. Гранулирование распылительным высушиванием
- •9.4.3.5. Сухое гранулирование
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.3.6. Обкатывание гранул
- •9.4.4. Прямое прессование
- •9.4.5. Технологические свойства таблетируемых материалов. Фракционный (гранулометрический) состав.
- •Объяснение в тексте.
- •9.4.6. Прессование. Таблеточные машины
- •Объяснение в тексте.
- •9.5. Характер уплотнения таблетируемых материалов. Теоретические основы прессования
- •Объяснение в тексте.
- •9.6. Покрытие таблеток оболочками
- •9.6.1. Дражированные покрытия
- •9.6.2. Пленочные покрытия
- •9.6.2.1. Методы нанесения пленочных покрытий
- •Объяснение в тексте.
- •В кипящем слое из водных дисперсий полимеров. Объяснение в тексте.
- •9.6.3. Прессованные (напрессованные) покрытия
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •9.7. Многослойные таблетки
- •9.8. Каркасные таблетки
- •9.9 Тритурационные таблетки
- •9.10. Оценка качества таблеток (бракераж)
- •Объяснение в тексте.
- •9.11. Фасовка и упаковка таблеток
- •В полимерную пленку и фольгу. Объяснение я тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 10 драже (dragae). Гранулы (granulae)
- •10.1. Драже
- •10.2. Гранулы
- •Глава 11 капсулы (capsulae). Микрокапсулы (microcapsule)
- •11.1. Капсулы
- •11.2. Получение желатина
- •11.3. Производство желатиновых капсул
- •11.3.1. Приготовление желатиновой массы
- •11.3.2. Получение оболочек - формирование капсул
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •11.3.3. Наполнение капсул
- •11.3.4. Покрытие капсул оболочками
- •11.3.5. Контроль качества
- •11.4. Микрокапсулы
- •11.4.1. Методы микрокапсулирования
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 12 растворы (solutiones)
- •12.1. Классификация растворов
- •12.2. Технология растворов
- •12.3. Теоретические вопросы растворения
- •12.4. Перемешивание. Типы мешалок
- •12.5. Разделение жидких гетерогенных систем
- •12.5.1. Отстаивание
- •12.5.2. Фильтрование
- •12.5.3. Центрифугирование
- •12.6. Особенности технологии растворов
- •12.7 Стандартизация растворов
- •12.8. Сиропы (sirupi)
- •12.9. Ароматные воды (aquae aromaticae)
- •Глава 13 стерильные и асептически приготовленные лекарственные формы
- •13.1. Общая характеристика. Требования. Классификация
- •13.2. Схема технологии. Требования к условиям производства. Классы чистоты производственных помещений
- •13.3. Медицинское стекло. Определение основных показателей качества
- •13.4. Изготовление ампул
- •13.5. Подготовка ампул к наполнению
- •1 Корпус аппарата, 2 - подкассетник, 3 - кассета, 4 - ампулы, 5 - магнитостриктор; 6 - датчик уровня воды;
- •13.6. Растворители для стерильных и асептически приготовляемых лекарственных средств
- •13.6.1. Вода для инъекционных препаратов
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •13.6.2. Вода деминерализованная (Aquae demineralisata)
- •13.6.3. Неводные растворители
- •13.7. Приготовление растворов для ампулирования
- •13.7.1. Требования к исходным веществам. Растворение
- •13.7.2. Изотонирование
- •13.7.3. Стабилизация растворов
- •13.7.4. Введение консервантов
- •13.7.5. Стандартизация
- •13.7.6. Фильтрование растворов
- •13.8. Ампутирование
- •13.8.1. Наполнение ампул раствором
- •13.8.2. Запайка ампул и проверка ее качества
- •13.8.3. Стерилизация ампулированных растворов
- •13.9. Бракераж ампулированных растворов
- •13.10. Маркировка и упаковка
- •13.11. Глазные лекарственные формы (formae medicamentorum ophtalmicae)
- •13.11.1. Глазные капли (Guttae ophthalmicae)
- •13.11.2. Глазные мази (Unguenta ophthalmic а)
- •13.11.3. Глазные пленки (Membranulae ophthalmicae)
- •Глава 14 экстракционные препараты из лекарственного растительного сырья. Настойки (t1ncturae). Экстракты (extracta)
- •14.1. Теоретические основы экстрагирования
- •14.1.1. Экстрагирование растительного сырья
- •14.1.2. Смачивание веществ
- •14.1.3. Растворение биологически активных веществ растительного материала
- •14.1.4. Массоперенос веществ через пористые клеточные мембраны
- •14.1.5. Массопередача вещества от поверхности растительного материала в экстрагент
- •14.1.6. Виды массопереноса
- •14.1.7. Потеря на диффузии
- •14.1.8. Основные факторы технологии, влияющие на процесс экстрагирования
- •14.1.9. Факторы, влияющие на процесс массопередачи внутри частиц сырья и в свободном экстрагенте
- •14.2. Методы экстрагирования
- •14.2.1. Мацерация
- •14.2.2. Ремацерация
- •14.2.3. Перколяция
- •14.2.4. Реперколяция
- •14.2.5. Противоточное экстрагирование
- •Объяснение в тексте.
- •14.2.6. Циркуляционное экстрагирование
- •14.2.7. Интенсификация процесса экстрагирования
- •Объяснение в тексте.
- •14.2.8. Экстрагирование с использованием электроплазмолиза и электродиализа
- •14.2.9. Экстрагирование сжиженным углерода диоксидом
- •14.3. Настойки
- •14.3.1. Технология настоек
- •14.3.2. Хранение настоек
- •14.4. Экстракты
- •14.5. Рекуперация и ректификация
- •Объяснение тексте
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 15 препараты из свежих растений. Препараты биогенных стимуляторов
- •15.1. Препараты из свежих растений
- •15.1.1. Экстракционные препараты из свежих растений (настойки, экстракты)
- •15.1.2. Соки растений (Succi plantarum)
- •15.2. Препараты биогенных стимуляторов
- •Глава 16 новогаленовые (неогаленовые) препараты (praeparata neogalenica)
- •16.1. Технология новогаленовых препаратов
- •16.1.1. Способы очистки извлечений, применяемые для выделения суммы действующих веществ
- •16.2. Частная технология новогаленовых препаратов
- •Глава 17 препараты индивидуальных веществ растительного лекарственного сырья
- •17.1. Классификация
- •17.2. Технология препаратов индивидуальных веществ
- •Глава 18 препараты из тканей, желез и органов животных
- •18.1. Общие методы производства органопрепаратов
- •18.1.1. Подготовка сырья
- •18.1.3. Технология экстракционных органопрепаратов для внутреннего применения
- •18.1.4. Технология органопрепаратов для парентерального введения
- •18.2. Препараты гормонов
- •18.3. Препараты ферментов
- •18.4. Препараты неспецифического действия
- •Глава 19 ферменты микробиологического синтеза. Иммобилизованные ферменты
- •19.1. Ферменты микробиологического синтеза (ферменты, синтезируемые микроорганизмами)
- •19.2. Иммобилизованные ферменты
- •Глава 20 суспензии и эмульсии (suspensiones ет emulsa)
- •Объяснение в тексте.
- •Глава 21 мази (unguenta)
- •21.1. Технология мазей
- •Глава 22 пластыри (emplastra). Горчичники (s1napismata)
- •22.1. Пластыри
- •22.1.1. Пластыри смоляно-восковые
- •22.1.2. Пластыри свинцовые
- •22.1.3. Каучуковые пластыри
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте.
- •22.1.4. Пластыри жидкие
- •22.2, Горчичники
- •Глава 23 ректальные лекарственные формы
- •23.1. Характеристика суппозиториев промышленного производства
- •23.2. Технология суппозиториев
- •Объяснение в тексте.
- •Объяснение в тексте
- •23.3. Перспективы развития ректальных лекарственных форм
- •Глава 24 аэрозоли (aerosola)
- •24.1. Устройство и принцип работы аэрозольного баллона
- •24.2. Пропелленты
- •24.3. Производство аэрозольных упаковок
- •24.4. Аэрозоли ингаляционные
- •24.5. Аэрозоли для наружного применения
- •Оглавление
13.6.2. Вода деминерализованная (Aquae demineralisata)
Получение воды деминерализованной. Деминерализация воды (освобождение от нежелательных катионов и анионов) проводится с помощью ионного обмена и метода разделения через мембрану. Ионный обмен основан на использовании ионитов - сетчатых полимеров разной степени сшивки, гелевой или микропористой структуры, ковалентно связанных с ионо-генными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару - фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы или анионы) из раствора.
Катиониты слабо-, средне- и сильнокислотные содержат соответственно группы СООН, РО(ОН)2 и SO2OH на сетчатых полимерах, например, на основе сополимеров стирола с дивинилбензолом и продукта конденсации фенолсульфокислоты с формальдегидом. В фармацевтической промышленности используют сильнокислотные сульфокатиониты КУ-3, КУ-2 и пористый КУ-23. В Н-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обменивают все катионы, содержащиеся в воде. Ионообмен на катионите можно представить в следующем виде:
где [К] - полимерный каркас катионита.
Аниониты - сетчатые полимеры, способные к обмену анионов в растворах. Слабоосновные аниониты содержат первичные, вторичные и третичные аминогруппы. Среднеосновные включают некоторые из перечисленных и небольшое количество четвертичных аммониевых групп, а сильноосновные связаны с четвертичными аммониевыми, четвертичными фосфоние-выми и третичными сульфониевыми группами. Полимерами для анионитов служат хлорметилированные полистеролы и продукты конденсации полиэтилен-полиамидов и эпихлоргидрида. Применяемые длительное время в фармацевтической промышленности слабоосновные аниониты марки ЭДЭ-10П в настоящее время заменяются на сильноосновные АВ-171 и АВ-17, которые в ОН-форме {анионит с подвижной гироксиль-ной группой) обменивают все анионы, содержащиеся в воде. Реакция анионного обмена проходит по следующей схеме:
где [А] - полимерный каркас анионита.
Ионообменная установка состоит из 3-5 пар катионитовых и анионитовых колонок. Непрерывность действия обеспечивается тем, что одна их часть находится в работе, другая - на регенерации. Водопроводная вода поступает в катионитовую колонку (рис. 13.14), проходит через слой катионита в Н-, затем в ОН-форме, подается на фильтр, задерживающий частицы разрушения ионообменных смол с размером пор не более 5-10 мкм, и нагревается в теплообменнике до температуры 80-90°С. Насыщение ионообменников определяют по изменению реакции среды с помощью рН-метра. Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катиониты регенерируют в несколько приемов I, 0,7 и 4% раствором кислоты серной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в три приема: 2,6; 1,6 и 0,8% раствором натрия гидроксида. После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН. Деминерализованная вода используется для мойки дрота, ампул, вспомогательных материалов и питания аквадистилляторов.
Рис. 13.14. Принцип работы ионообменной установки.
Методы разделения через мембрану: обратный осмос, электродиализ, ультрафильтрация, диализ и испарение через мембрану.
Обратный осмос (гиперфильтрация). Этот метод разделения впервые был предложен в 1953г. Ч.Е.Рейдом для обессоливания воды. Прямой осмос - самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемые мембраны в раствор. В этом случае осмотическое давление л больше давления солевого раствора (π > Р).
Обратный осмос - переход растворителя (воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора в этом случае намного больше осмотического (Р > π). Движущей силой обратного осмоса является разность давлений АР = = Р - л. Так, например, морская вода, содержащая 3,5% солей, имеет осмотическое давление л. - 2,5 мПа. Для проведения обратного осмоса необходимо солевому раствору сообщить избыточное рабочее давление Р = 7-8 мПа.
Для разделения применяют мембраны двух типов:
1) пористые - с размером пор 10-4 -10-3 мкм (1 – 10 Å). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной несколько десятков Å. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли. В нашей стране выпускаются ультрафильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны - УАМ 50м, диаметр пор менее 50 Å, У AM 100м - 75 Å, УАМ 150м - 125 Å, УАМ 200м - 175 Å, УАМ 300м -250 Å и УАМ 500м - более 300 Å;
2) непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления Р эти связи разрываются, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускаются гиперфильтрационные ацетат-целлюлозные мембраны МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифры в марке означают % селиктивности - S.
S = (C1 – C2) / C1 • 100,
где C1 и C2- концентрации вещества в исходном растворе и фильтрате, мг/мл.
На этом принципе работают промышленные установки «Роса», УГ-1 и УГ-10 производительностью соответственно от 0,1 до 10 и от 1 до 10 м3/сут.
Электродиализ. Механизм разделения основан на направленном движении ионов в сочетании с селективным действием мембран под влиянием постоянного тока В качестве ионообменных мембран применяются: катионитовые - проницаемые только для катионов, марки МК.-40 с катионитом КУ-2 в Na-форме и основой на полиэтилене высокой плотности и МК-40л, армированная лавсаном; анионитовые-проницаемые только^ для анионов, марки МА-40 с анионитом ЭДЭ-10П в С1-форме на основе полиэтилена высокой плотности и МА-41л - мембрана с сильноосновным анионитом АВ-17, армированная лавсаном. Выпуска-'ются электродиализные установки ЭДУ-100 и ЭДУ-1000 производительностью 100 и 1000 м3/сут.
Ультрафильтрация и диализ. Используются для разделения растворов высокомолекулярных соединений, полимеров, коллоидов и взвесей.
Испарение через мембрану. Растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы.
Преимуществом мембранных методов является значительная экономия энергии. Расход ее при получении воды дистиллированной или аналогичной по чистоте деминерализованной составляет (кВт-час/м3): дистилляцией - 63,6; электролизом - 35,8; обратным осмосом - 3,7. Возможно также сравнительно легко регулировать качество воды. Недостатком является опасность - концентрационной поляризации мембраны и пор, что может вызвать прохождение нежелательных ионов или молекул в фильтрат. Для устранения этого необходимо постоянное удаление концентрированного раствора.