Литература / ИПАТОВА ФОСФОГЛИФ про печень

Подобный эффект наблюдали также при лечении больных микстгепатитами ВГ (В+С) и ВГ А. Препарат обладал хорошей переносимостью, побочных эффектов не наблюдалось [38-40, 44].

Âцелом, результаты данного исследования свидетельствуют о том, что включение фосфоглива в терапию больных ВГ В, ВГ(В+С) и ВГ А способствует более быстрой нормализации биохимических параметров крови и улучшению клинического состояния больных [38 - 40, 42].

Âдальнейших исследованиях фосфоглив (по 2 капс. 3 раза в день) давали больным с калькулезным холециститом (32 пациента)

âтечение 5 дней перед плановой операцией и 5 дней в послеоперационном периоде. Группа контроля (10 пациентов) получала стационарное лечение. В послеоперационном периоде у больных, получавших препарат, нормализация биохимических показателей, маркеров состояния печени после операции наступала быстрее, чем при обычной (без фосфоглива) терапии. Так, возросшая после операции концентрация билирубина снижалась под влиянием фосфоглива до исходного уровня. У больных обеих групп наблюдали существенное возрастание активности АлАТ и АсАТ в крови сразу после операции. Эта гиперферментемия в контрольной группе сохранялось и в последующие дни. В то же время у больных, получавших фосфоглив, активность аминотрансфераз снизилась в 1,5 - 2 раза (р<0,05) через 5-6 дней после операции [45]. Все эти данные свидетельствуют о том, что фосфоглив оказывает заметное гепатопротективное действие в послеоперационном периоде у больных с калькулезным холециститом [44-46].

Âцелом, исследования показали, что прием капсульной формы фосфоглива больными хроническим калькулезным холециститом при операционном стационарном лечении может служить дополнительной метаболической терапией, способствующей восстановлению функции печени после операции.

Âклинике академика РАМН В.Т.Ивашкина (1998 г.) фосфоглив

âкапсулах получали 17 больных (из них 9 - с жировым гепатозом, 4 - с ХГ В и 4 - с циррозом печени). Фосфоглив оказывал положительное влияние на клинические симптомы, такие, как астенический и диспепсический синдромы, а также "синдром правого подреберья". В динамике наблюдения (через 1,5 мес.) отмечено статистически достоверное (р<0,05) снижение средней концентрации холестерина и триглицеридов у больных с гепатозом - с 571±112,1 мг% до 432,5±112,1 мг% (норма 200-400 ìã%) [44].

Âклинике академика РАМН, профессора Г.И.Сторожакова (1998г.) капсульную форму фосфоглива получали 7 больных с алкогольным поражением печени и 6 с диабетическим гепатозом и гиперлипидемией.

291

Лечение препаратом было наиболее эффективно у пациентов с хроническими алкогольными поражениями печени и гепатозом, что выражалось в регрессии симптомов полинейропатии, нормализации липидного спектра, уменьшении дозы вводимого инсулина. Эти результаты свидетельствуют о том, что фосфоглив является эффективным гепатопротектором для патогенетического лечения больных с хроническими диффузными заболеваниями печени [44].

Таким образом, в проведенных исследованиях фосфоглив капсульной формы проявил себя как эффективное лекарственное средство для лечения некоторых заболеваний печени (острый вирусный гепатит, жировой гепатоз, калькулезный холецистит и др.) за счет постепенного накопления СФХ в мембранах гепатоцитов, сопровождающегося их репарацией и нормализацией функционирования клеток, параллельно с проявлением терапевтического антивирусного эффекта ГК [1, 14-16].

10.3. Клиническая эффективность инъекционной формы фосфоглива.

Исследования клинической эффективности инъекционной формы фосфоглива были начаты в 2000 году и на первом этапе проведены у 83 больных с различными видами и с различной степенью выраженности печеночной недостаточности. Группу контроля, сопоставимую по форме и тяжести заболевания, составили 80 пациентов (табл.10.3.1).

Для введения фосфоглива содержимое флакона (2,5 г сухого лиофилизированного порошка) перед употреблением растворяли в 10 мл воды для инъекций. Препарат вводили внутривенно по

292

схеме: 2,5 г фосфоглива (1 флакон) 2 раза в день в течение 10 дней. После окончания курса внутривенных инъекций больные получали фосфоглив в капсулах (по 2 капсулы 3 раза в день) в течение 20-30 дней при острой форме заболевания и 3 - 6 месяцев при хронической (схема ¹1). Больные контрольной группы получали "базисную" терапию.

Во всех группах больных, получавших фосфоглив, наблюдалась положительная динамика клинических симптомов (рис. 10.3.1).

Рис. 10.3.1. Продолжительность клинических симптомов у больных острым гепатитом В и В+С леченых фосфогливом (1) и в группе контроля (2)

Снижение выраженности клинических симптомов отражалось на общем состоянии пациентов, у большинства из которых после лечения фосфогливом было констатировано улучшение

клинического состояния (рис. 10.3.2).

Рис. 10.3.2. Влияние фосфоглива на общее состояние больных печеночной недостаточностью (гепатит вирусный и алиментарный, цирроз вирусный и алиментарный, стетогепатит) [44]

293

Одним из проявлений положительной динамики явилось сокращение размеров печени. Исходно печень выступала из под края реберной дуги на 2-8 см, а у некоторых больных (с алиментарным циррозом) даже на 11 см. После лечения печень у большинства из них сократилась на 1-2 см., у некоторых из них размеры печени полностью нормализовались.

Хорошийиудовлетворительныйэффектотпримененияфосфогливапо схеме 1 при ВГ В отмечался в среднем у 94% больных, а при ХГ С - в 83% случаев, при микст-гепатите - у 78%.

Положительные сдвиги были отмечены и при сравнении биохимических показателей - маркеров состояния печени (таблица 10.3.2).

Таблица 10.3.2. Изменение уровня биохимических показателей, маркеров состояния печени в крови больных при лечении инъекционной формой фосфоглива

(схема ¹1) [44].

Для каждого показателя верхняя строка - больные, получавшие фосфоглив, нижняя строка - контрольная группа ** р< 0,05 по сравнению с контрольной группой.

Сокращения: Бил - общий билирубин, АлАТ - аланин аминотрансфераза, АсАТ - аспартат аминотрансфераза, ГГТП - гаммаглутамин-транспептидаза, ЩФ - щелочная фосфатаза

Из представленных в таблице 10.3.2 данных видно, что у больных, с ВГ В, получавших фосфоглив по схеме 1, уровень общего билирубина был достоверно ниже после окончания лечения по сравнению с контрольной группой - 39±5,6 и 83±20 мкмоль/л соответственно. Во всех группах больных, после окончания курса лечения зарегистрированы более низкие значения АлАТ по сравнению с больными контрольных групп (так, в случае ХГ С - 96± 24,9 и 278±73 ед./л соответственно). При лечении гепатита В также достоверно ниже были показатели АсАТ (95±19,3 и 533±195 ед./л соответственно) и ГГТП (68,6±6 и 98±12 ед./л соответственно), а при гепатите С - уровни щелочной фосфатазы (125±11 и 254±30 ед./л соответственно) и ГГТП (47±4 и 121±19 ед./л соответственно).

294

Более того, у больных с ХГ C, получавших фосфоглив, существенно снижались активность ГГТП (в среднем на 40,5%), а также активность щелочной фосфатазы (на 29,3%) по сравнению с 18,9 % и 13% соответственно у аналогичных больных в контрольной группе. Для больных с микст-гепатитом В+С лечение фосфогливом приводило к более существенному снижению концентрации билирубина и активности ферментов. Фосфоглив снижал активность АлАТ и АсАТ на 82-83% по сравнению с 47 и 54% в контрольной группе, а также снижал более, чем в полтора раза активность ГГТП и ЩФ, уровень которых практически не менялся при базисной терапии.

Таким образом, терапия инъекционной формой фосфоглива в течении 10 дней с последующим приемом капсул в течение 30 дней больных острой и хронической формой вирусных гепатитов В, С, В+С, нормализует биохимические параметры сыворотки крови и приводит к улучшению общего состояния больных. Положительная динамика была зарегистрирована у 77% больных гепатитом В, 74% больных с ХГС и у 78% - с микст-гепатитами В+С. В целом, больных, "ответивших" на лечение фосфогливом было больше, чем при терапии интерфероном [5 - 10].

Ни у одного из пациентов препарат не отменяли из-за непереносимости, и только у одного больного не было получено лечебного эффекта.

Âэтих исследованиях также принимали участие 7 пациентов

ñциррозом печени вирусной этиологии (в основном, с вирусом гепатита С) в тяжелой форме. У больных были отмечены исходно высокие значения активности ГГТП (в среднем 832 ед/л). После внутривенного курса фосфоглива уровень

фермента в крови снижался в среднем в два раза. В то же время активности АлАТ и АсАТ у этих больных, мало изменяющиеся во время курса инъекций, существенно снизились после последующего приема капсул фосфоглив. При алиментарном циррозе снижение активности этих ферментов проявилось уже после курса внутривенного лечения, так же как активности ГГТП и ЩФ [2]. Таким образом, фосфоглив оказывает терапевтическое действие на больных циррозом, но, повидимому, у таких тяжелых пациентов для проявления большей эффективности препарата необходим более длительный курс лечения.

Учитывая противовирусную активность ГК [15, 22], одной из задач проводимого клинического исследования было изучение виремии и уровней ДНК или РНК вирусов гепатитов В и С, регистрируемых с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (таблица 10.3.3).

295

Таблица 10.3.3 Показатели вирусной нагрузки при лечении фосфогливом

* - p<0.05, ** - p<0.01 (по сравнению с исходными значениями)

Как видно из таблицы 10.3.3, у больных с циррозом печени и ХГ С в ходе лечения фосфогливом наблюдалось постепенное уменьшение виремии HCV. Терапия фосфогливом приводила к снижению РНК HCV. Аналогичные результаты были получены у больных с гепатитом В для ДНК HВV. Полученные результаты свидетельствуют о том, что терапия фосфогливом приводит к подавлению репликационной активности HСV и HВV, повидимому, за счет входящей в состав препарата ГК [1, 28].

В связи с данными об иммуномодулирующем и интерферонстимулирующем действии ГК [24, 26] представлялось целесообразным исследовать показатели иммунологического и интерферонового статуса у больных, прошедших курс лечения фосфогливом. Эти исследования были проведены совместно с Институтом иммунологии МЗ РФ на 7 больных с ХВГ С. Учитывая, что исходный иммунологический статус у больных сильно различался, полученные результаты носят предварительный характер. В крови больных определяли общее количество Т- лимфоцитов (CD3) и количество клеток естественных киллеров (NK). Уровень ИФН-α и ИФН-γ определяли в супернатанте нестимулированной и стимулированной культуры лимфоцитов, полученных из крови больных. При этом в ходе определения ИФН- α использовали стимуляцию вирусом гепатита С, а для ИФН-γ

клетки стимулировали добавлением фитогемагглютинина. Как показали исследования, терапия фосфогливом вызывала изменения иммунного и интерферонового статуса больных. У этих пациентов отмечено 2-3 кратное увеличение общего количества Т-лимфоцитов (CD3) и NK, что является признаком улучшения системы

296

иммунитета, по всей вероятности, в результате проявления иммуностимулирующих свойств ГК [1, 25]. В стимулированной культуре лимфоцитов, полученных от четырех больных хроническим гепатитом, наблюдали увеличение синтеза ИФН-α. В не стимулированной культуре лимфоцитов отмечено увеличение количества ИФН-γ. Стимуляция с помощью ГК синтеза ИФН-γ была показана на мышах более 20 лет назад [26], о влиянии ее на синтез ИФН-α сообщений в литературе нет. Факт его активации мог бы послужить связывающим звеном между интерферонотерапией гепатитов (обычно использующей ИФН-α) и использованием ГК в составе неоминофагена С [16] и фосфоглива. Однако для окончательных выводов необходимо проведение таких исследований на большем числе больных.

Таким образом, в проведенных на первом этапе клинических исследованиях было показано, что фосфоглив улучшает биохимические показатели крови и клиническое состояние больных, а также обладает противовирусным и иммуностимулирующим свойствами. Внутривенная форма препарата хорошо переносится больными, не дает побочных реакций.

Необходимо отметить, что проведенные исследования также показали, что эффективность лечения при парентеральном и пероральном приеме препарата заметно различались (табл. 10.3.4).

Таблица 10.3.4. Динамика АлАТ и вирусной нагрузки у пациентов после

парентерального и перорального приема фосфоглива [49].

-статистически достоверно по сравнению с показателями, полученными до лечения

-уровень вирусной нагрузки - количественное содержание HCV РНК в ед. lg 10/мл.

Как видно из представленных данных (табл. 10.3.4), после 2-х недельного курса в/в введения фосфоглива у всех больных нормализовался уровень АлАТ и снижалась вирусная нагрузка. Однако последующий прием капсул фосфоглива (20 недель) не способствовал дальнейшему снижению активности АлАТ и содержания вируса в крови [47]. Очевидно, для дальнейшего

297

повышения эффективности лечения необходимо увеличить длительность курса терапии как инъекционной формой (не менее 2-3 месяцев), так и последующей капсульной формой (не менее 6- 12 месяцев), чтобы полностью нормализовать как биохимические, так и серологические показатели крови.

10.4. Применение комбинированного (капсульного и в/в) курса лечения фосфогливом.

Âклинике академика РАМН Г.И.Сторожакова были проведены рандомизированные исследования эффективности терапии фосфогливом по схеме более длительного приема (схема 2), в сравнении со стандартной терапией вирусных гепатитов (интерферон, рибавирин). Больные получали фосфоглив парентерально по 2,5 г (1 флакон) 2 раза в неделю и параллельно фосфоглив перорально по 2 капсулы 3 раза в день в течение 48 недель.

Âисследование было включено 79 пациентов в возрасте от 18 до 57 лет. Основными критериями отбора пациентов были: наличие ХГ С, с позитивным результатом на HCV РНК по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР), повышенная активность АлАТ и АсАТ в течение, как минимум, предшествующих 6 месяцев, положительные данные иммуноферментного анализа (ИФА) на наличие суммарных антител к HCV.

С целью верификации диагноза хронического гепатита С,

оценки наличия критериев включения в исследование и определения степени активности патологического процесса все больные (79 человек) были обследованы по единой схеме. Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 10.4.1.

После проведенного клинического обследования все пациенты были разделены на 4 группы соответственно 4 схемам терапии (табл. 10.4.2). В I группу вошли 20 больных, средний возраст 35,4±12,1 лет, 14 мужчин и 6 женщин, которые получали монотерапию фосфогливом. II группу составили 19 пациентов, из них 13 мужчин и 6 женщин, средний возраст 32,3±6,9 лет, получавшие лечение фосфогливом в сочетании с ИФН-α. В III группу вошло 20 больных, 16 мужчин и 4 женщины, средний возраст - 27,4±9,2 лет, которым проводилась монотерапия ИФН-α. IV группа (стандартная терапии), состоящая из 20 пациентов, 15 мужчин и 5 женщин (средний возраст 35,3±12,0 лет),

298

Таблица 10.4.1. Клиническая характеристика пациентов с хроническим

гепатитом С до начала лечения.

В скобках показано число больных, у которых обнаружен исследуемый показатель; общее число обследованных - 79 больных.

получала лечение ИФН-α в комбинации с рибавирином (табл. 10.4.2).

Общая продолжительность терапии во всех группах - 48 недель. У всех пациентов проводилось наблюдение клинического состояния и оценка маркеров HCV-инфекции на 12-ой, 24-ой и 48-ой (по

299

Таблица 10.4.2. Схемы терапии, использованные в исследовании.

Примечание: * р<0,01 и ** р<0,05- в сравнении с исходными значениями в каждой группе.

Таблица 10.4.4.

Динамика изменений РНК вируса гепатита С в процессе лечения [49]

* р<0,01 и ** р<0,05- в сравнении с исходными значениями в каждой группе.

завершению курса терапии) неделях.

Динамика изменения активности АлАТ и вирусной нагрузки у больных ХГ С в процессе лечения приведена в таблицах 10.4.3 и 10.4.4 соответственно.

300