Диференційно-діагностичні ознаки ige- та igg4-залежних варіантів бронхіальної астми

(за О. Дитятковською, 1998)

Клінічна ознака	IgE-залежний перебіг	IgG4-залежний перебіг
Початок захворювання	У 95 %  до 40 років	Часто  у зрілому і похилому віці
Спонтанна ремісія у період статевого дозрівання	Можлива у третини хворих	Не спостерігається
Характеристика експіраторної ядухи: латентний період передвісники швидкість розвитку можливість спонтанного завершення	до 1 год характерні 5-7 хв можливе	6-14 год менш характерні близько 1 год не спостерігається
Ефект елімінації	Протягом 3-4 днів	На 7-8-й день
Латентний бронхоспазм	Менш характерний	Більш характерний
Алергологічне обстеження: - скарифікаційні проби - внутрішньошкірні проби: час появи реакції Макроскопічна картина Загострення алергічних проявів - провокаційний інгаляційний тест: Час появи реакції Клінічна характеристика	Високочутливі Через 10-20 хв Міхур, гіперемія Не спостерігається Протягом 1 год Бронхоспазм, який починається через 5-7 хв	Менш чутливі Через 4-6 год або 2-фазна реакція (через 10-20 хв і через 4-6 год) Міхур, гіперемія, через 4-6 год  запальний інфільтрат Можливе у 17,5 % хворих через 4-8 год 2-фазна реакція (протягом 1 год і через 6-8 год) Бронхоспазм (протягом 1 год і через 6-8 год)
Рівень загального IgE	Значно збільшений (в 6-8 разів)	Помірно збільшений (у 2-4 разів)
Еозинофілія крові	Менш характерна (у 19 % хворих)	Більш характерна (у 43 % хворих)
Специфічна імунотерапія побутовими алергенами	Ефективна за класичною схемою	Частіше неефективна, вимагає індивідуальних схем
Неспецифічна терапія кромоглікати глюкокортикоїди антилейкотрієнові β-2-агоністи холінолітики антигістамінові засоби - метилксантини	ефективні ефективні високоефективні швидкий повний ефект малоефективні ефективні більш ефективні	менш ефективні ефективні ефективні неповний ефект ефективні малоефективні менш ефективні

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА АТОПІЧНОГО ТА ІНФЕКЦІЙНОЗАЛЕЖНОГО ВАРІАНТІВ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ

Ознака	Атопічний варіант	Інфекційнозалежний варіант
Алергічні захворювання в сім’ї	Часто	Рідко
Алергічні захворювання в анамнезі	Часто	Рідко
Зв’язок нападів з певними неінфекційними АлГ	Часто	Рідко
Особливості нападу	Гострий початок, швидкий розвиток, короткочасність, легкий перебіг	Поступовий початок, довготривалість, частіше тяжкий та персистентний
Патологія носа і придаткових пазух	Алергічний риносинусит без ознак інфекції	Інфекційний риносинусит, часто з поліпозом
Бронхолегеневий інфекційний процес	Звичайно відсутній	Дуже часто  хронічний бронхіт, пневмонія
Еозинофілія крові та харкотиння	Частіше помірна	Частіше висока
Специфічні антитіла IgE до неінфекційних АлГ	Наявні	Немає
Шкірні проби з екстрактами неінфекційних АлГ	Позитивні за реагіно-вим і/або імунокомп-лексним типом	Від’ємні
Тест з фізичним навантаженням	Переважно негативний	Переважно позитивний
Елімінація	Можлива, ефективна	Неможлива
Специфічна гіпосенсибілізація	Можлива, ефективна	Протипоказана
Антибактерійні засоби	Неефективні	Часто ефективні
Бактерійні імуностимулятори	Малоефективні	Високоефективні
Неспецифічна терапія кромоглікати глюкокортикоїди антилейкотрієнові β-2-агоністи холінолітики антигістамінові засоби - метилксантини	дуже ефективні більш ефективні ефективні дуже ефективні мало ефективні ефективні дуже ефективні	малоефективні менш ефективні ефективні менш ефективні ефективні не ефективні менш ефективні

• поєднується з медикаментозною алергією на препарати з рослин, що мають спільні алергени (наприклад, при сенсибілізації до полину, виявляють медикаментозну алергію на екстракти з кукурудзяних стовпчиків, настоянкам безсмертника, календули). Дещо рідше трапляється перехресна сенсибілізація до харчових продуктів рослинного походження.

При епідермальній бронхіальній астмі:

• у зв’язку з високою алергенною активністю астмогенність епідермальних алергенів відзначають самі пацієнти;

• на відміну від інших форм бронхіальної астми, часто спостерігаються пролонговані напади ядухи  у зв’язку з цим вислуховується дуже багата і виразна авскультативна картина;

• іноді поєднується з алергічним ринокон’юнктивітом;

• може поєднуватися з полілімфаденопатією, артралгією, субфебрилітетом;

• при специфічному алергологічному обстеженні виявляють артюсоподібні реакції на алергени.

Останнім часом окремо виділяють епідермальний і харчовий варіанти хвороби, які мають певні особливості перебігу.

Для харчової бронхіальної астми характерні:

• часте поєднання з шкірними проявами алергії. У дитинстві часто  есудативно-катаральний діатез;

• напади ядухи можуть виникати на конкретний запах їжі;

• за перебігом і характером нападів ядухи, авскультативної симптоматики, розвитку ускладнень, частотою астматичних статусів наближається до ендогенної форми бронхіальної астми;

• на відміну від інших атопічних форм, характерна астматична тріада (поліпоз носа, непереносність нестероїдних протизапальних засобів і, передусім, саліцилатів);

• частий перебіг на тлі хронічних захворювань органів травлення. Їх лікування, компенсація ферментної недостатності та ефективна дегельмінтизація значно полегшує перебіг бронхіальної астми;

• тромбоцитопенія і лейкопенія.

Проблемі лікування бронхіальної астми присвячена обширна література, тому нижче розглянуто лише алергологічні та імунологічні особливості терапії.

Етіотропна терапія бронхіальної астми має значення переважно в перші 3-4 роки захворювання. Усунути контакт з потенційним алергеном легше при сенсибілізації до побутових (шерсть домашніх тварин, дафнії, таргани, харчові алергени) чи професійних факторів, що досягається раціональним працевлаштуванням або організацією побуту. Тяжче здійснити це у випадку сенсибілізації до кліщових чи грибкових алергенів домашнього пилу. Ще тяжче уникнути контакту з пилковими алергенами. Необхідно зазначити, що гіперреактивність бронхів суттєво знижується лише через 2-6 міс. після елімінації побутових АлГ.

Хворим на аспіринову астму забороняється приймати нестероїдні протизапальні препарати в амбулаторних умовах, а також продукти і фітотерапевтичні засоби, які містять саліцилати (кора верби, цитрусові, чорна смородина). Досить поширеним за кордоном методом є гіпосенсибілізація до аспірину. З цією метою пацієнти приймають ацетилсаліцилову кислоту у стаціонарних умовах, через день, починаючи з низьких доз (2-20 мг). За іншою методикою, початкова доза визначається як така, що знижує об’єм форсованого видиху за першу секунду на 20 %. Лікування, як правило, розпочинають у рефрактерний період, який триває 72 год після нападу аспіринової ядухи. У багатьох хворих гіпосенсибілізація до ацетисаліцилової кислоти (а також тартразину) зумовлює стійкий клінічний ефект. Проте у частини пацієнтів, особливо при тяжкому перебігу астми і гормональній залежності, не вдається покращити перебіг захворювання чи зменшити дозу глюкокортикоїдів. Крім того, гіпосенсибілізація у таких хворих пов’язана із значним ризиком, а тому не рекомендується. Оскільки непереносність аспірину має псевдоалергічний генез, то гіпосенсибілізація спрямована не на специфічні імунологічні механізми, а на індукцію синтезу печінкою ферментів метаболічного циклу арахідонової кислоти.

Специфічна гіпосенсибілізація (за західною термінологією – специфічна імунотерапія астми) як етіотропний метод лікування забезпечує нечутливість до дії алергенів, які зумовлюють патологічні прояви, після лікувального введення цих алергенів. Кращий ефект від гіпосенсибілізації спостерігається у хворих на пилкову і пилову астму, при короткому анамнезі захворювання, негормонозалежному перебігу, у дітей і при проведенні повторних курсів. Механізм дії імунотерапії пов’язують з виробленням блокувальних антитіл класу IgG, стимуляцією синтезу IgG та IgA у бронхіальному секреті, зростанням активності Т-супресорів, стабілізацією мембран мастоцитів. Гіпосенсибілізація проводиться лише при наявності умов для чіткого відбору хворих і оцінки ефективності лікування (РАСТ, інгаляційні проби). Надзвичайно важливою умовою є виключення механізмів псевдоалергії у розвитку бронхоспазму. Таким хворим специфічна гіпосенсибілізація протипоказана, оскільки не тільки не дає клінічного ефекту, але і може зумовити розвиток серйозних ускладнень, тому що тяжкість клінічних проявів псевдоалергії зростає зі збільшенням дози речовини, яка її зумовлює. Менш ефективна специфічна гіпосенсибілізація при IgG4-залежній формі бронхіальної астми.

Метод екстракорпоральної імуносорбції (видалення специфічних антитіл при перфузії крові через колонки із сорбентом і зафіксованим до нього алергеном) практично не впливає на клінічний перебіг захворювання у більшості пацієнтів і в клінічній практиці не застосовується.

Деякі особливості мають і ті засоби патогенетичної медикаментозної терапії бронхіальної астми, вплив яких спрямований на початкові, імунологічну і патохімічну, фази патологічного процесу.

Досить широко в клінічній практиці застосовують так звані нестероїдні стабілізатори клітинних мембран (кетотіфен, кромоглікат і недокроміл натрію), які інколи неправильно відносять до класу нестероїдних протизапальних засобів. На відміну від блокаторів гістамінових рецепторів 1-го типу, ці препарати не здатні швидко змінювати реактивність бронхів. Антигістамінові засоби діють на рецептори, розміщені на органах-мішенях, а тому «вимикають» дію гістаміну швидко, незалежно від його концентрації у крові і тканинах. Стабілізатори, на відміну від них, не блокують дію гістаміну, а попереджують його виділення, тобто «працюють» на попередньому етапі. При цьому весь звільнений гістамін продовжує діяти до того часу, поки не інактивується ферментами. Ці препарати застосовують лише для профілактики нападів ядухи.

Кетотіфен (задітен) – один із засобів, які стабілізують мастоцити і попереджують виділення медіаторів (гістамін, лейкотрієни, тромбоцитактивуючий фактор). При тривалому прийманні змінює конфігурацію Н₁-рецепторів, а тому ніби проявляє Н₁-блокувальний вплив. Експериментальні дані свідчать про здатність задітену знижувати інтенсивність фіксації алергічних комплексів до мастоцитів. Задітен застосовують як базовий препарат, особливо у дітей, підлітків і при нововиниклій астмі у дорослих. Тривале лікування задітеном дає можливість зменшити дозу бронхолітиків, а при стероїдозалежній формі захворювання – гормонів. Препарат приймають по 1 мг двічі на добу або у пролонгованій формі по 2 мг один раз на добу. У дітей, у зв’язку з високим кліренсом, застосовують таку ж дозу препарату, починаючи з 3-річного віку. Максимальний ефект проявляється через 4-8 тижнів безперервного приймання. У зв’язку з появою високоефективних інгаляційних кортикостероїдів, кетотіфен у дорослих як засіб базисної терапії застосовують вкрай рідко.

Більшість медикаментозних середників використовують інгаляційно:

Кромоглікат натрію (кромолін, інтал, ломудал, ломузол) попереджує розвиток ранньої астматичної реакції і зменшує вираження пізньої реакції. Він гальмує звільнення медіаторів з мастоцитів і активацію гранулоцитів (нейтрофілів і еозинофілів). Виявлено також здатність кромоглікату блокувати рефлекторний бронхоспазм у відповідь на хімічні подразники, вплив холодного повітря, фізичне навантаження. Причому цей ефект не пов’язаний із стабілізацією мастоцитів. Найпотужніший вплив виявляється при аспіриновій, екзогенній і харчовій астмі, а також при астмі фізичного зусилля. Препарат призначають у період ремісії за допомогою спеціального турбоінгалятора (спінхалера). Ефект, як правило, починає проявлятися після 1-2 тиж. лікування, а тому при пилковій астмі прийом препарату розпочинають за 1-2 тиж. до сезону цвітіння рослин, пилок яких зумовлює напади ядухи, і продовжують безперервно аж до завершення цвітіння.

Недокроміл натрію (тайлед, недокроміл) у 10 разів потужніше, ніж кромоглікат, блокує виділення біологічно активних речовин, у першу чергу – лейкотрієнів, причому не лише з мастоцитів, але і з еозинофілів, нейтрофілів, тромбоцитів, клітин епітелію бронхів. Недокроміл має властивість пригнічувати розвиток бронхоспазму, зумовленого інгаляцією алергену, нейрогенним і медіаторним впливом. Дію препарату варто оцінювати не швидше, ніж через 1 міс. щоденного прийому. Чотириразові інгаляції препарату по 4 мг ефективніші, ніж пероральне застосування пролонгованих теофілінів і β-адреноміметиків для профілактики нападів астми, і не поступаються за силою впливу інгаляційному беклометазону в добовій дозі 400 мкг. В останні роки кромони (кромоглікат і недокроміл) рідко призначають самостійно як засоби базисної терапії. У зв’язку з тим, що вони впливають лише на окремі компоненти запалення, їх переважно використовують як доповнення до інгаляційних кортикостероїдів.

При астмі фізичного зусилля, а також при поєднанні астми з артеріальною гіпертензією доцільне тривале чи курсове (протягом 2 тиж.) призначення антагоністів кальцію. Так, ніфедипін у дозі 60 мг/добу знижує чутливість бронхів до гістаміну і метахоліну, що проявляється покращанням функціональних показників дихання. Певної обережності слід дотримуватися при супутній ішемічній хворобі серця, оскільки зазначена доза антагоніста кальцію іноді може посилювати ішемію міокарду.

Часто застосовують фракціоновані гепарини пролонгованої дії: фраксипарин, дальтепарин або еноксипарин по 0,3-0,5 мл на добу протягом 10-14 днів. Пригнічуючи активність комплементу, гістаміну, серотоніну та збільшуючи елімінацію імунних комплексів, вони попереджують прогресування захворювання і розвиток незворотних змін в судинах малого кола.

Глюкокортикоїди пригнічують пізню астматичну реакцію завдяки стабілізації ними клітинних мембран, зменшення виділення лізосомальних ферментів, судиннорозширювального впливу гістаміну, гіперреактивності дихальних шляхів. Крім того, вони пригнічують запальний процес, перерозподіляючи лімфоцити, моноцити і еозинофіли, пригнічуючи міграцію нейтрофілів із судинного русла. Після проникнення в клітину, молекула глюкокортикоїду утворює комплекс з цитоплазматичними рецепторами, який взаємодіє з хроматином ядрі, змінюючи таким чином функціональну активність клітини. Оскільки весь процес займає близько 6 год, ці засоби не застосовуються для зняття нападів ядухи. Саме через такий час починається перерозподіл лімфоцитів з крові в лімфоїдну тканину, зниження їх активності, пригнічуються механізми гіперчутливості сповільненого (клітинного) типу. Глюкокортикоїди застосовують у випадку астматичного статусу, розвитку загострень з тяжкими нападами ядухи, які не вдається усунути іншими засобами, а також для замісної терапії при недостатності кори наднирників. Гормональна залежність швидко формується у хворих похилого віку, а також при недотриманні режиму введення глюкокортикоїдів. Вона проявляється загостренням захворювання при спробі відмінити препарати або навіть знизити їх дозу.

Для зменшення побічних ефектів стероїдної терапії необхідно користуватися глюкокортикоїдами короткої дії (преднізолон, метилпреднізолон). Найкраще зарекомендували себе розчинні у воді еквіваленти преднізолону (Solupred). Всю добову підтримувальну дозу бажано прийняти одноразово у проміжку з 6⁰⁰ до 7⁰⁰ ранку. Часто користуються альтернуючим способом прийому, змінюючи добову дозу через день (у перший день – призначають на 50 % більшу за розраховану, наступного – на 50 % меншу). Якщо добова доза менша за 15 мг преднізолонового еквіваленту, користуються інтермітуючим методом (усю дводобову дозу, збільшену на 25 %, дають одноразово зранку в перший день, наступного дня прийом пропускають). Препарати тривалої дії не застосовують для базисної терапії астми, оскільки їх призначення, особливо парентеральне, зводить нанівець усі переваги хронотерапевтичного розподілу стероїдів.

Значним досягненням терапії бронхіальної астми стало свого часу використання інгаляційних форм глюкокортикоїдів, зокрема бетаметазону, беклометазону, тиксокортолу, а особливо – будезоніду, флютиказону і мометазону. Усі вони мають дуже незначно виражені системні побічні ефекти, зокрема – пригнічення кори наднирників та імуносупресії. Особливо низькою є така дія у будезоніду і флютиказону – засобів, що погано всмоктуються із слизових оболонок, проявляючи здебільшого місцевий вплив, а, всмоктавшись, дуже швидко руйнуються печінковими ферментами. Проте залишається можливість місцевої імуносупресії, оскільки значна частина препарату залишається на слизовій оболонці рота і глотки. Тому для попередження орального кандидозу користуватися інгаляційними глюкокортикоїдами рекомендують перед прийомом їжі, а відразу після інгаляції – прополіскувати рот водою.

На сьогодні флютиказон (фліксотид) вважається одним з найбільш безпечних інгаляційних глюкокортикоїдів. Його місцева активність і спорідненість до стероїдних рецепторів у 18 разів більша, ніж в дексаметазону і в 3 рази – ніж у будезоніду. У той же час афінність до власне глюкокортикоїдних рецепторів у 30-100 разів вища, ніж до інших стероїдних рецепторів, що забезпечує високу селективність впливу і низький ризик системного і мінералокортикоїдного ефектів. Менше 1 % препарату всмоктується зі слизових оболонок бронхів, причому практично весь інактивується при першому ж проходженні через печінку. Тому при призначенні засобу перорально в дозі до 16 мг він взагалі не виявляється у плазмі. Якщо достатньо виражений протизапальний вплив забезпечує інгаляція добової дози 100 мкг, то системний вплив починає проявлятися лише при перевищенні 2000 мкг/добу.

Особливі надії покладаються на мометазону флуорат – новий і поки що найефективніший інгаляційний стероїд.

Враховуючи етапність перебігу бронхіальної астми і появу нових терапевтичних засобів, на сьогодні переглянута стратегія лікування таких хворих на початковому, алергічному, етапі астми. Препаратами вибору для початкової терапії є інгаляційні стероїди, які призначаються на тривалий час. У випадках недостатньої ефективності терапія доповнюється β₂-міметиками тривалої дії.

При застосуванні малих доз (100-400 мкг) немає суттєвої терапевтичної різниці між беклометазоном, будезонідом і флютиказоном, проте економічно вигідніше призначати два перших засоби. У випадку більшої добової потреби (1200-1600 мкг) перевагу надають флютиказону через менший ризик розвитку системних ефектів. Навіть при стероїдозалежній астмі пероральні глюкокортикоїди вдається повністю відмінити у 75-85 % хворих на тлі 4-місячного лікування флютиказоном у добовій дозі 2000 мг і у 45-60 % – при повністю «безпечній» дозі 1500 мг.

Показанням для системної стероїдної терапії є неефективність високих доз інгаляційних глюкокортикоїдів (ОФВ₁ покращується менше ніж на 15 % після 20 упорскувань беклометазону, або – триамцинолону або 4 – флунізоліду чи флютиказону за добу).

Останнім часом переглянута також стратегія щодо застосування β-2-агоністів. Якщо вживання і, особливо, зловживання інгаляційними агоністами короткої дії (сальбутамол, фенотерол) погіршує перебіг астми і навіть веде до скорочення тривалості життя, то аналогічні засоби тривалої дії (сальметерол, формотерол, альбутерол) значною мірою позбавлені вказаних недоліків. Їх застосування особливо ефективне при нічних нападах ядухи. В таких випадках виправдане призначення комбінованих інгаляційних препаратів, які містять стероїд (наприклад, флютиказон) і β₂-агоніст тривалої дії (сальметерол) – серетид.

При тяжкому перебігу бронхіальної астми або переважанні нічних нападів перевагу перед пролонгованими теофілінами, які прискорюють формування легеневої гіпертензії, слід надавати β₂-міметикам тривалої дії.

З нових засобів передусім варто згадати антагоністи рецепторів лейкотрієну D4 (aLTD4), які продемонстрували високу клінічну ефективність, забезпечуючи захист від бронхоспазму, зумовленого бронхопровокацією алергенами чи аспірином. Лейкотрієни при астмі синтезуються в тканині легенів еозинофілами. Їх рівень корелює з тяжкістю перебігу бронхіальної астми і ступенем бронхоспазму. Є дані про важливу роль лейкотрієнових механізмів при аспіринові астмі. Вважають, що при прийомі аспірину (або інших нестероїдних протизапальних препаратів) у таких пацієнтів заблоковується циклоксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти, який веде до утворення простагландинів. Натомість, активується («шунтується») циклоксигеназний шлях із синтезом лейкотрієнів. Утворення надмірної кількості лейкотрієнів, особливо LTD4, веде до бронхоспазму.

Для антагоністів LTD4 властиве зростання ефекту зі збільшенням добової дози (залежність «доза-ефект») і пролонгація дії (прийом 1-2 рази на добу). Їх випускають у таблетованій формі, що зручно в застосуванні. Серед найефективніших антагоністів слід передусім згадати монтелукаст (Singular, MSD), зафірлукаст (Accolate, Zeneca), пранлукаст (SmithKline-Beecham), іралукаст (Ciba-Geigy). Призначення зафірлукасту по 20 мг двічі на добу зменшує денні та нічні прояви астми, потребу в бронходилятаторах, підвищує рівень функціональних показників зовнішнього дихання. Антагоністи LTD4 не призначені для припинення гострих нападів бронхіальної астми (тобто симптоматичного лікування), а є засобами базисної патогенетичної терапії (поряд з нестероїдними і стероїдними мемебраностабілізаторами). Зафірлукаст виявився ефективним навіть при стероїдозалежному перебігу бронхіальної астми. Особливо доцільно його призначати резистентним до традиційної терапії хворим, зокрема при аспіриновій астмі як доповнення до інгаляційних кортикостероїдів. Доведена також висока ефективність зафірлукасту в дітей і відсутність побічних впливів.

За останні роки з’явилися глибокі клінічні дослідження ефективності ще однієї групи медикаментів – інгібіторів 5-ліпоксигенази (5-LOI). Механізм дії цих засобів полягає у блокуванні синтезу простагландинів – важливих медіаторів запалення. Серед представників цієї групи – зилеутон, леутрол, бай-100S. Зокрема, зилеутон, проявив високу клінічну ефективність не лише при бронхіальній астмі, але і при алергічному риніті, ревматоїдному артриті. Застосування зилеутону по 1,6-2,4 г/добу дає змогу тривалий час контролювати симптоми бронхіальної астми і попереджувати їх прогресування.

Загальне уявлення про можливості призначення медикаментів залежно від тяжкості перебігу бронхіальної астми подано у таблиці.

Серед перспективних напрямків фармакотерапії астми – вивчення ефективності інгібіторів фосфодіестерази, селективних антагоністів рецепторів тахикінінів, антагоністів активаційного фактора тромбоцитів, агоністів цитокінових рецепторів, інгібіторів синтезу та секреції цитокінів, аналогів рецепторів цитокінів, генна терапія.