ЛизоФХ может также усиливать иммунные ответы. Например, он стимулирует фагоцитоз макрофагов и лейкоцитов. Полагают, что лизоФХ, либо из ЛНП, либо из мембранных ФЛ поврежденных клеток, играет определенную роль на ранних стадиях атеросклероза и в воспалительных процессах. Показано также, что лизоФХ и его производные проявляют противоопухолевые свойства и бактерицидную активность.
При включении лизоФХ в мембраны саркоплазматического ретикулума наблюдали снижение активности Са2+-АТФазы без изменения подвижности жирнокислотных цепей [139]. Авторы предположили, что в основе снижения активности фермента лежат изменения поверхностных свойств мембраны, влияющие на конформационные изменения Са-АТФазы, а также действие лизоФХ опосредованное сигнальной трансдукцией.
Другим высоко активным лизоглицероФЛ является лизоФК, содержащая - как и лизосфинголипиды - одну длинную углеводородную цепь и фосфатно-гидроксильную полярную "головку".
В клеточных мембранах присутствуют минорные, едва определяемые количества свободной лизоФК, что, возможно, связано с обратным превращением ее в ФК под действием лизоФКацилтрансферазы, или быстрым расщеплением с помощью лизофосфолипаз.
Этот простейший лизоглицерофосфолипид является мультифункциональным фосфолипидом, способным вызывать различные биологические ответы, включая агрегацию
тромбоцитов, сокращение гладкой мускулатуры, пролиферацию и дифференцировку клеток, сокращение аксонов, ассоциацию адгезивных молекул и др. В ряде работ показано участие лизоФК в опухолевом росте, а также, вместе с простагландинами и ганглиозидами, в ангиогенезе [140-146].
Существенный подъем уровня лизоФК обнаружен в сыворотке крови женщин, страдающих карциномой яичников, причем этот подъем наблюдался уже на первой стадии болезни. Поэтому было предложено использовать лизоФК в качестве нового маркера при опухоли яичников [140]. Кроме того, она индуцирует пролиферацию и митогенный сигналинг клеток рака простаты [141]. Присутствие лизоФК показано и в фолликулярной жидкости яичников здоровых женщин [142]. Этот факт позволил предположить, что лизоФК, как биологический медиатор генерируется репродуктивными тканями, играя, по всей вероятности, множественную роль и в мужской, и в женской репродуктивной физиологии и патологии [141].
101
Таким образом, лизоФК, S1P и SPС рассматриваются сейчас как важные внеклеточные сигнальные молекулы, которым свойственны различные эффекты [143], включая митогенез, дифференцировку, миграцию клеток, апоптоз, а также регуляцию таких физиологических процессов, как агрегация тромбоцитов, сосудосуживающая активность, заживление ран, иммуномодуляция и ангиогенез. Установлено, что эти соединения как сигнальные молекулы участвуют в регуляции таких процессов, как мобилизация кальция, ингибирование аденилатциклазы и активация митоген-активирующей протеинкиназы (МАPK). S1P также вовлечен в церебральный вазоспазм. Показано, что лизоФЛ способствуют повышению уровней инозит-1,4,5-трифосфата, диглицерида, фосфатидной и арахидоновой кислот. Некоторые лизоФЛ инициируют и регулируют пролиферацию клеток с помощью механизмов, имеющих сходство с процессами, инициируемыми основными полипептидными факторами роста [141, 144 - 146]. При этом помимо инициируемых ростовых эффектов, лизо-производные в клетке функционируют как медиаторы множественных клеточных ответов.
Лизофосфолипиды, благодаря большим полярным "головкам", обладают способностью инициировать функционирование мембранных К+-каналов (т.н. TREK-каналов), высокий уровень экспрессии которых отмечен в центральной и периферической нервной системе (но не обнаружен в сердце). Эти каналы регулируются фосфорилированием и открываются под действием различных физических и химических стимулов (лизоФЛ,
полиненасыщенные жирные кислоты и летучие анестетики) [147, 148].
3.5.3. Сочетанное действие сфинголипидов и лизоФЛ на клеточные процессы.
В процессах биосинтеза лизоглицерофосфолипидов и сфинголипидов и осуществляемых с их участием путей передачи сигнала проявляются многочисленные взаимодействия между этими группами ФЛ. При этом биохимические реакции биосинтеза, расщепления и сигналинга тесно взаимосвязаны и строго координированы друг с другом.
Предложено три основных механизма, по которым происходит усиление синтеза фосфатидной кислоты при участии сфингозина, S1P и лизоФК [77, 135, 149, 150]:
(1) увеличение с помощью СМазы образования ФК. Это осуществляется за счет создания в мембране благоприятных условий для расщепления фосфолипидов фосфолипазой D;
102
(2)стимуляция активности фосфолипазы D лизофосфатидной кислотой [150];
(3)регуляция с помощью сфингозина и S1P взаимопревращения ФК и диглицерида за счет стимулирования образования ФК и ингибирования метаболических путей ее расщепления (образование лизоФК и последующее ее расщепление до моноглицеридов).
Взаимодействия лизоФК и S1P могут быть как кооперативными, так и антагонистическими. Например, сфингозин и S1P ингибируют катализируемое фосфолипазой С образование моно- и диглицеридов, подавляя тем самым стимуляцию протеинкиназы С,
âто время, как лизоФК стимулирует этот процесс.
Инициация процессов сигналинга с помощью лизоФЛ начинается с их присоединения к недавно открытым специфическим рецепторам (называемым Edg-рецепторами). Будучи встроеными в мембрану, они взаимодействуют с универсальными регуляторными G-белками. Edg-рецепторы являются группой сопряженных с G-белками рецепторов, GPCRрецепторов (G-protein coupled receptors), активирование которых приводит к "запуску" ряда внутриклеточных сигнальных процессов [151, 152].
C помощью этих процессов лизоФЛ, как уникальные медиаторы активности Edg-рецепторов, способствуют регуляции экспрессии биологически важных белков, оказывая влияние на их содержание и/или активность и, тем самым, на многие клеточные процессы, такие как: повышение ядерных транскрипционных факторов,
подавление активности каспаз при апоптозе, повышение мембранного содержания гепарин-связывающего эпидермального фактора роста. Эффективно присоединяясь к одному и более рецепторам, лизоФЛ могут вызывать помимо ростовых, множество других клеточных ответов [135].
Многочисленные биологические эффекты сфинголипидов и лизоФЛ дают основания для предсказания возможности практического использования их агонистов или антагонистов, воздействующих на некоторые контролируемые этими ФЛ процессы. Например, была произведена попытка локального использования церамида: покрытый им баллоновый катетер снижал в эксперименте неоинтимальную гиперплазию после повреждения сонной артерии кролика [153]. Способность лизоФК и S1P к подавлению апоптоза может быть в принципе использована, например, для продления жизни трансплантированного органа, защиты кардиомиоцитов, поврежденных при ишемии [135]. Локальная доставка агонистов
103
лизоФЛ могла бы быть выгодна при восстановлении тканей и ангиогенезе, в то время как в других ситуациях могут быть использованы антагонисты лизоФЛ рецепторов, например, для снижения клеточной пролиферации с целью ограничения склероза
èфункционально разрушительного фиброза.
Âто же время необходимо понимать, что рост-стимулирующая активность лизоФК и S1P может также способствовать развитию и распространению опухоли. Поэтому для возможности вмешательства в эту систему лизофосфолипидной регуляции необходимо более глубокое понимание механизмов регуляции экспрессии лизофосфолипидных рецепторов, выяснение путей сигналинга и их взаимодействий.
3.6. Функции жирных кислот фосфолипидов
Существенная доля функций ФЛ связана с особым значением их длинноцепочечных жирных кислот разной степени ненасыщенности. Так как внутреннее гидрофобное пространство мембраны между ее наружным и внутренним слоем занимают гидрофобные цепи, то именно они во многом определяют как жидкостность мембран, так и характер белок-липидного взаимодействия для мембранных белков. Кроме того, жирные кислоты, отщепляясь от ФЛ с помощью фосфолипаз, сами становятся биологически активными регуляторами - путем генерации простагландинов и лейкотриенов.
Образующиеся простагландины, лейкотриены и ряд других производных могут в минимальных концентрациях оказывать
влияние на множественные биологические процессы [154-156]. Большое внимание в последние годы уделяется, в частности,
полиненасыщенным жирным кислотам, особенно линолевой и арахидоновой. Важное значение придается полиненасыщенным жирным кислотам ряда n-3 как предшественникам простагландинов. Образующиеся простагландины, лейкотриены и ряд других производных могут в минимальных концентрациях оказывать влияние на множественные биологические процессы [157-159].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ К ГЛАВЕ 3.
1.Singer S.J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes. Science. 1972, 175, 720-731.
2.Vance J.E., Vance D.E. Specific pools of phospholipids are used for lipoprotein secretion by cultured hepatocytes. J Biol Chem. 1986, 261, 4486-4491.
3.Thompson W., MacDonald G. Isolation and characterization of
104
cytidine diphosphate diglyceride from beef liver. J Biol Chem. 1975, 250, 6779-6785.
4.Lambeth J.D., Ryu S.H. Glycerolipids in signal transduction. In: Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes. (Vance D.E, Vance J.E. eds.). Elsevier Science, Amsterdam. 1996, 237-255.
5.Merrill A.H.J., Sweely C.C. Sphingolipid: metabolism and cell signalling. In: Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes. (Vance D.E., Vance J.E. eds). Elsevier Science, Amsterdam. 1996, 1-34.
6.Cui Z., Houwelin M. Phosphatidylcholine and cell death. Biochim Biophys Acta. 2002, 1585, 87-96.
7.Terce F., Brun H., Vance D.E. Requirement of phosphatidylcholine for normal progression through the cell cycle in C3H/10T1/2 fibroblasts. J Lipid Res. 1994, 35, 2130-2142.
8.Jackowski S.A. Cell cycle regulation of membrane phospholipid metabolism. J Biol Chem. 1996, 271, 20219-20222.
9.Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. Наука, М.
1982.
10.Killian J.A., van Meer G. The ”double life” of membrane lipids. Workshop: A lipid milestone. EMBO Reports. 2001, 21, 91-95.
11.Pomorski T., Hrafnsdottir S., Devaux P.F., van Meer G. Lipid distribution and transport across cellular membranes. Semin Cell Dev Biol. 2001, 12, 139-148.
12.Ahmed H.A., Jazrawi R.P., Goggin P.M., Dormandy J., Northfield T.C. Intrahepatic biliary cholesterol and phospholipid transport in humans: effect of obesity and cholesterol cholelithiasis. J Lipid Res. 1995, 36, 2562-2573.
13.Moschetta A., vanBerge-Henegouwen G.P., Portincasa P., Palasciano G., van Erpecum K.J. Cholesterol crystallization in model biles: effects of bile salt and phospholipid species composition. J Lipid
Res. 2001, 42, 1273-1281.
14.Zeisel S.H. Choline: needed for normal development of memory. J Am Coll Nutr. 2000, 19, 528-531.
15.Veldhuizen R., Possmayer F. Phospholipid metabolism in lung surfactant. Subcell Biochem. 2004, 37, 359-388.
16.Bevers E.M, Comfurius P., Zwaal R.F. Changes in memdrane phospholipid distribution during platelet activation. Biochim Biophys Acta. 1983, 736, 57-66.
17.Tanaka Y., Schroit A.J. Insertion of fluorescent phosphatidylserine into the plasma membrane of red blood cells. Recognition by autologous macrophages. J Biol Chem. 1983, 258, 11335-11343.
18.Schlegel R.A., Prendegrast T.W., Williamson P. Membrane phospholipid asymmetry as a factor in erythrocyte-endothelial cell interactions. J Cell Physiol, 1985, 123, 215-218.
19.Schwartz R.S., Tanaka Y., Fidler I.J., Chiu D.T., Lubin B., Schroit A.J. Increased adherence of sickled and phosphatidylserine-enriched human erythrocytes to cultured human peripheral blood monocytes. J Clin Invest. 1985, 75, 1965-1972.
20.McEvoy L., Williamson P., Schlegel R.A. Membrane phospho-
105
lipid asymmetry as a determinant of erythrocyte recognition by macrophages. Proc Natl Acad Sci USA. 1986, 83, 3311-3315.
21.Devaux P.F. Static and dynamic lipid asymmetry in cell membranes. Biochemistry. 1991, 30, 1163-1173.
22.Farge E., Ojcius D.M., Subtil A., Dautry-Varsat A. Enhancement of endocytosis due to aminophospholipid transport across the plasma membrane of living cells. Am J Physiol. 1999, 276, 725-733.
23.Bogdanov M., Dowhan W. Lipid-assisted protein folding. J Biol Chem. 1999, 274, 36827–36830.
24.Clark J.D., Schievella A.R., Nalefski E.A., Lin L.L. Cytosolic phospholipase A2. J Lipid Mediat Cell Signal. 1995, 12, 83-117.
25.Leslie C.C. Properties and regulation of cytosolic phospholipase A2. J Biol Chem. 1997, 272, 16709-16712.
26.Newton A.C., Johnson J.J. Protein kinase C: a paradigm for regulation of protein function by two membrane-targeting modules. Biochim Biophys Acta. 1998, 1376, 155-172.
27.Newton A.C. Protein kinase C: structure, function, and regulation. J Biol Chem. 1995, 270, 28495-28498.
28.Kent C. CTP:phosphocholine cytidylyltransferase. Biochim Biophys Acta. 1997, 1348, 79-90.
29.Buckland A.G., Wilton D.C. Anionic phospholipids, interfacial binding and the regulatiojn of cell functions. Biochim Biophys Acta. 2000, 1483, 199-216.
30.de Kruijff B. Anionic phospholipids and protein translocation. FEBS Lett. 1994, 346, 78-82.
31.van Klompenburg W., de Kruijff B. The role of anionic lipids in protein insertion and translocation in bacterial membranes. J Membr Biol. 1998, 162, 1-7.
32.Liu L.P., Deber C.M. Anionic phospholipids modulate peptide insertion into membranes. Biochemistry. 1997, 36, 5476-5482.
33.Wimley W.C., White. S.H. Experimentally determined hydrophobicity scale for proteins at membrane interfaces. Nat Struct Biol. 1996, 3, 842-848.
34.Yau W.M., Wimley W.C., Gawrish K., White S.H. The preference of tryptophan for membrane interfaces. Biochemistry. 1998, 37, 14713-14718.
35.White S.H., Wimley W.C. Hydrophobic interactions of peptides with membrane interfaces. Biochim Biophys Acta. 1998, 1376, 339-352.
36.Leslie C.C., Channon J.Y. Anionic phospholipids stimulate an arachidonoyl-hydrolyzing phospholipase A2 from macrophages and reduce the calcium requirement for activity. Biochim Biophys Acta. 1990, 1045, 261-270.
37Mosior M., Six D.A., Dennis. E.A. Affinity and specificity to phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate resulting in dramatic increases in activity. J Biol Chem. 1998, 273, 2184-2191.
38.Scott D.L, Mandel A.M., Sigler P.B., Honig B. The electrostatic basis for the interfacial binding of secretory phospholipases A2. Biophys J. 1994, 67, 493-504.
106
39.Snitko Y., Koduri R.S., Han S.K., Othman R., Baker S.F., Molini B.J., Wilton D.C., Gelb M.H., Cho W.H. Mapping the interfacial binding surface of human secretory group IIa phospholipase A2. Biochemistry. 1997, 36, 14325-14333.
40.Koduri R.S., Baker S.F., Snitko Y., Han S.K., Cho W.H., Wilton D.C., Gelb M.H. Action of human group IIa secreted phospholipase A2 on cell membranes. Vesicle but not heparinoid binding determines rate of fatty acid release by exogenously added enzyme. J Biol Chem. 1998, 273, 32142-32153.
41.Cornell R.B. How cytidylyltransferase uses an amphipathic helix to sense membrane phospholipid composition. Biochem Soc Trans. 1998, 26, 539-544.
42.Mosior M., Newton A.C. Mechanism of the apparent cooperativity in the interaction of protein kinase C with phosphatidylserine. Biochemistry. 1998, 37, 17271-17279.
43.Zwaal R.F., Comfurius P., Bewers E.M. Lipid-protein interactions in blood coagulation. Biochim Biophys Acta. 1998, 1376, 433-453.
44.Fadok V.A., Voelker D.R., Campbell P.A., Cohen J.J., Bratton D.L., Henson P.M. Exposure of phosphatidylserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specific recognition and removal by macrophages. J Immunol. 1992, 148, 2207-2216.
45.Bazzi M.D., Youakim A., Nelsestuen G.L. Importance of phosphatidylethanolamine for association of protein kinase C and other cytoplasmic proteins with membranes. Biochemistry. 1992, 31, 11251134
46.Boas F.F., Forman L., Beutler E. Phosphatidylserine exposure and red cell viability in red cell aging and in hemolytic anemia. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95, 3077-3081.
47.Kagan V.E., Borisenko G.G., Serinkan B.F., Tyurina Y.Y., Tyurin
V.A., Jiang J., Liu S.X., Shvedova A.A., Fabisak J.P, Uthaisang W., Fadeel B. Appetizing rancidity of apoptotic cells for macrophages: oxidation, externalization and recognition of phosphatidylserine. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003, 285, 1-17.
48.Fabisiak J.P., Tyurina Y.Y., Tyurin V.A., Lazo J.S., Kagan V.E. Random versus selective membrane phospholipid oxidation in apoptosis: role of phosphatidylserine. Biochemistry. 1998, 37, 13781-13790.
49.Gerke V., Moss S.E. Annexins and membrane dynamics. Biochim Biophys Acta. 1997, 1357, 129-154.
50.Swairjo M.A., Concha N.O., Kaetzel M.A., Dedman J.R., Seaton.B.A. Ca(2+)-bridging mechanism and phospholipid head group recognition in the membrane-binding protein annexin V. Nat Struct Biol. 1995, 2, 968-974.
51.Davidson F.F., Dennis E.A., Powell M., Glenney J.R. Inhibition of phospholipase A2 by “lipocortins” and calpactins. An effect of binding to substrate phospholipids. J Biol Chem. 1987, 262, 1698-1705.
52.Aarsman A.J., Mynbeek G., van den Bosh H., Rothut B., Prieur B., Comera C., Jordan L., Russo-Marie F. Lipocortin inhibition of extracellular and intracellular phospholipases A2 is substrate concentration
107
dependent. FEBS Lett. 1987, 219, 176-180.
53.Buckland A.G., Wilton D.C. Inhibition of secreted phospholipases A2 by annexin V. Competition for anionic phospholipid interfaces allows an assessment of the relative interfacial affinities of secreted phospholipases A2. Biochim Biophys Acta. 1998, 1391, 367-376.
54.Stuart M.A., Reutelingspeger C.M., Frederik P.M. Binding of annexin V to bilayers with various phospholipid compositions using glass beads in a flow cytometer. Cytometry. 1998, 33, 414-419.
55.Swairjo M.A., Roberts M.F., Campos M.B., Dedman J.R., Seaton B.A. Annexin V binding to the outer leaflet of small unilamellar vesicles leads to altered inner-leaflet properties: 31Pand 1H-NMR studies. Biochemistry. 1994, 33, 10944-10950.
56.Geng D., Chura J., Roberts M.F. Activation of phospholipase D
by phosphatidic acid. Enhanced vesicle binding, phosphatidic acidCa2+ interaction, or an allosteric effect? J Biol Chem. 1998, 273, 1219512202.
57.Kinkaid A.R., Othman R., Voysey J., Wilton D.C. Phospholipase D and phosphatidic acid enhance the hydrolysis of phospholipids in vesicles and in cell membranes by human secreted phospholipase A2. Biochim Biophys Acta. 1998, 1390, 173-185.
58.Balsinde J., Balboa M.A., Insel P.A., Dennis E.A. Regulation and inhibition of phospholipase A2. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1999, 39, 175-189.
59.Murakami M., Kambe T., Shimbara S., Kudo I. Functional association of type IIA secretory phospholipase A(2) with the glycosylphos- phatidylinositol-anchored heparan sulfate proteoglycan in the cyclooxygenase-2-mediated delayed prostanoid-biosynthetic pathway. J Biol Chem. 1999, 274, 3103-3115.
60.Murakami M., Nakatani Y., Atsumi G., Inoue K., Kudo I.
Regulatory functions of phospholipase A2. Crit Rev Immunol. 1997, 17, 225-283.
61.Fourcade O., Le Balle F., Fauvel J., Simon M.F., Chap H. Regulation of secretory type-II phospholipase A2 and of lysophosphatidic acid synthesis. Adv Enzyme Regul. 1998, 38, 99-107.
62.Stamnes M., Schiavo C., Stenbeck G., Sollner T.H., Rothman J.E. ADP-ribosylation factor and phosphatidic acid levels in Golgi membranes during budding of coatomer-coated vesicles. Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95, 13676-13680.
63.Hodgkin M.N., Pettit T.R., Martin A., Michell R.H., Pemberton A.J., Wakelam M.J. Diacylglycerols and phosphatidates: which molecular species are intracellular messengers? Trends Biochem Sci. 1998, 23, 200-204.
64.Exton J.H. Phospholipase D: enzymology, mechanisms of regulation, and function. Physiol Rev. 1997, 77, 303-320.
65.Exton J.H. Phospholipase D. Biochim Biophys Acta. 1998, 1436, 105-115
66.Schmidt A., Wolde M., Thiele C., Fest W., Kratzin H., Podteleinikov A.V., Witke W., Huttner W.B., Soling H.D. Endophilin I
108
mediates synaptic vesicle formation by transfer of arachidonate to lysophosphatidic acid. Nature. 1999, 401, 133-141.
67.Stauffer T.P., Ahn S., Meyer T. Receptor-induced transient reduction in plasma membrane PtdIns(4,5)P2 concentration monitored in living cells. Curr Biol. 1998, 8, 343-346.
68.Fruman D.A., Rameh L.E., Cantley L.C. Phosphoinositide binding domains: embracing 3-phosphate. Cell. 1999, 97, 817-820.
69.Hsuan J.J., Minogue S., dos Santos M. Phosphoinositide 4- and 5- kinases and the cellular roles of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. Adv Cancer Res. 1998, 74, 167-216.
70.Toker A. Phosphoinositides and signal transduction. Cell Mol Life Sci. 2002, 59, 761-779.
71.Pendaries C., Tronchere H., Plantavid M., Payrastre B. Phosphoinositide signaling disorders in human diseases FEBS Lett. 2003, 546, 25-31
72.Sattler M., Verma S., Pride Y.B., Salgia R., Rohrschneider L.R., Griffin J.D. SHIP1, an SH2 domain containing polyinositol-5-phos- phatase, regulates migration through two critical tyrosine residues and forms a novel signaling complex with DOK1 and CRKL. J Biol Chem. 2001, 276, 2451-2458.
73.Raucher D., Stauffer T., Chen W., Shen K., Guo S., York J.D., Sheetz M.P., Meyer T. Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate functions as a second messenger that regulates cytoskeleton-plasma membrane adhesion. Cell. 2000, 100, 221-228.
74.Breitschopf K., Zeiher A.M., Dimmeler S. Pro-atherogenic factors induce telomerase inactivation in endothelial cells through an Aktdependent mechanism. FEBS Lett. 2001, 493, 21-25.
75.Cerbon J., Falcon A., Hernandez-Luna C., Segura-Cobos D. Inositol phosphoryl ceramide synthase a regulator of intracellular levels of diacylglcerol and ceramide during the G1 to S transition in Saccharomyces cerevisae. Biochem J. 2004, Nov 24; [Epub ahead of print].
76.Murray N.R., Fields A.P. Phosphatidylglycerol is a physiologic activator of nuclear protein kinase C. J Biol Chem. 1998, 273, 1151411520.
77.Spiegel S., Merrill A.H. Sphingolipid metabolism and cell growth regulation. FASEB J. 1996, 10, 1388–1397.
78.Hannun Y.A., Luberto C. Ceramide in the eukaryotic stress response. Trends Cell Biol. 2000, 10, 73–80.
79.Levade T., Auge N. Sphingolipid mediators in cardiovascvular cell biology and pathology. Circulation Res. 2001, 89, 957-977.
80.van Meer G., Holthuis J.C. Sphingolipid transport in eukaryotic cells. Biochim Biophys Acta. 2000, 1486, 145–170.
81.Koval M., Pagano R.E. Intracellular transport and metabolism of sphingomyelin. Biochim Biophys Acta. 1991, 1082, 113–125.
82.Yeagle P.L. Cholesterol and the cell membrane. Biochim Biophys Acta. 1985, 822, 267-287.
83.Holthuis J.C., Pomorski T., Raggers R.J., Sprong H., van Meer G.
109
The organizing potential of sphingolipids in intracellular membrane transport. Physiol Rev. 2001, 81, 1689-1723.
84.Wu J., Spiegel S., Sturgill T.W. Sphingosine 1-phosphate rapidly activates the mitogen-activated protein kinase pathway by a G pro- tein–dependent mechanism. J Biol Chem. 1995, 270, 11484–11488.
85.Fogli S., Nieri P., Breschi M.C. The role of nitric oxide in anthracycline toxicity and prospects of pharmacological prevention of cardiac damage. FASEB J. 2004, 18, 664-675.
86.Lopez-Marure R., Ventura J.L., Sanchez L., Montano L.F., Zentella A. Ceramide mimics TNF in the induction of cell cycle arrest in endothelial cells. Eur J Biochem. 2000, 267, 4325–4333.
87.Masamune A., Igarashi Y., Hakomori S. Regulatory role of ceramide in interleukin (IL)-1-ß-induced E-selectin expression in human umbilical vein endothelial cells. J Biol Chem. 1996, 271, 9368–9375.
88.Boucher L.M., Wiegmann K., Futterer A., Pfeffer K., Machleidt T., Schutze S., Mak T.W., Kronke M. CD28 signals through acidic sphingomyelinase. J Exp Med. 1995, 181, 2059-2068.
89.Kim M.Y., Linardic C., Obeid L., Hannun Y. Identification of sphingomyelin turnover as an effector mechanism for the action of tumor necrosis factor alpha and gamma-interferon. Specific role in cell differentiation. J Biol Chem. 1991, 266, 484-489.
90.Obeid L.M., Linardic C.M., Karolak L.A., Hannun Y.A. Programmed cell death induced by ceramide. Science. 1993, 259, 17691771.
91.Auge N., Nikolova-Karakashian M., Carpentier S., Parthasarathy S., Negre-Salvayre A., Salvayre R., Merrill A.H.Jr., Levade T. Role of sphingosine 1-phosphate in the mitogenesis induced by oxidized low density lipoprotein in smooth muscle cells via activation of sphingomyelinase, ceramidase, and sphingosine kinase. J Biol Chem. 1999, 74, 21533-21538.
92.Hannun Y.A., Luberto C., Argraves K.M. Enzymes of sphingolipid metabolism: from modulator to integrative signaling. Biochemistry. 2001, 40, 4893-4903.
93.Levade T., Jaffrezou J.P. Signaling sphingomyelinases: which, where, how and why? Biochim Biophys Acta. 1999, 1438, 1-17.
94.Zhu K., Baudhuin L.M., Hong G., Williams F.S., Cristina K.L., Kabarowski J.H., Witte O.N., Xu Y. Sphingosylphosphorylcholine and Lysophosphatidylcholine are ligands for the G protein-coupled receptor GPR4. J Biol Chem. 2001, 276, 41325-41335.
95.Ozaki H., Hla T., Lee M.J. Sphingosine-1-phosphate signaling in endothelial activation. J Atheroscler Thromb. 2003, 10, 125-131.
96.Dbaibo G.S., El-Assaad W., Krikorian A., Liu B., Diab K., Idriss N.Z., El-Sabban M., Driscoll T.A., Perry D.K., Hannun Y.A. Ceramide generation by two distinct pathways in TNF induced cell death. FEBS Lett. 2001, 503, 7-12.
97.O’Brien N.W., Gelling N.M., Guo M., Barlow S.B., Glembotski C.C., Sabbadini R.A. Factors associated with neutral sphingomyelinase
110