Стандартна схема гіпосенсибілізації неінфекційними алергенами

ІН’ЄКЦІЙНИМ МЕТОДОМ

Розведення алергену	Доза в мл	Частота введення
10-8	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9	Щоденно
10-7	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9	Щоденно
10-6	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9	Щоденно
10-5	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9	Щоденно
10-4	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9	Щоденно
10-3	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9	Через 1-2 дні
10-2	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9	Через 2-3 дні
10-1	0,1 0,2 0,3 0,4 0,5	1-2 рази на тиждень

При проведенні ін’єкційного курсу хворі отримують антигістамінові засоби (діти – у відповідних вікових дозах), бажано 2-го покоління, починаючи з розведення алергену 10^-2, а при пероральному застосуванні – з 10^-3.

У педіатрії, а також при харчовій алергії поширений пероральний метод введення алергену. Для прийому всередину алерген змішують з чистим гліцерином: до 5 крапель чистого гліцерину додають відповідну кількість крапель (або дозу) алергену, згідно з вибраною схемою. Рідину змішують і приймають натщесерце 1 раз на добу (при стандартній схемі) або частіше (при пришвидшеній).

При відсутності супутньої патології та нетяжкому перебігу алергозу рекомендують користуватися пришвидшеними методами, наведеними у таблицях.

Показаннями до специфічної гіпосенсибілізації можна вважати:

• виявлення гіперчутливості до конкретних алергенів – пилкових, побутових, грибкових, бактерійних або харчових;

• неможливість проведення активної або пасивної елімінації;

• неефективність або недостатня ефективність засобів патогенетичної та симптоматичної терапії;

• неускладнений перебіг алергічного захворювання.

Протипоказаннями для проведення специфічної гіпосенсибілізації є:

• інфекційні процеси, особливо пов’язані з ураженим органом (гострі або загострення хронічних);

• тяжкі захворювання печінки і нирок, які зумовлюють їх функціональну недостатність;

• виражена дихальна недостатність при бронхіальній астмі у міжнападний період;

• тиреотоксикоз;

• вагітність;

• токсикоманії.

Успіх гіпосенсибілізації визначається такими факторами:

• якість препарату, приготовленого з алергену і його доза (найефективнішою є висока кінцева чи сумарна доза);

• вид сенсибілізації;

• вид алергену (найефективнішим є екстракти пилку);

• особливості клінічних проявів (при ринітах ефективність сягає 70-90 %, а при бронхіальній астмі – лише 50-70 %;

• наявність незворотних органічних змін;

• сенсибілізація до одного алергену чи до кількох одночасно (перехресна).

Значно рідше використовують «кластерну» гіпосенсибілізацію, коли протягом одного дня вводять кілька ін’єкцій з наступною кількаденною перервою (наприклад, рослинного пилку і домашнього пилу). Змішувати в одному шприці можна тільки ті алергени, які належать до однієї групи, наприклад тільки пилковій або тільки харчові. Алергени різних груп необхідно вводити різними шприцами, або використовувати комбінований шлях введення. Наприклад, у педіатрії часто поєднують ін’єкції алергену з домашнього пилу з пероральним прийомом пилкових алергенів.

На сьогодні специфічна гіпосенсибілізація практично не застосовується при харчовій алергії – як через недостатню ефективність, так і через складність виконання. У випадку рецидивних кропив’янки і набряку Квінке дуже важливо виключити їх псевдоалергічне походження.

Алергенонеспецифічна (патогенетична) терапія передбачає застосування кількох груп засобів.

Нестероїдні стабілізатори клітинних мембран – кетотіфен, кромоглікат натрію і недокроміл натрію. Ці препарати не блокують дію гістаміну, а попереджують звільнення біологічно активних амінів і лейкотрієнів з базофілів і мастоцитів. При цьому дія вже активованого гістаміну триває, доки він не зруйнується гістаміндезаміназою. Тому такі препарати застосовуються лише для профілактики клінічних проявів алергії, але не для їх усунення. З цієї ж причини ці засоби повинні прийматися протягом тривалого часу для досягнення клінічного ефекту. Кожному з цих препаратів властиві певні особливості впливу, що зумовлює їх перевагу при різних алергічних захворюваннях.

Так, кетотіфену (задітену) властивий ще й потужний і тривалий блокувальний вплив (Н₁-рецептори), хоч цей ефект проявляється тільки через декілька днів приймання препарату. Кетотіфен за впливом на клінічні прояви алергії переважає лоратадин і клемастин, але уступає астемізолу. Очевидно, місце кетотіфену у хворих з переважно алергічною астмою (дитяча, підліткова, а також при «свіжій» астмі у дорослих), а також у патогенетичному лікуванні деяких інших алергічних захворювань (алергічні риніти і кон’юнктивіти, полінози).

Кромоглікат натрію за рахунок впливу на неспецифічні механізми активації мастоцитів, діє не лише на власне алергічні компоненти астми, кропив’янки чи інших алергозів. А тому препарат ефективний і при інфекційно-алергічній, професійній і нейропсихічній формах бронхіальної астми, харчовій алергії та у період проведення специфічної гіпосенсибілізації. При алергічних ринітах, кератитах і кон’юнктивітах кромоглікат після місячного прийому не поступається більшості антигістамінових засобів за здатністю блокувати патологічні прояви, але при цьому має значно менше побічних ефектів.

Недокроміл натрію потужніше, ніж кромоглікат, попереджує формування алергічних реакцій за рахунок блокування біологічних ефектів простагландинів і лейкотрієнів. Виняток складають лише неврогенно обумовлені варіанти захворювань. При бронхіальній астмі препарат перевищує за профілактичною активністю пролонговані препарати теофіліну і β-блокатори і не поступається інгаляційним стероїдам. При алергічних ураженнях ЛОР-органів і кон’юнктиви недокроміл проявляє вираженіший вплив, ніж кромоглікат, і має здатність посилювати вплив антигістамінових засобів при поєднаному застосуванні.

Глюкокортикоїди проявляють при алергічних захворюваннях імуносупресивний, цитостатичний і протизапальний вплив.

Основними показаннями для призначення глюкортикоїдів при алергічних захворюваннях є:

• гостро виниклі невідкладні стани, які загрожують життю хворого (анафілактичний шок, анафілактоїдні реакції, астматичний статус та ін.);

• хронічний чи безперервно-рецидивний перебіг захворювання при неефективності інших засобів;

• недостатність кори наднирників, зокрема зумовлена попереднім тривалим прийомом глюкокортикоїдів.

Залежно від показань застосовують чотири режими дозування стероїдів: пульс-терапія, інтенсивна, лімітована і тривала. Пульс-терапія характеризується використанням високих доз – 1000-3000 мг на добу у преднізолоновому еквіваленті протягом 1-3 днів. Інтенсивний режим передбачає призначення 60-200 мг на добу протягом кількох тижнів. При цьому надають перевагу парентеральному введенню глюкокортикоїдів. Лімітована терапія проводиться протягом кількох тижнів чи місяців з використанням середніх доз – 20-50 мг, а тривала призначається протягом багатьох місяців, інколи пожиттєво, у малих дозах – 5-15 мг на добу.

Парентеральна терапія глюкокортикоїдами має менший спектр показань, ніж пероральна, і частіше проводиться як інтенсивна терапія в екстрених ситуаціях. Домінуючий ефект при пульс-терапії та при інтенсивному режимі – імуносупресивний. Внутрішньовенне введення виправдане за необхідності досягнення миттєвого ефекту  при алергічних реакціях, які швидко розвиваються (І тип гіперчутливості), а результат необхідно отримати протягом 1-2 діб від початку лікування. Парентеральна терапія не проводиться тривало – саме в цьому випадку частіше використовують препарати з короткою тривалістю дії. Найоптимальнішим засобом для таких випадків є розчинні солі метилпреднізолону (наприклад, Solu-Medrol). Парентеральне введення глюкокортикоїдів короткої дії не зумовлює вираженого пригнічення синтезу АКТГ, тобто формування наднирникової недостатності. Пригнічення роботи наднирників швидше виникає при постійному введенні стероїдів протягом цілої доби або застосування препаратів пролонгованої дії (дексаметазон, бетаметазон та ін.).

ХАРАКТЕРИСТИКИ НАЙЧАСТІШЕ ВЖИВАНИХ КОРТИКОСТЕРОЇДІВ

Препарат	Необхід-ність печін-кової активації					Підтри-мувальна доза	Доза при синдромі Іценка-Кушинга	Проти-запаль-ний ефект	Затримка натрію в організмі	Період напіврозпаду
										У плаз-мі, хв	Біоло-гічний, год
ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ
короткої дії
Кортизол				Ні		20-30	40	1	1	90	8-12
Кортизон				Так		25-35	50	1,8	0,8	30	8-12
Преднізон				Так		7,5-12,5	10	4-5	0,6	160	12-24
Преднізолон				Ні		7,5-12,5	10	4-5	0,6	160	12-24
Метилпред-нізолон				Ні		6-10	8	5-6	0,02	180	12-36
сердньотривалої дії
Триамцино-лон				Ні		6-8	8	6	0,01	200	24-48
тривалої дії
Дексаметазон				Ні		1,5-2	2	20-25	0,005	200	36-54
Бетаметазон				Ні		1-1,5	2	25-30	0,005	300	36-54
Параметазон				Ні		2-6	4	10-12	0	300	36-54
Беклометазон				Ні		-	-	10-40	0
Флуокортолон				Ні		7,5-12,5	10-15	4-5	0
МІНЕРАЛОКОРТИКОЇД
Альдостерон								0,1	100

Цей ефект проявляється лише після проходження гормонів у системний кровотік і блокується при високій інтенсивності метаболізму препарату в печінці, що властиве для деяких нових засобів – беклометазону, будезоніду і особливо  флютиказону.

При алергічних захворюваннях частіше використовують пероральний прийом глюкокортикоїдів, особливо у вигляді лімітованої чи тривалої терапії. Лімітоване призначення доцільніше при підгострих і хронічних процесах. У таких випадках принциповою умовою є тривалість терапії. Короткий курс дозволяє припинити прийом препарату без плавної його відміни. Гальмування секреції кортикостероїдів здійснюється не відразу на рівні наднирників, а опосередковано через гіпофіз. За рахунок цього тривалість прийому глюкокортикоїдів без ризику гальмування продукції АКТГ складає 5-7 днів. Хоч у багатьох рекомендаціях вказують цифру 3-5 днів для більших доз препаратів (80-200 мг і більше). Триваліша терапія знижує продукцію ендогенного кортизолу, що потребує повільної відміни препарату з плавним зниженням добової дози.

Призначення глюкокортикоїдів необхідно узгоджувати з циркадним ритмом: ¾ добової дози (а при добовій дозі меншій за 25 мг – всю дозу) слід приймати близько 6⁰⁰ ранку. Доведено, що одноразове призначення глюкокортикоїдів повністю еквівалентне кількаразовому застосуванню у тій же добовій дозі. Така схема прийому дозволяє різко зменшити пригнічення наднирників, проте не знижує можливості розвитку кушингоїдного синдрому. Стероїди тривалої дії не придатні для циркадної терапії, оскільки потрапивши у системний кровообіг, здатні до тривалої циркуляції. За рахунок цього вони значно сильніше пригнічують роботу гіпофізу і наднирників.

Для тривалої глюкокортикоїдної терапії найпридатнішими є інтермітуюча і альтернуюча схеми. У першому випадку лікування проводиться з перервами: 1 день прийому – 1 день перерви або 2 дні прийому – 2 дні перерви. В рамках інтермітуючої виділяють альтернуючу терапію, коли добова доза ритмічно збільшується і зменшується через день. Природно, що не в усіх хворих можна використати такі схеми, а тому підхід до лікування повинен бути максимально індивідуалізованим.

Преднізолон і кортизон для перетворення в активні метаболіти повинні трансформуватися у печінці, а тому захворювання, які супроводжуються ураженням печінки (дуже часто – при бронхіальній астмі, медикаментозній хворобі) різко знижують ефективність цих засобів.

Кортизон і кортизол мають високу мінералокортикоїдну активність, що зумовлює затримку рідини навіть при застосуванні середніх доз і неприпустимість тривалого їх призначення у високих дозах. Їх використання протягом тривалого часу можливе лише у малих дозах із замісною метою.

При деяких алергічних захворюваннях з ураженням шкіри (алергічний дерматит, екзема) глюкокортикоїди часто призначають для місцевого лікування у вигляді мазей, кремів, спреїв. При цьому застосовуються як монопрепарати стероїдів, так і їх комбінації з антибіотиками (неоміцином, гараміцином) чи кератолітиками (саліцилова кислота, саліцилати). Треба пам’ятати, що шкірні процеси переважно є проявом захворювання усього організму, і не обмежуватися лише місцевою терапією. Крім того, тривале застосування топічних глюкокортикоїдних препаратів зумовлює розвиток незворотних процесів, зокрема телеангіектазій. Чи не єдиним на сьогодні гормональним засобом, позбавленим цього ефекту, є мазь елоком (мометзон).

Антигістамінові засоби є на сьогодні найпоширенішими препаратами, які використовуються як для профілактики, так і для зняття клінічних проявів алергічних захворювань.

Серед антигістамінових засобів виділяють препарати двох поколінь. До засобів першого покоління належать:

1. Похідні аміноалкілефірів – дифенгідрамін (димедрол, бенадрил), бромадрил, адрил.

2. Похідні етилендіаміну – антерган (супрастин), дигестин, трипеленамін, мепірамін.

3. Похідні алкіліамінів – полярамін, фенірамін, бромфенірамін, трипролідин, диметиндин.

4. Похідні фенотіазинів – прометазин (піпольфен, дипразин), терален, доксерган.

5. Похідні піперазинів – циклізин, хлорциклізин, меклізин, гідроксизин.

6. Похідні бензгідрилефірів – клемастин (тавегіл).

Виділення груп серед «старих» антигістамінових засобів доцільне через необхідність у деяких випадках поєднання препаратів, яке не можна проводити у межах однієї групи. Крім того, для цих медикаментів властива тахіфілаксія (зниження ефекту при тривалому прийомі засобів однієї групи), що диктує необхідність періодичної заміни одного препарату представником іншої групи. Для всіх цих засобів, крім того, властивий значний седативний, холіно- і адренолітичний вплив, для багатьох – здатність зумовлювати атонію кишок і сечового міхура, гепатотоксичність.

Один з найпоширеніших на сьогодні антигістамінових засобів другого покоління – терфенадин (телдан). Препарат у дозі 60 мг двічі на добу блокує носові прояви алергії не гірше, ніж інгаляційні глюкокортикоїди, а очні – краще за них; безпечний при тривалому застосуванні.

Астемізол (гісманал) не тільки не проявляє антихолінергічного і седативного впливу, але і не ослаблює психомоторних реакцій і не потенціює впливу алкоголю на центральну нервову систему. За рахунок кумуляції його ефект проявляється поступово. Після досягнення терапевтичної концентрації він тільки незначно поступається терфенадину. Призначається по 20 мг на добу протягом перших 5 днів, далі – по 10 мг/добу. Препарат не застосовують у вагітних жінок і на тлі прийому пероральних контрацептивів, з обережністю – при розладах серцевого ритму. Вплив астемізолу зберігається не менше тижня після його відміни. Серед побічних ефектів  виражене зростання маси тіла при тривалому застосуванні.

Лоратадин (кларитин, ринорал) характеризується у кілька разів вищою селективністю щодо Н₁-рецепторів навіть порівняно з терфенадином і астемізолом. У дозі 10 мг на добу не кумулює в організмі, не гальмує психомоторних реакцій і не впливає навіть на функціональні електроенцефалографічні тести, а тому придатний для кількамісячного прийому. Проте при тривалому застосуванні може вплинути на психоемоційну сферу в осіб похилого віку.

Акривастин (семпрекс – алкіламінова група), поряд з високою селективністю впливу, харктеризується короткою, як для препаратів другого покоління, тривалістю (8-10 год) і швидкістю дії (максимум впливу – через 1-1,5 год після прийому). Гнучкість режиму дозування дозволяє призначати його не постійно (профілактично), а періодично (за потребою), що робить його незамінним при легкому перебігу алергічних реакцій і періодичних контактах з алергеном.

Цетиризин (зіртек, вірлікс, зестра – піперазинова група) характеризується високою селективністю впливу на Н₁-рецептори і тривалістю ефекту. За впливом на ЛОР- і очні прояви алергії цетиризин дещо поступається терфенадину і лоратадину, але за ефективністю щодо шкірних симптомів – перевищує їх. При збільшенні добової дози від 5-10 до 15-20 мг у 10-16 % випадків зумовлює розвиток запаморочення і болю голови, антихолінергічні і шлуноково-кишкові прояви.

Левокарбастин (лівостин, левофта) – один з найпотужніших на сьогодні антигістамінових засобів. Його вплив при алергічному риніті проявляється вже при разовій дозі 10-15 нг (для порівняння: терфенадину – 60 мг). За впливом на ринорею і пароксизмальне чхання левокарбастин не поступається беклометазону, а на назальну обструкцію – перевершує не лише його, але і флютиказон. При очних проявах алергії препарат ефективніший за кромоглікат натрію (оптикрон).

Азеластин (алергодил, ринопласт, радетазин, афлуон – фталазинова група) не лише високоселективно блокує Н₁-рецептори, але і пригнічує вплив лейкотрієнів, гальмує активацію мастоцитів і базофілів, блокуючи кальцієві канали. При пероральному прийомі можлива кумуляція, чого не спостерігається при місцевому застосуванні. В останньому випадку всмоктується менше 1 % азеластину. Препарат проявляє високу активність при сезонних і цілорічних алергічних ринітах, алергічних кон’юнктивітах. При цьому він за ефективністю не поступається терфенадину і перевершує беклометазон і астемізол (гісманал).

Дуже добре зарекомендували себе Н₁-блокатори 3-го покоління – фексофенадин (телфаст, алегра) і дезлоратадин (еріус), яким властивий одночасно швидкий початок дії та тривалий ефект. Перевагою цих засобів є також відсутність необхідності біотрансформації (перетворення в активну форму) у печінці, що характерно для препаратів попередніх поколінь.

Окремо виділяють групу ципрогептадинів (перитол, периактин, сандостен), яким, крім антигістамінової, властива антисеротонінова активність. Ці засоби активні при багатьох алергічних захворюваннях: гострій і хронічній кропив’янках, сироватковій хворобі, полінозах, вазомоторному риніті, контактному дерматиті, набряку Квінке і медикаментозній хворобі. За рахунок антисеротонінового компоненту дії винятковий ефект спостерігається при так званих сверблячих дерматозах. При цих захворюваннях інколи застосовують і власне антисеротонінові засоби, зокрема дигідроерготамін, проте доцільність його призначення визнається не всіма.

Блокатори гістамінових рецепторів другого типу (циметидин, ранітидин, фамотидин, нізатидин і роксатидину ацетат) застосовуються в алергології досить рідко – переважно разом з Н₁-блокаторами у випадках, коли необхідна повна ерадикація біологічних ефектів гістаміну (загроза анафілактоїдних реакцій при проведенні специфічної гіпосенсибілізації, резистентні до традиційних схем сверблячі дерматози). При застосуванні цих засобів необхідно враховувати, що гістамін реалізує через Н₁ і Н₂-рецептори не лише різні, але іноді й протилежні компоненти впливу.

Вплив гістаміну на імунну систему

ЧЕРЕЗ РІЗНІ ТИПИ РЕЦЕПТОРІВ

Характеристика	Н1-рецептори	Н2-рецептори
Вторинний посередник впливу гістаміну	Циклічний ГМФ	Циклічний АМФ
Вплив на медіатори алергії	Сприяє їх активації і вивільненню	Пригнічує дегрануляцію базофілів і мастоцитів
Переважна локалізація рецепторів на імуноцитах	Т-супресори	Т-хелпери
Вплив медикаментів, які блокують рецептори, на роботу імунної системи	Пригнічують, особливо у дітей	Стимулюють

Серед препаратів з принципово іншими механізмами протиалергічного впливу варто згадати тритоквалін, фенспірид і гідроксизин. Тритоквалін (гіпостамін) має унікальну властивість блокувати гістидиндекарбоксилазу, тобто він діє на етапі синтезу гістаміну в базофілах і мастоцитах, попереджуючи його утворення. За рахунок цього – взагалі не зумовлює седативної і холінолітичної дії, потенціює вплив Н₁-блокаторів при поєднаному застосуванні. Призначається курсом по 2-10 таблеток на добу або по 1 таблетці за 15-30 хв до контакту з потенційним алергеном.

Гідроксизин (атаракс) належить до похідних піперазину, проте від класичних антигістамінових засобів відрізняється передусім вираженим седативним і анксіолітичним (атарактичним) ефектом. При його застосуванні блокується передусім центральний (нейрогенний) компонент алергозів. Тому він проявляє високу активність передусім при нейродермітах, психогенних формах екзем, кропивниць і навіть астми з вираженим нейрогенним компонентом. Призначається по 25-100 мг на добу (більші дози частіше застосовуються у психіатрії через наявність антипсихотичного ефекту). Добре поєднується з «класичними» антигістаміновими засобами.

Фенспірид (пневморел) належить до медикаментів з чітко не з’ясованим механізмом впливу. Вважається, що він є природним антагоністом біогенних амінів, за рахунок чого ефективно блокує набряк і гіперсекрецію слизових оболонок, попереджує розвиток бронхоспазму. Ефективний в лікуванні хворих на алергічні ураження ЛОР-органів, бронхіальну астму, хронічний бронхіт з вираженим бронхоспастичним компонентом. Призначається по 160 мг двічі на добу при загостренні (декомпенсації) процесу і по 80 мг двічі на добу в неактивний (міжнападний) період. Ефективніший у пацієнтів старшого і похилого віку.

Досить добре зарекомендували себе антагоністи лейкотрієнових рецепторів  монтелукаст (сингуляр) і зафірлукаст (аколейт). Особливо ефективними виявилися ці препарати в терапії бронхіальної астми.

Інгібітори патохімічної стадії алергічної реакції – антисироватки, синтетичні лімфокіни і моноклонові антитіла до них – пройшли експериментальну стадію випробувань, але широкого застосування в алергологічній клініці поки що не знайшли.

Кінінові механізми алергічних реакцій можна заблокувати інгібіторами протеолізу (трасилол, контрикал, гордокс, амінокапронова і транексамова кислоти).

Симптоматична терапія при алергічних захворюваннях надзвичайно багатогранна і включає найрізноманітніші засоби залежно від клінічних проявів процесу – від вазопресорних амінів при анафілактоїдних реакціях до адреноміметиків і холінолітиків при бронхіальній астмі та алергічних ринітах.