УДФ-глюкуронилтрансфераза и глутатион-S-трансфераза. Последняя особенно важна для нестабильных электрофильных
молекул. Глюкуронизация является основным видом конъюгации при детоксикации соединений. Сульфатирование, как правило, обеспечивает снижение токсичности и ускорение выведения
ксенобиотиков. Микросомальная глутатион-S-трансфераза тесно связана с системой цитохрома Р450, что способствует быстрой инактивации реакционных метаболитов ксенобиотиков.
3. Активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.
Прямое токсическое действие ксенобиотиков или их активных метаболитов на печеночные клетки вызывает некроз, реже - апоптоз клеток, и/или нарушение обмена билирубина на всех
этапах его синтеза из гема до экскреции в желчные протоки, дилатацию синусоидов или веноокклюзию.
Генез лекарственных повреждений печени часто сопряжен с перекисным окислением липидов цитоплазматической мембраны, индуцирующим характерные мембранные, а затем и клеточные
нарушения, включая активацию фосфолипаз и протеаз, с повреждением микрофиламентов за счет нарушения их фиксации к
мембране и реструктуризации актина, приводящие к некротическому повреждению клетки (см. главу 4). По такому механизму действуют многие токсичные соединения,
метаболизируемые с участием этанол-индуцируемой формы цитохрома Р450 2Е1 (CYP2E1), что приводит к развитию
окислительного стресса через генерацию АФК. Погибшие
гепатоциты и купферовские клетки оказываются дальнейшими источниками эндотоксинов.
В повреждение печени под влиянием этанола и других токсикантов может вносить вклад активация биосинтеза коллагена стеллатными клетками, способствующая развитию фиброза. Предполагают, что эта активация осуществляется путем генеририрования медиаторов, диффундирующих из гепатоцитов, а также в результате индуцированной экспрессии цитохрома Р450 (CYP2E1) [107, 108].
Для токсикантов, способных образовывать белковые аддукты (например, ацетаминофен), возможен и другой механизм цитотоксичности, сопряженный с нитрированием тирозина
пероксинитритом, образующимся в реакциях оксида азота c супероксидным радикалом (см. главу 4). Было показано, что гепатоциты и стеллатные клетки способны экспрессировать индуцибельную NO-синтазу (iNOS) [109], причем ацетоминофен индуцировал этот фермент в гепатоцитах крыс. Этот процесс суммируется с экспрессией эндотелиальными клетками другой
181
эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) и генерацией супероксидного радикала, что приводит к образованию пероксинитрита, способного окислять молекулы, вызывая множественные клеточные повреждения.
NO может индуцировать либо механизм интоксикации, либо - детоксикации [110, 111]. С гепатотоксинами, подобными ацетаминофену, бромбензолу, хлороформу, аллильным спиртам, которые истощают содержание глутатиона в печеночных клетках, пероксинитрит проявляет свойства промотора токсичности. Однако с гепатотоксинами, индуцирующими ПОЛ, но не оказывающими влияние на содержание глутатиона (например, CCl4), NO может нейтрализовать супероксид (см. главу 4), образуя пероксинитрит, который затем обезвреживается глутатионом.
Недавно показано, что активация изоформы iNOS происходит также в условиях вирусного гепатита С, и это приводит к повышению расщепления ДНК и частоты мутаций генов в гепатоцитах, что считают существенным в прогрессировании заболевания [112].
Таким образом, в зависимости от химического строения токсиканта, а также дозы, кратности и длительности воздействия, формы поражения печени могут быть различными. Действуя в высокой дозе, ксенобиотик может вызвать острое цитотоксическое поражение печени. Подострое, хроническое действие токсиканта сопровождается формированием вялотекущего процесса, приводящего нередко к фиброзу, рубцовым изменениям в органе, новообразованиям.
5.6.Лекарственная гепатотоксичность.
Âпоследние годы появляется все больше сообщений о гепатотоксичности ряда лекарств, что приводит даже к их отзыву с рынка и снятию с производства. Поэтому данной проблеме в последние годы уделяется все больше внимания [1, 12, 13, 113, 114]. Для многих лекарств повреждения печени наблюдаются редко. Они возможны только в случаях индивидуальной непереносимости (идиосинкразии), которая при применении лекарства в терапевтических дозах, встречается с частотой от 1 на 1000 пациентов до 1 на 100 000 пациентов. Для ряда лекарств наблюдается латентный период проявления гепатотоксичности (от 5 до 90 дней).
Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций организма, связанных с применением фармакологических препаратов. Например, в США они являются причиной 2,5-3,0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель несколько выше и составляет 3,0-4,0%.
182
Лекарственные поражения печени составляют 25-28% всех случаев фульминантной печеночной недостаточности, занимая второе место после вирусных заболеваний. Поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации лекарств, лекарственные поражения ее встречаются, по-видимому, даже чаще, чем по данным официальной медицинской статистики. Это обусловлено рядом факторов, среди которых: возможность латентного течения лекарственных поражений печени, неадекватная трактовка клинической симптоматики и клиниколабораторных показателей, недостаточно внимательный сбор и анализ анамнеза и др.
Реакция печени на лекарство зависит от многих факторов, таких, например, как возраст и пол больного, дозировка препарата, способы введения, исходное состояние функции печени, наследственность и т.д. Хотя при большинстве гепатотоксических реакций наблюдается некроз гепатоцитов, ряд лекарств повреждают желчные канальцы или протоки, вызывая холестаз без серьезного изменения гепатоцитов. Другие лекарственные средства повреждают синусоидальные или эндотелиальные клетки, что приводит к веноокклюзионной болезни и способствует формированию фиброза печени. При комплексной терапии биотрансформация одного лекарства может наслаиваться на биотрансформацию другого, поэтому лекарственные комбинации обуславливают высокий риск более серьезных токсических реакций (например, изониазид - рифампицин, амоксициллин - клавулиновая кислота). В патогенезе повреждение индукции
ферментов цитохрома Р450 одним из лекарственных средств приводит к быстрому формированию токсических метаболитов другого лекарственного препарата.
Согласно Lee [12], к наиболее часто встречающимся механизмам лекарственного повреждения клеток печени относят:
1)Деградация лекарственного препарата с участием цитохрома Р450 и образование реактивных метаболитов, способных образовывать конъюгаты с внутриклеточными белками, вызывая дисфункцию внутриклеточных органелл, нарушение ионного градиента (гомеостаза), снижение уровня АТФ, деградацию актина, набухание и лизис клетки (некроз).
2)Воздействие лекарственного препарата на транспортные белки каналикулярной мембраны и инициация холестаза с последующей стимуляцией апоптоза гепатоцитов.
3)Образование аддуктов - ковалентное присоединение метаболитов, образующихся в процессе деградации лекарственного препарата к молекуле цитохрома Р450, инактивирующее фермент.
183
4)Миграция аддуктов к клеточной поверхности и инициирование иммунных реакций (например, образование гаптенов и антител, прямое цитолитическое действие NK- и Т- клеток).
5)Развитие вторичного цитокинового ответа, который, в свою очередь, инициирует воспаление и дополнительный каскад иммунноопосредованных реакций, приводящих к апоптозу гепатоцитов с участием Fas и TNF.
6)Воздействие лекарственного препарата непосредственно на митохондрии, инициирующее разобщение реакций окислительного фосфорилирования, ингибирование синтеза АТФ
èокисления жирных кислот с последующим развитием ацидоза и внутриклеточного накопления триглицеридов в виде микровезикул.
До сих пор не вполне ясно, почему лекарство, проверенное согласно современным требованиям и являющееся безвредным для большинства пациентов, вдруг оказывается для кого-то гепатотоксичным. В качестве причин отмечают возможные генетические вариации в изоферментах, способствующие образованию токсичных побочных продуктов, или конформационные вариации некоторых белков, способствующие образованию аддуктов. Так, причину развития идиосинкразии на вводимый препарат частично объясняют выявленными в последнее время генетическими различиями в каталитической активности Р450 [115]. Некоторые исследователи предполагают, что фармакогеномный подход в будущем позволит исключить
возможный риск идиосинкразии на то или иное лекарство [12, 116]. В настоящее же время единственным путем оказывается снятие с рынка лекарств с частыми гепатотоксическими последствиями, регулярный контроль состояния печени (по мониторингу аминотрансфераз сыворотки), наряду с использованием гепатопротекторов.
В целом, принимая во внимание уникальную способность печени к регенерации, отмечают, что острая печеночная недостаточность в результате действия различных повреждающих факторов возникает обычно в условиях дисбаланса между регенерацией и гибелью клеток [117, 118]. Степень выраженности поражения, острота воспалительной реакции зависят от того, по какому пути идет повреждение клетки - апоптоза или некроза. Повреждение и гибель клеток печени осуществляется через комплекс сложных клеточных процессов и существенно усиливается иммунологическими, воспалительными компонентами, а также ксенобиотиками, в том числе и лекарствами
184
[114, 119]. Тем не менее, многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют об обратимости клеточных повреждений. Регенерация клетки часто зависит от тех же процессов, которые вовлечены в ее повреждение, и наиболее существенным фактором в восстановлении функций гепатоцитов и печени в целом является регенерация и репарация поврежденных мембран. Понимание механизмов этих процессов способствует направленной рациональной терапии заболеваний печени.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ 5
1.Lee W.M., Drug-induced hepatotoxity. New Engl J Med. 1995, 333, 118-127.
2.Подымова С.Д. Болезни печени. Медицина. М.1993.
3.Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждениях печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2002, 4, 21-25.
4.Trauner M., Fickert P., Zollner G. Genetic disorders and molecular mechanisms in cholestatic liver disease-a clinical approach. Semin Gastrointest Dis. 2001, 12, 66-88.
5.Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени. Лечащий врач. 2002, 6, 55-58.
6.Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1997, 1, 12-16.
7.Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических
èалкогольных поражений печени. РМЖ. 2004, 12, 445-447.
8.Syntichaki P., Tavernakis N. Death by necrosis. Uncontrollable catastrophe, or is there order behind the chaos? EMBO Reports. 2002, 3, 604-609.
9.Чиркин А.В. Молекулярные механизмы повреждения печени. www.NATURE. ru/db/msg.html.
10.Учайкин В.Ф. Вирусные гепатиты у детей. М. 1994, 89-96.
11.Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. Медицина. М. 1987.
12.Lee W.M. Drug-induced hepatotoxity. New Engl J Med. 2003, 349, 474-485.
13.Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA. 1998, 279, 1200-1205.
14.Rolo A.P., Palmeira C.M., Holy J.M., Wallace KB. Role of mitochondrial dysfunction in combined bile acid-induced cytotoxicity: the switch between apoptosis and necrosis. Toxicol Sci. 2004, 79, 196-204.
15.Granato A., Gores G., Vilei M.T., Tolando R., Ferraresso C., Muraca M. Bilirubin inhibits bile acid induced apoptosis in rat hepatocytes. Gut. 2003, 52, 1774-1778.
185
16.Patel T., Gores G.J. Inhibition of bile-salt-induced hepatocyte apoptosis by the antioxidant lazaroid U83836E. Toxicol Appl Pharmacol. 1997, 142, 116-122.
17.Patel T., Roberts R.L., Jones B.A., Gores G.J. Dysregulation of apoptosis as a mechanism of liver disease: an overview. Semin Liver Dis. 1998, 18, 105-114.
18.Guicciardi M.E., Gores G.J. Bile acid-mediated hepatocyte apoptosis and cholestatic liver disease. Dig Liver Dis. 2002, 34, 387-392.
19.Higuchi H., Gores G.J. Bile acid regulation of hepatic physiology: IV. Bile acids and death receptors. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003, 284, G734-738.
20.Patel T., Bronk S.F., Gores G.J. Increases of intracellular magnesium promote glycodeoxycholate-induced apoptosis in rat hepatocytes. J Clin Invest. 1994, 94, 2183-2192.
21.Miyoshi H., Rust C., Roberts P.J., Burgart L.J., Gores G.J. Hepatocyte apoptosis after bile duct ligation in the mouse involves Fas. Gastroenterology. 1999, 117, 669-677.
22.Sodeman T., Bronk S.F., Roberts P.J., Miyoshi H., Gores G.J. Bile salts mediate hepatocyte apoptosis by increasing cell surface trafficking of Fas. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000, 278, G992-999.
23.Jaeschke H., Gores G.J., Cederbaum A.I., Hinson J.A., Pessayre D., Lemasters J.J. Mechanisms of hepatotoxicity. Toxicol Sci. 2002, 65, 166-176.
24.Faubion W.A., Gores G.J. Death receptors in liver biology and pathobiology. Hepatology. 1999, 29, 1-4.
25.Higuchi H., Bronk S.F., Takikawa Y., Werneburg N., Takimoto
R., El-Deiry W., Gores G.J. The bile acid glycochenodeoxycholate induces trail-receptor 2/DR5 expression and apoptosis. J Biol Chem. 2001, 276, 38610-38618.
26.Higuchi H., Bronk S.F., Taniai M., Canbay A., Gores G.J. Cholestasis increases tumor necrosis factor-related apoptotis-inducing ligand (TRAIL)-R2/DR5 expression and sensitizes the liver to TRAILmediated cytotoxicity. J Pharmacol Exp Ther. 2002, 303, 461-467.
27.Fischer R., Cariers A., Reinehr R., Haussinger D. Caspase 9- dependent killing of hepatic stellate cells by activated Kupffer cells. Gastroenterology. 2002, 123, 845-861.
28.Gores G.J., Kaufmann S.H. Is TRAIL hepatotoxic? Hepatology. 2001, 34, 3-6.
29.Sokol R.J., Straka M.S., Dahl R., Devereaux M.W., Yerushalmi B., Gumpricht E., Elkins N., Everson G. Role of oxidant stress in the permeability transition induced in rat hepatic mitochondria by hydrophobic bile acids. Pediatr Res. 2001, 49, 519-531.
30.Fang Y., Han S.I., Mitchell C., Gupta S., Studer E., Grant S.,
186
Hylemon P.B., Dent P. Bile acids induce mitochondrial ROS, which promote activation of receptor tyrosine kinases and signaling pathways in rat hepatocytes. Hepatology. 2004, 40, 961-971.
31.Borgognone M., Perez L.M., Basiglio C.L., Ochoa J.E., Roma M.G. Signaling modulation of bile salt-induced necrosis in isolated rat hepatocytes. Toxicol Sci. 2005, 83, 114-125.
32.Schoemaker M.H., Conde de la Rosa L., Buist-Homan M., Vrenken T.E., Havinga R., Poelstra K., Haisma H.J., Jansen P.L., Moshage H. Tauroursodeoxycholic acid protects rat hepatocytes from bile acid-induced apoptosis via activation of survival pathways. Hepatology. 2004, 39, 1563-1573.
33.Amigo L., Mendoza H., Zanlungo S., Miquel J.F., Rigotti A., Gonzalez S., Nervi F. Enrichment of canalicular membrane with cholesterol and sphingomyelin prevents bile salt-induced hepatic damage. J Lipid Res. 1999, 40, 533-542.
34.Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю., Северин Е.С. Роль апоптоза
âпатогенезе хронических вирусных гепатитов В и С. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2003, 5, 7-12.
35.Brake A., Gores J., Gores G. Physiology and pathophysiology of apoptosis in epithelial cells of liver, pancreas and intestine. Am J Physiol. 1997, 273, 1174-1188.
36.Liu D., Huang Z. Synthetic peptides and non-peptidic molecules as probes of structure and function of Bcl-2 family proteins and modulators of apoptosis. Apoptosis. 2001, 6, 453-462.
37.Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 1997, 12, 223-226.
38.Rivero M., Crespo J., Fabrega E., Casafont F., Mayorga M., Gomez-Fleitas M., Pons-Romero F. Apoptosis mediated by the Fas system in the fulminant hepatitis by hepatitis B virus. J Viral Hepat. 2002, 9, 107-113.
39.Kountouras J., Zavos C., Chatzopoulos D. Apoptosis in hepatitis C. J Viral Hepat. 2003, 10, 335-342.
40.Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 1998, 2, 6-10.
41.Gil J., Esteban M. Induction of apoptosis by the dsRNA-depend- ent proteinkinase R (PKR): mechanism of action. Apoptosis. 2000, 5, 107-114.
42.Freise M., Barth K., Kaul A., Lohman V., Schwarzle V., Bartenschlager R. Hepatitis C virus RNA replication is resistant to tumor necrosis factor-alpha. J Gen Virol. 2003, 84, 1253-1259.
43.Kim H., Lee H., Yun Y. X-gene product of hepatitis B virus induces apoptosis in liver cells. J Biol Chem. 1998, 273, 381-385.
44.Pollicino T., Terradilos O., Lecoeur H. Gougeon M.L., Buendia
187
M.A. Pro-apoptotic effect of the hepatitis B virus X gene. Biomed Pharmacother. 1998, 52, 363-368.
45.Honda M., Kaneko S., Shimazaki T., Matsushita E., Kobayashi K., Ping L.H., Zhang H.C., Lemon S.M. Hepatitis C virus core protein induces apoptosis and impairs cell cycle regulation in stably transformed Chinese hamster ovary cells. Hepatology. 2000, 31, 1351-1359.
46.Kalkeri G., Khalap N., Garry R.F., Fermin C.D., Dash S. Hepatitis C virus protein expression induces apoptosis in HepG2 cells. Virology. 2001, 282, 26-37.
47.Hiramatsu N., Hayashi N., Katayama K. Mochizuki K., Kawanishi Y., Kasahara A., Fusamoto H., Kamada T. Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 1994, 19, 1354-1359.
48.Oksuz M., Akkiz H., Isiksal Y.F., Saydaogluc G., Serin M., Kayaselcuk F., Abayli B., Tuncer I. Expression of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis B and C. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004, 16, 341-345.
49.Crawford J.M. The liver and the biliary tract. In: Robbins Pathologic Basis of Disease, 6th edition. (Cotran R.S. ed.). W.B.Sanders, Philadelphia. 1999, 845-901.
50.Cao Y., Hamada T., Matsui T., Date T., Iwabuchi K. Hepatitis C core protein interacts with p53-binding protein, 53P2/Bbp/ASPP2, and inhibits p53-mediated apoptosis. Biochem Biophys Res Commun. 2004, 315, 788-795.
51.Zuckerman E., Zuckerman T., Sahar D ., Streichman S., Attias D., Sabo E., Yeshurun D., Rowe J. Bcl-2 and immunoglobulin gene rearrangement in patients with hepatitis C virus infection. Br J Haematol. 2001, 112, 364-369.
52.Basu A., Meyer K., Ray R.B., Ray R. Hepatitis C virus core protein is necessary for the maintenance of immortalized human hepatocytes. Virology. 2002, 20, 298, 53-62.
53.Cheng P.L., Chang M.H., Chao C.H., Lee Y.H. Hepatitis C viral proteins interact with Smad3 and differentially regulate TGF- beta/Smad3-mediated transcriptional activation. Oncogene. 2004, 23, 7821-7838.
54.MacEwan D.J. TNF ligands and receptors-a matter of life and death. Brit J Pharmacol. 2002, 135, 855-875.
55.Miyasaka Y., Enomoto N., Kurosaki M., Sakamoto N., Kanazawa N., Kohashi T., Ueda E., Maekawa S., Watanabe H., Izumi N., Sato C., Watanabe M. Hepatitis C virus nonstructural protein 5A inhibits tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptosis in Huh7 cells. J Infect Dis. 2003, 188, 1537-1544.
56.Otsuka M., Kato N., Taniguchi H., Yoshida H., Goto T., Shiratori
188
Y., Omata M. Hepatitis C virus core protein inhibits apoptosis via enhanced Bcl-xL expression.Virology. 2002, 296, 84-93.
57.Schwer B., Ren S., Pietschmann T., Kartenbeck J., Kaehlcke K., Bartenschlager R., Yen T.S., Ott M. Targeting of hepatitis C virus core protein to mitochondria through a novel C-terminal localization motif. J Virol. 2004, 78, 7958-7968.
58.Kim J.S., Ryu J., Hwang S.B., Lee S.Y., Choi S.Y., Park J. Suppression of ceramide-induced cell death by hepatitis C virus core protein. J Biochem Mol Biol. 2004, 37, 192-198.
59.Chou A.H., Tsai H.F., Wu Y.Y., Hu C.Y., Hwang L.H., Hsu P.I., Hsu P.N. Hepatitis C virus core protein modulates TRAIL-mediated apoptosis by enhancing bid cleavage and activation of mitochondria apoptosis signaling pathway. J Immunol. 2005, 174, 2160-2166.
60.Tai D.I., Tsai S.L., Chen Y.M., Chuang Y.L., Peng C.Y., Sheen I.S., Yeh C.T., Chang K.S., Huang SN, Kuo GC, Liaw YF. Activation of nuclear factor kappaB in hepatitis C virus infection: implications for pathogenesis and hepatocarcinogenesis. Hepatology. 2000, 31, 656-664.
61.Bantel H., Schulze-Osthoff K. Apoptosis in hepatitis C virus infection. Cell Death Differ. 2003, 10, 48-58.
62.OsawaY., Nagaki M., Banno Y., Brenner D., AsanoB., Nozawa Y., Mriwaki H., Nakashima S. Tumor necrosis factor alpha-induced inter- leukin-8 production via NFkB and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathways inhibits cell apoptosis in human hepatocytes. Infect Immun. 2002, 70, 6294-6301
63.Cataldegirmen G., Zeng S., Feirt N., Ippagunta N., Dun H., Qu W., Rong L.L., Hofmann M.A., Kisinger T. Pachydaki S.I., Jenkins D.G.,
Weinberg A., Lefkowitch J., Rogiers X., Yan S.F., Schmidt A.M., Emond J.C. RAGE limits regeneration after massive liver injury by coordinated suppression of TNF-alpha and NF-kappaB. J Exp Med. 2005, 201, 473484.
64.Chiao P.J., Na R., Niu J., Sclabas G.M., Dong Q., Curley S.A. Role of Rel/NF-kappaB transcription factors in apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells. Cancer. 2002, 95, 1696-1705.
65.Zhu L.X., Liu J., Xie Y.H., Kong Y.Y., Ye Y., Wang C.L., Li G.D., Wang Y. Expression of hepatitis C virus envelope protein 2 induces apoptosis in cultured mammalian cells. World J Gastroenterol. 2004, 10, 2972-2978.
66.Castedo M., Ferri KF., Blanco J., Roumier T., Larochette N., Barretina J., Amendola A., Nardacci R., Metivier D., Este J.A., Piacentini M., Kroemer G. Human immunodeficiency virus 1 envelope glycoprotein complex-induced apoptosis involves mammalian target of rapamycin/FKBP12-rapamycin-associated protein-mediated p53 phosphorylation. J Exp Med. 2001, 194, 1097-1110.
189
67.Brack K., Berk I., Magulski T., Lederer J., Dotzauer A., Vallbracht A. Hepatitis A virus inhibits cellular antiviral defense mechanisms induced by double-stranded RNA. J Virol. 2002, 76, 1192011930.
68.Chang L., Karin M. Mammalian MAP kinase signaling cascades. Nature. 2001, 410, 37-40.
69.Oh J.C., Jeong D.L., Kim IK., Oh S.H. Activatioon of calcium signaling by hepatitis B virus X protein in liver cells. Exp Mol Med. 2003, 35, 3401-3409.
70.Kanda T., Yokosuka O., Imazeki F., Yamada Y., Yamamura T., Fukai K., Nagao K., Saisho H. Hepatitis B virus X protein (HBx)- induced apoptosis in HuH-7 cells: influence of HBV genotypeand basal core promoter mutations. Scand J Gastroenterol. 2004, 39, 478-485.
71.Chizari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Ann Rev Immunol. 1995, 13, 29-60.
72.Koziel M.J. The role of immune response in the pathogenesis of hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 1997, 4, 31-41.
73.Schweyer S., Mihm S., Radzun H.J., Hartmann H., Fayyazi A. Liver infiltrating T lymphocytes express interferon gamma and inducible nitric oxide synthase in chronic hepatisis C virus infections. Gut. 2000, 46, 255-259.
74.Bonder C.S., Kubes P. The future of GI and liver research: editorial perspectives. II. modulating leucocyte recruitment to splanchnic organs. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003, 284, 729-733.
75.Lehoux M., Jacques A., Lusignan S., Lamontagne L. Murine viral hepatitis involves NK cell depletion associated with virus-induced apoptosis. Clin Exp Immunol. 2004, 137, 41-51.
76.Lamontagne L., Lusignan S., Page C. Recovery from mouse hepatitis virus infection depends on recruitment of CD8(+) cells rather than activation of intrahepatic CD4(+)alphabeta(-)TCR(inter) or NK-T cells. Clin Immunol. 2001, 101, 345-356.
77.Jonsson J.R., Edwards-Smith C.J., Catania S.C., Morotomi Y , Hogan P.G., Clouston A.D., Bansal A.S., Lynch SV., Strong R.W., Powell EE. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes. J Hepatol. 2000, 32, 392-398.
78.Rehermann B.B., Lau D., Hoofnage .JH., Chizari F.V. Cytotoxic T lymphocytes responsiveness after resolution of chronic hepatitis B virus infection. J Clin Invest. 1996, 97, 1655-1665.
79.Su F., Schneider R.J. Hepatitis B virus HBx protein sensitizes cells to apoptotic killing by tumor necrosis factor alpha. Proc Natl Acad Sci USA. 1997, 94, 8744-8749.
80.Terradillos O., Pollicino T., Lecoeur H., Tripodi M., Gougeon M.L., Tiollais P., Buendia M.A. p-53 independent apoptotic effects of
190