oxide. Mol and Cell Biochem. 1995, 152, 143-148.
152.Проскуряков С.Я., Конопляников А.Г., Иваников А.И., Скворцов В.Г. Биология окиси азота. Успехи совр. Биологии. 1999, 119, 380-395.
153.Stuart-Smith K. Demystified. Nitric oxide. Mol Pathol. 2002, 55, 360-366.
154.Brown G.C., Borutaite V. Nitric oxide, mitochondria, and cell death. IUBMB Life. 2001, 52, 189-195.
155.Lopez M.F., Melov S. Applied proteomics: mitochondrial proteins and effect on function. Circ Res. 2002, 90, 380-389.
156.Арчаков А.И., Мохосоев И.М. Модификация белков активными формами кислорода и их деградация. Биохимия. 1989, 54, 179-186.
157.Resmi H., Akhunlar H., Temiz Artmann A., Guner G. In vitro effects of high glucose concentrations on membrane protein oxidation, G-actin and deformability of human erythrocytes. Cell Biochem Funct. 2004, 23,163-168.
158.Ernst A., Stolzing A., Sandig G., Grune T. Protein oxidation and the degradation of oxidized proteins in the rat oligodendrocyte cell line OLN 93-antioxidative effect of the intracellular spin trapping agent PBN. Brain Res Mol Brain Res. 2004, 122, 126-132.
159.Toledano M.B., Leonard W.J. Modulation of transcription factor NFkB binding activity by oxidation -reduction in vitro. PNAS USA. 1991, 88, 4328-4332.
160.Lo Y.Y., Wong J.M., Cruz T.F. Reactive oxygen species mediate cytokine activation of c-Jun NH2-terminal kinases. J Biol Chem. 1996,
271, 15703-15707.
161.Liddil J.D., Dorr R.T., Scuderi P. Association of lysosomal activity with sensitivity and resistance to tumor necrosis factor in murine L929 cells. Canser Res. 1989, 49, 2722-2728.
162.Jensen K.D., Kopeckova P., Kopecek J. Antisense oligonucleotides delivered to the lysosome escape and actively inhibit the hepatitis B virus. Bioconjug Chem. 2002, 13, 975-984.
163.Canbay A., Guicciardi M.E., Higuchi H., Feldstein A., Bronk S.F., Rydzewski R., Taniai M., Gores G.J. Cathepsin B inactivation attenuates hepatic injury and fibrosis during cholestasis. J Clin Invest. 2003, 112, 152-159.
164.Futerman A.H., van Meer G. The cell biology of lysosomal storage disorders. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004, 5, 554-565.
165.Takahashi T., Kitaoka K., Ogawa Y., Kobayashi T., Seguchi H., Tani T., Yoshida S. Lysosomal dysfunction on hydrogen peroxideinduced apoptosis of osteoarthritic chondrocytes. Int J Mol Med. 2004, 14, 197-200.
161
166.Balsinde J. Roles of various phospholipases A2 in providing lysophospholipid acceptors for fatty acid phospholipid incorporation and remodelling. Biochem J. 2002, 364, 695-702.
167.Sevanian A. Lipid damage and repair. In: Oxidative Damage and Repair: Clinical, Biological and Medical Aspects. (Davies RJA ed). Pergamon Press, N-Y. 1988, 543-549.
168.Krysko O., De Ridder L., Cornelissen M. Phosphatidylserine exposure during early primary necrosis (oncosis) in JB6 cells as evidenced by immunogold labeling technique. Apoptosis. 2004, 9, 495500.
169.Kohjimoto Y., Kennington L., Scheid C.R., Honeyman T.W. Role of phospholipase A2 in the cytotoxic effects of oxalate in cultured renal epithelial cells. Kidney Int. 1999, 56, 1432-1441.
170.Sapirstein A., Spech R.A., Witzgall R., Bonventre J.V. Cytosolic
phospholipase A2 (PLA2), but not secretory PLA2, potentiates hydrogen peroxide cytotoxicity in kidney epithelial cells. J Biol Chem. 1996, 271, 21505-21513.
171.Vadas P. Group II phospholipases A2 are indirectly cytolytic in the presence of exogenous phospholipid. Biochim Biophys Acta. 1997, 1346, 193-197.
172.Tselepis A., Chapman M. Inflammation, bioàctive lipids and atherosclerosis: potential role of LP-associated phospholipase A2, PAFacetylhydrolase. Atherîsclerosis. 2002, Supplement 3, 57-68.
173.Granata F., Balestrieri B., Petraroli A., Giannattasio G., Marone G., Triggiani M. Secretory phospholipases a(2) as multivalent mediators of inflammatory and allergic disorders. Int Arch Allergy Immunol.
2003, 131, 153-163.
174.Lauber K., Bohn E., Krober S.M., Xiao Y.J., Blumenthal S.G., Lindemann R.K., Marini P., Wiedig C., Zobywalski A., Baksh S., Xu Y., Autenrieth I.B., Schulze-Osthoff K., Belka C., Stuhler G., Wesselborg S. Apoptotic cells induce migration of phagocytes via caspase-3-mediated release of a lipid attraction signal.Cell. 2003, 113, 717-730.
175.Leray C., Cazenave J.P., Gachet C. Platelet phospholipids are differentially protected against oxidative degradation by plasmalogens. Lipids. 2002, 37, 285-290.
176.Kambayashi Y., Yamashita S., Ntki E., Yamamoto Y. Oxidation of rat liver phospholipids: comparison of pathways in homogeneous solution, in liposomal suspension and in whole tissue homogenates. J. Biochem. (Tokyo). 1997, 121, 425-431.
177.Nedeljkovic Z.S., Gokce N., Loscalzo J. Mechanisms of oxidative stress and vascular Postgrad Med J. 2003, 79, 195-199.
178.Klotz L.O. Oxidant-induced signaling: effects of peroxynitrite and singlet oxygen. Biol Chem. 2002, 383, 443-456.
162
179.Suzuki Y.J., Forman H.F., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction. J Free Rad Biol Med. 1997, 22, 269-285.
180.Rashba-Step J., Tatopyan A., Du R., Ann D., Pushpa-Rehka T.R., Sevanian A. Phospholipid peroxidation induces cytosolic phospholipase A2 activity: membrane effects versus enzyme phosphorylation. Arch Biochem Biophys. 1997, 343, 44-54.
181.Clark J.D., Schievella A.R., Nalefski E.A., Lin L.L. Cytosolic phospholipase A2. J Lipid Mediators Cell Signal. 1995, 12, 83-117.
182.Newton A.C., Johnson J.J. Protein kinase C: a paradigm for regulation of protein function by two membrane-targeting modules.Biochim Biophys Acta. 1998, 1376, 155-172.
183.Ross B.M., Moszczynska. A., Erlich J., Kish S.J. Phospholipidmetabolizing enzymes in Alzheimer's disease: increased lysophospholipid acyltransferase activity and decreased phospholipase A2 activity. J Neurochem. 1998, 70, 786-793.
184.Mulder C., Wahlund L.O., Teerlink T., Blomberg M., Veerhuis R., Van Kamp G.J., Scheltens P., Scheffer P.G. Decreased lysophsphatidylcholine/ phosphatidylchoine ratio in cerebrospinal fluid in Alzheimer' s disease. J Neural Transm. 2003, 110, 949-955.
185.Stanley J.A., Williamson P.C., Drost D.J., Carr T J., Rylett R.J., Morrison-Stewartr S., Thompson R.T. Membrane phospholipid metabolism and schizophrenia: an in vivo 31P-MR spectroscopy study. Schizophr Res. 1994, 13, 209-215.
186.Keshavan M.S., Stanley J.A., Montrose D.M., Minshew N.J., Pettegrew J.W. Prefrontal membrane phospholipid metabolism of child and adolescent offspring at risk for schizophrenia or schizoaffective disorder: an in vivo (31)P MRS study. Mol Psychiatry. 2003, 8, 316-323.
187.Mahadik S.P., Evans D.R. Is schizophrenia a metabolic brain disorder? Membrane phospholipid dysregulation and its therapeutic implications. Psychiatr Clin North Am. 2003, 26, 85-102.
188.Haag M. Essential fatty acids and the brain. Can J Psychiatry. 2003, 48, 195-203.
189.Salvioli G. Relationship between lipid composition of erythrocytes and their deformability. In: Phospholipids and Atherosclerosis (Avogaro P.et al. eds.) Raven Press, New York. 1983, 99-114.
190.Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз (Холестерин биомембран. Теоретические и клинические аспекты.) Медицина. М. 1983.
191.Wei X.D., Li L., Bai J. Effect of Salvia miltiorrhizae Composita on erythrocyte membrane phospholipid in patients with coronary heart disease. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 1997, 17, 336-338.
192.Das D.K., Engelman R.M., Rousou J.A., Breyer R.H., Otani H., Lemeshow S. Role of membrane phospholipids in myocardial injury
163
induced by ischemia and reperfusion. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1986, 251, 71-79.
193.Inouye M., Mio T., Sumino K. Formation of 9-hydroxy linoleic acid as a product of phospholipid peroxidation in diabetic erythrocyte membranes. Biochim Biophys Acta. 1999, 1438, 204-212.
194.Candiloros H., Zeghari N., Ziegler O., Donner M., Drouin P. Hyperinsulinemia is related to erythrocyte phospholipid composition and membrane fluidity changes in obese nondiabetic women. J Clin Endocrinol Metab. 1996, 81, 2912-2918.
195.Brown R.E. Sphingolipid organization in biomembranes: what physical studies of model membranes reveal. J Cell Sci. 1998, 111, 1-9.
196.Samocha-Bonet D., Lichtenberg D., Tomer A., Deulsch V., Mardi T., Goldin Y., Abi Abeid S., Shenkerman G., Patshornik H., Shapira I., Berliner S. Enhanced erythrocyte adhesiveness/aggregation in obesity corresponded to low-grade inflammation. Obes Res. 2003, 1, 403-407.
197.Zendzian-Piotrowska M., Bucki R., Gorska M., Gorski J. Diabetes affects phospholipid content in the nuclei of the rat liver. Horm Metab Res. 2000, 32, 386-389.
198.Wright S.M., Hockey P.M., Enhorning G., Strong P., Reid K.B., Holgate S.T., Djukanovic R., Postle A.D. Altered airway surfactant phospholipid composition and reduced lung function in asthma. J AppI Physiol. 2000, 89, 1283-1292.
200.Mander A., Langton-Hewer S., Bernhard W., Warner J.O., Postle A.D. Altered phospholipid composition and aggregate structure of lung surfactant is associated with impaired lung function in young children with respiratory infections. Am J Respir Cell Mol Blol. 2002,
27, 714-721.
201.Rigamonti C., Mottaran E., Reale E., Rolla R., Cipriani V., Capelli F., Boldorini R., Vidali M., Sartori M., Albano E. Moderate alcohol consumption increases oxidative stress in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003, 38, 42-49.
202.Estilaei M.R., Matson G.B., Payne G.S., Leach M.O., Fein G., Meyerhoff D.J. Effects of abstinence from alcohol on the broad phospholipid signal in human brain: an in vivo 31P magnetic resonance spectroscopy study. Alcohol Clin Exp Res. 2001, 25, 1213-1220.
203.Li S., Yu B., An P., Liang Z., Yuan S., Cai H. Variations of cellular membrane phospholipids with genesis and hepatic metastasis of large intestine cancer. Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2002, 4, 561-563.
164
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТОК ПЕЧЕНИ. МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ.
Проявление рассмотренных выше механизмов клеточных повреждений имеет ряд специфических особенностей в печени. Хорошо известно, что печень - это основной орган, где происходит метаболизм чужеродных соединений (ксенобиотиков). Благодаря этим уникальным функциям, клетки печени постоянно находятся под воздействием множества повреждающих факторов и являются основной мишенью для токсикантов, ксенобиотиков, продуктов окислительного стресса и т.д. [1-3]. Клетки печени очень чувствительны к гипоксии, особенно при низком содержанием гликогена. В этих условиях в гепатоцитах снижается синтез АТФ, блокируются АТФ-зависимые метаболические процессы (глюконеогенез, синтез жирных кислот), в результате чего гипоксия, сопряженная с ингибированием функций митохондрий и разрушением митохондриальной ДНК, инициирует некроз клеток.
Формы поражения печени различны в зависимости от природы токсиканта, дозы, длительности воздействия и т.д. Независимо от повреждающего фактора формируется ограниченное количество патологических реакций, среди которых важнейшими являются: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз), канцерогенез.
Выделяют 4 основных клинических патологических синдрома поражения печени:
1.Синдром цитолиза (т.е. проявление некроза печеночных клеток), который обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл и характеризуется выделением
внутриклеточного содержимого в межклеточное пространство и в конечном итоге - в кровь. Для цитолиза характерны повышение в крови а) активности индикаторных ферментов некроза печеночных клеток (АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ), б) концентрации билирубина, в) витамина В12 и железа.
2.Синдром холестаза, обусловленный нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Морфологически холестаз, как правило, связан
ñнарушениями цитоскелета гепатоцитов, которые приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности этих клеток, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды [4]. Другим возможным механизмом холестаза является нарушение внутриклеточного транспорта везикул, которое также связано с состоянием цитоскелета гепатоцитов. Синдром холестаза
165
сопровождается: (а) повышением активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, γ-глутамилтранспептидазы, 5'- нуклеотидазы; (б) гиперхолестеринемией; (в) повышением уровня фосфолипидов и желчных кислот; (г) гипербилирубинемией.
3.Синдром печеночно-клеточной недостаточности, который отражает изменения основных функциональных свойств печени: синтетической и метаболизирующей. Печеночно-клеточная недостаточность включает: печеночную гиперазотемию; недостаточность синтетической функции печени и падение активности холинэстеразы в сыворотке крови.
4.Иммуновоспалительный синдром, обусловленный сенсибилизацией иммунокомпетентных клеток и активацией
ретикулогистиоцитарной системы. Для него характерно: (а) повышение уровня γ- и β-глобулинов; (б) общего белка сыворотки крови; (в) иммуноглобулинов А, G, М; (г) появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, белкам гладкомышечных волокон, митохондрий; (д) изменение количества
èсоотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов, супрессоров). В зависимости от ряда факторов (природы повреждающего
агента, длительности и характера повреждения и т.д.) патогенез повреждений в печени сопровождается индуцированным апоптозом, некрозом, стеатозом и канцерогенезом. Токсические гепатопатии, как правило, носят смешанный характер.
Êповреждающим факторам, вызывающим наибольший интерес
óисследователей, относят вирусные, токсикологические (в том числе и лекарственные) и иммунологические [5, 6 ].
Гепатотоксины могут оказывать как прямое повреждающее действие, так и опосредованное, через промежуточные продукты их метаболизма. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов (например, токсины бледной поганки). Факультативные гепатотоксины сами по себе не вызывают некроз гепатоцитов, а в процессе биотрасформаций преобразовываются в метаболиты, обладающие высокой гепатотоксичностью (четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и т. д.) [7].
Гепатоциты подвержены воздействию вводимых в организм лекарственных соединений, поступающих в печень непосредственно от органов ЖКТ и селезенки через воротную вену, доставляющую около 75% печеночной крови.
Такие "экстремальные" условия, в которых постоянно находятся клетки печени, с одной стороны, в какой-то степени компенсируются их уникальной способностью к регенерации. С другой стороны, активная регенерация и пролиферация
166
гепатоцитов, маскируя индуцированные различными факторами повреждения, делает печень особенно уязвимой для канцерогенеза.
В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что, как и у любой эукариотической клетки, повреждения гепатоцитов индуцируют апоптоз и/или некроз, которые в целом соответствуют приведенным выше общим схемам (см. главу 4). Морфологические и клинические проявления патологических изменений в печени под действием повреждающих факторов подробно изучены и описаны [2, 8]. Но биохимические механизмы реализации этих процессов в клетках печени, как было отмечено, имеют некоторые специфические особенности, которые еще не до конца выяснены [9]. Важность изучения этих механизмов не вызывает сомнений с одной стороны, в связи с возрастающим уровнем заболеваемости вирусными гепатитами в мире [10, 11], а с другой - гепатотоксичностью лекарственных средств и связанной с ней возрастающей смертностью [12, 13].
Среди эндогенных повреждающих факторов, инициирующих апоптоз и связанных с функциональными особенностями печени, существенное место занимают желчные кислоты.
5.1. Апоптоз гепатоцитов, индуцированный желчными кислотами
При нарушениях секреции желчи в желчный пузырь, в печени накапливаются гидрофобные желчные кислоты, обладающие высокой гепатотоксичностью [14, 15]. Их накопление внутри
гепатоцитов и задержка экскреции желчи сопряжены с апоптозом клеток [16, 17]. В особо острых случаях гепатотоксичность желчных кислот может приводить к повреждению печени, развитию цирроза и смерти от печеночной недостаточности [18, 19]. На культуре клеток гепатоцитов было показано, что физиологические концентрации (20-100 мкМ) гидрофобной гликохенодеоксихолевой (ГХДХ) желчной кислоты индуцируют апоптоз. Это подтверждается сжатием клетки и ядра, активацией каспаз, фрагментацией ДНК и экстернализацией фосфатидилсерина в наружный монослой плазматической мембраны [20] (см. главу 4). В гепатоцитах желчные кислоты инициируют не митохондриальный, а поверхностно-рецепторный путь апоптоза, включающий Fas и TRAIL-R2 рецепторы [21, 22]. Известно, что клетки печени обогащены такими "рецепторами смерти", как Fas, TNF-R1, а также TRAIL-R1 и -R2, содержащими "домен смерти", который способен связывать сходную с каспазой-8 "протеазу смерти" (death protease). Связывание соответствующих
167
лигандов с этими рецепторами и олигомеризация образующихся комплексов инициируют апоптоз. Желчные кислоты стимулируют транслокацию Fas из цитоплазмы [23] или из везикул, образованных при участии аппарата Гольджи, через систему микротрубочек к плазматической мембране [22], где Fasрецепторы, (возможно, с участием мембранных рафтов) запускают апоптозный механизм клеточной смерти [23]. В то же время, в гепатоцитах мышей с отсутствием генов, экспрессирующих Fas, частично сохранялась (на 50%) устойчивость к индуцированному желчными кислотами апоптозу, что свидетельствует о существовании альтернативных механизмов, независимых от Fas [21, 24]. Действительно, в дальнейшем у таких мышей при накоплении желчных кислот была выявлена повышенная экспрессия и олигомеризация TRAIL-R2 [25, 26]. Аналогичный результат был получен на другой модели мышей, с перевязанным желчным пузырем, при введении экзогенного TRAIL. По всей вероятности, генерация TRAIL in vivo, осуществляемая в основном активированными купферовскими клетками [27], усиливает апоптоз гепатоцитов и холестатическое повреждение печени. В норме участие TRAIL в апоптозе контролируется, но при холестазах экспрессия этого белка повышается, и он становится гепатотоксичным [28].
Исследования последних лет показали, что желчные кислоты не только инициируют лиганд-зависимую и лиганд-независимую олигомеризацию "рецепторов смерти", но также модулируют Bidзависимые сигнальные пути (см. главу 4), вызывающие
дисфункцию митохондрий в гепатоцитах, накопление АФК и окислительный стресс [21, 29, 30]. Более того, был установлен индуцированный желчными кислотами некроз гепатоцитов, вызываемый глубокой дисфункцией митохондрий, с образованием пор и выходом цитохрома ñ [19, 31]. Авторы отмечают, что выбор молекул-мишеней - эффекторов митохондриального пути апоптоза гепатоцитов (например, таких, как каспазы 8/10, FADD, Bid и др.), будет способствовать поиску наиболее эффективных ингибиторов апоптоза при холестазах.
Cледует отметить, что существенное значение в цитотоксическом действии желчных кислот имеет гидрофобность, определяющая их способность встраиваться в мембрану. Например, на культуре клеток Hep G2 гепатоцитов человека было показано, что хенодезоксихолевая кислота вызывает апоптоз клеток. Ее повреждающее действие усиливается урсодезоксихолевой кислотой, по-видимому, за счет увеличения проницаемости митохондриальной мембраны, что вызывает некроз гепатоцитов.
168
Другая желчная кислота - тауродезоксихолевая такого действия не оказывает [32].
В гепатоцитах существуют механизмы защиты от повреждающего действия желчных кислот. Так, показано, что возрастание уровня холестерина и сфингомиелина в каналикулярных мембранах у крыс, вызванное введением диосгенина, оказывало защитное действие на мембраны при последующем внутривенном введении таурохолата. Авторы предполагают, что обогащенная "жесткими" липидами мембрана защищает клетку от повреждений, индуцируемых желчными кислотами [33].
5.2. Апоптоз гепатоцитов при вирусных гепатитах.
Традиционно считалось, что вирусы вызывают гибель клеток в результате блокирования внутриклеточных механизмов транскрипции и трансляции, а также разрушения клеточной мембраны, приводя в итоге к некрозу паренхимы. Но открытие апоптоза позволило пересмотреть взгляды на патогенез хронических вирусных гепатитов (ХВГ). Большинство исследователей считают, что именно апоптоз является основным механизмом клеточной гибели при хронических поражениях печени, в том числе при инфекции гепатотропными вирусами [34, 35]. Экспериментальные данные последних лет свидетельствуют о том, что: (1) у пациентов с вирусными гепатитами В и С количество апоптозных гепатоцитов намного больше, чем у здоровых; (2) экспрессия Fas-R существенно повышена на мембране гепатоцитов,
инфицированных вирусами В и С, и тесно коррелирует с их гистологической активностью; (3) уровень экспрессии Fasантигена в гепатоцитах таких больных коррелирует со степенью воспаления печени; (4) развитие фульминантного гепатита при инфицировании вирусами гепатитов С и В сопровождается обширным апоптозом гепатоцитов, а его ингибирование (на экспериментальных моделях) позволяет остановить воспаление [36-39]. Эти данные свидетельствуют, что в большинстве случаев хронического поражения печени, в том числе при инфекции гепатотропными вирусами, основным механизмом гибели клеток является апоптоз.
За много лет до открытия апоптоза был описан характерный гистологический признак вирусного гепатита - округлые гомогенные эозинофильные образования, часто содержащие пикнотичное ядро. В настоящее время ясно, что эти образования, названные тельцами Каунсильмена, представляют собой не что иное, как гепатоциты в состоянии апоптоза [40].
Апоптоз, как считают многие исследователи, является
169
защитным механизмом клетки-хозяина против вирусной инфекции. Но для того чтобы эффективно использовать живую клетку, вирус должен иметь механизмы воздействия на процессы, реализующие запрограммированную гибель инфицированной клетки. Накопленные данные свидетельствуют, что вирусы способны как усиливать, так и блокировать апоптоз, но чаще всего они, встраиваясь в естественный процесс апоптоза, "приспосабливают" его под свои задачи.
Можно выделить несколько механизмов воздействия вируса на процесс апоптоза в инфицированной клетке.
1.Воздействие на определенный критический этап апоптоза с последующей активацией или ингибированием этого процесса. Например, (а) блокирование Fas-рецепторов на поверхности инфицированной клетки; (б) воздействие на геном клетки с целью ингибирования экспрессии сигнальных белков, "запускающих" апоптоз, таких, как протеинкиназы R (PKR, dsRNA-dependent serine/threonine protein kinase) [41] или, (в) стимуляция апоптоза и включение вируса в апоптозные тельца.
2.Генерация множества вирионов до сформирования физиологического ответа в инфицированной клетке.
3.Отсутствие ответа клетки из-за способности вируса к латентному существованию. Дальнейшая диссимиляция вируса может, по-видимому, осуществляться, благодаря фагоцитарному действию соседних клеток и т.д. [34, 42].
В настоящее время исследователи отмечают, по крайней мере, два механизма, с помощью которых вирусы гепатита В и С
инициируют апоптоз: (1) путем прямого проапоптозного действия специфичных вирусных белков, образующихся в процессе репликации вируса (Х-белки вируса гепатита В и внутренние coreбелки вируса гепатита С) [43-46] и (2) путем сверхэкспрессии на мембране гепатоцитов рецепторов, передающих сигнал к индукции апоптоза, например, Fas-рецепторов (Fas-R, APO-
1/CD95) и увеличения чувствительности клеток к различным проапоптотическим стимулам, в частности, к TNF-α [47, 48].
Из-за отсутствия корреляции между концентрацией вируса (уровнем виремии) и индексом гистологической активности (ИГА) или активностью ферментов - маркеров состояния печени в сыворотке крови большинство гепатологов до сих пор высказывают сомнения относительно цитопатической активности вируса гепатита С и особенно вируса гепатита В в развитии тяжелого повреждения печени [49]. Существование хронических носителей вирусов В и С с нормальной или близкой к нормальной гистологией печени при высоком уровне вирусной репликации также ставит под
170