Membrane raft microdomains mediate lateral assemblies required for HIV-1 infection. EMBO Repors. 2000, 1, 190-196.
176.Liao Z., Cimakasky L.M., Hampton R., Nguyen D.H., Hildreth J.E. Lipid rafts and HIV pathogenesis: host membrane cholesterol is required for infection by HIV type 1. AIDS Res Hum Retroviruses. 2001, 17, 1009-1019.
177.Popik W., Alce T.M., Au W.C. Human immunodeficiency virus type 1 uses lipid raft-colocalized CD4 and chemokine receptors for productive entry into CD4(+) T cells. J Virol. 2002, 76, 4709-4722.
178.Meng G., Wei X., Wu X., Sellers M.T., Decker J.M., Moldoveanu Z., Orenstein J.M., Graham M.F., Kappes J.C., Mestecky J., Shaw G.M., Smith P.D. Primary intestinal epithelial cells selectively transfer R5 HIV-1 to CCR5+ cells. Nat Med. 2002, 8, 150-156.
179.Fantini J., Maresca M., Hammache D., Yahi N., Delezay O. Glycosphingolipid (GSL)microdomains as attachment platforms for host pathogens and their toxins on intestinal epithelial cells: activation of signal transduction pathways and perturbations of intestinal absorption and secretion. Glycoconj J. 2000, 17, 173-179.
180.Clayton F., Kotler D.P., Kuwada S.K., Morgan T., Stepan C., Kuang J., Le J., Fantini J. Gp120-induced Bob/GPR15 activation: a possible cause of human immunodeficiency virus enteropathy. Am J Pathol. 2001, 159, 1933-1939.
181.Fantini, J., Hammache D., Delezay O., Yahi N., Andre-Barres Ñ., Rico-Lattes I., Lattes A. 1997 Synthetic soluble analogs of galactosylceramide (GalCer) bind to the V3 domain of HIV-1 gp120 and inhibit HIV-1-induced fusion and entry. J Biol Chem. 2001, 272, 7245-7252.
182.Fantini J. Synthetic soluble analogs of glycolipids for studies of virus-glycolipid interactions. Methods Enzymol. 2000, 311, 626-638.
183.Mulvey G., Kitov P.I., Marcato P., Bundle D.R., Armstrong G.D. Glycan mimicry as a basis for novel anti-infective drugs. Biochimie. 2001, 83, 841-847.
184.Mylvaganam M., Lingwood C.A. Adamantyl globotriaosyl ceramide: a monovalent soluble mimic which inhibits verotoxin binding to its glycolipid receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1999, 257, 391-394.
185.Soto C. Plaque busters: strategies to inhibit amyloid formation in Alzheimer's disease. Mol Med Today. 1999, 5, 343-350.
186.Soto C., Kascsak R.J., Saborio G.P., Aucouturier P., Wisniewski T., Prelli F., Kascsak R., Mendez E., Harris DA., Ironside J., Tagliavini F., Carp R.I., Frangione B. Reversion of prion protein conformational changes by synthetic beta-sheet breaker peptides. Lancet. 2000, 355, 192-197.
187.Golde T.E., Eckman C.B. Cholesterol modulation as an emerging
81
strategy for the treatment of Alzheimer's disease. Drug Discov Today. 2001, 6, 1049-1055.
188.Scanu A. Phospholipids in serum lipoproteins. In: Phospholipids and atherosclerosis (Avogaro H., Catapano A. eds). Raven Press, N.Y. 1983, 91-97.
189.Pownall H.J., Gotto A.M. Structure and function of plasma lipoproteins. In: Phospholipids and atherosclerosis (Avogaro H., Catapano A. eds). Raven Press, N.Y. 1983, 99-114.
190.Климов А.Н. Атеросклероз. В кн. Превентивная кардиология (ред. Г.И. Косицкий). Медицина, М. 1987, 239-315.
191.Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Питер, Ñ.-Ï. 1999, 137-239.
192.Griffin J.H., Fernandez J.A., Deguchi H. Plasma lipoproteins, hemostasis and thrombosis. Thromb Haemost. 2001, 86, 386-94.
193.Carpentier Y.A., Scruel O. Changes in the concentration and composition of plasma lipoproteins during the acute phase response. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002, 5, 153-158.
194.Rye K.-A., Duong My Ngan. Influence of phospholipid depletion on the size, structure, and remodeling of reconstituted high density lipoproteins. J Lipid Res. 2000, 41, 1640-1650.
195.Zhang W., Asztalos B., Roheim P., Wong L. Characterization of
phospholipids in preHDL: selective phospholipid efflux with apo A1. J Lipid Res. 1998, 39, 1601-1607.
196.Deguchi H., Fernandez J., Hackeng T., Banka C., Griffin J. Cardiolipin is a normal component of human plasma lipoproteins. Proc Natl Acad Sci USA. 2000, 97, 1743-1748.
197.Subbaiah P.V. In: Book of lipoprotein testing. (Rifai N., Warnik G. eds). AACC, Washington, DC. 1997, 415-429.
198.Sommer À., Prernner E., Gorges R., Stutz H., Grillhofer H., Kostner G.M., Paltauf F., Hermetter A. Organization of phosphatidylcholine and sphingomyelin in surface monolayer of LDL and lipoprotein(a) as determined by time-resolved fluorometry. J Biol Chem. 1992, 267, 24217-24222.
199.Озерова И.Н., Парамонова И.В., Олферьев А.М., Ахмеджанов Н.М., Александрова М.А., Перова Н.В. Влияние симвастатина на фосфолипидный состав липопротеинов высокой плотности у пациентов с гиперхолестеринемией. Бюлл Эксп Биол Мед. 2001, 132, 178-180.
200.Vance J.E., Vance D.E. Specific pools of phospholipids are used for lipoprotein secretion by cultured hepatocytes. J Biol Chem. 1986, 261, 4486-4491.
201.Tall A. Plasma lipid transfer proteins. Annu Rev Biochem. 1995, 64, 235-257.
82
202.Rao R., Albers J.J., Wolfbauer G., Pownall H.J. Molecular and macromolecular specifity of human plasma phospholipid transfer protein. Biochemistry. 1997, 36, 3645-3653.
203.Oka T., Kujiraoka T., Ito M., Egashira T., Takahashi S., Nanjee M.N., Miller N.E., Metso J., Olkonnen V.M., Ehnholm C., Jauhiainen M., Hattori H. Distribution of phospholipid transfer protein in human plasma. J Lipid Res. 2000, 41, 1651-1657.
204.Pownal H., Massey J., Sparrow J., Gotto A. Lipid-protein interactions and lipoprotein reassembly. In: Plasma lipoproteins (Gotto A.M. ed). Elsevie, N.-Y. 1987, 95-127.
205.Wang M., Briggs M.R. HDL: the metabolism, function, and therapeutic importance. Chem Rev. 2004, 104, 119-137.
206.Barter P., Kastelein J., Nunn A., Hobbs R. Future Forum Editorial Board. High density lipoproteins (HDLs) and atherosclerosis: the unanswered questions. Atherosclerosis. 2003, 168, 195-211.
207.Glomset J. The plasma lecithin: cholesterol acyltransferase reaction. J Lipid Res.1968, 9, 155-167.
208.Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B.G., Jensen G.B., TybjaergHansen A. Genetic variation in ABC transporter A1 contributes to HDL cholesterol in the general population. J Clin Invest. 2004, 114, 13431353.
209.Wang N., Silver D., Thiele C., Tall A., ATP-binding cassete transporter A1 (ABCA1) functions as a cholesterol efflux regulatory protein. J Biol Chem. 2001, 276, 23742-23747.
210.Бергельсон Л.Д., Молотковский Ю.Г., Герасимова Е.Н. Химические подходы к изучению топографии фосфолипидов в
ЛВП. ЛВП и атеросклероз. Материалы симпозиума. Медицина, М. 1983, 67-79.
211.Segrest J.P., Li L., Anantharamaiah G.M., Harvey S.C., Liadaki K.N., Zannis V. Structure and function of apolipoprotein A-I and highdensity lipoprotein. Curr Opin Lipidol. 2000, 11, 105-115.
212.Lund-Katz S., Liu L., Thuahnai S.T., Phillips M.C. High density lipoprotein structure. Front Biosci. 2003, 8, 1044-1054.
213.Cushley R.J., Okon M. NMR studies of lipoprotein structure. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 2002, 31, 177-206.
214.Hevonoja T., Pentikainen M.O., Hyvonen M.T., Kovanen P.T., Ala-Korpela M. Structure of low density lipoprotein (LDL) particles: basis for understanding molecular changes in modified LDL. Biochim Biophys Acta. 2000, 1488, 189-210.
215.Cell Structure and Function: Lipid Membranes. http://scidiv.bcc.ctc.edu/rkr/Biology101/lectures/pdfs.
83
ГЛАВА 3. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ФОСФОЛИПИДОВ В КЛЕТКЕ
Выше были рассмотрены структурообразующие свойства ФЛ, как "строительных" элементов, формирующих все без исключения биомембраны. Долгое время эта функция считалась единственной, так как амфифильность фосфолипидов и обусловленная ею способность структурироваться в водной среде с образованием слоистых агрегатов не без основания позволяла считать ФЛ как бы специально предназначенными природой для естественного конструирования биомембран клетки и ее компартментов. Такой, как теперь видно, неполный взгляд на роль ФЛ не противоречил всем последовательно развивавшимся моделям структуры мембран, включая мозаичную модель Сингера (см. главу 2) [1]. В то же время, в течение многих лет остается неясным вопрос о причине столь широкого разнообразия видов мембранных ФЛ - ведь только для формирования бислоя достаточно, казалось бы, одного, например, ФХ, в сочетании с холестерином, дающего in vitro бислойные липидные мембраны, построенные так же, как и мембраны клеток.
Так зачем же природе понадобилось такое разнообразие, требующее работы множества ферментных систем и энергетически затратных биосинтетических реакций?
Первые ответы на эти вопросы появились одновременно с исследованиями структуры мембран физико-химическими методами, которые позволили ввести понятие мембранной жидкостности (см. главу 2). В многочисленных работах, в основном конца 70-х - начала 80-х годов прошлого века, показано различное
влияние ФХ и СМ на жидкостность мембран и активность мембранных белков. В то же время роль амино-ФЛ, лизоФЛ и анионных ФЛ долго оставалась неясной. Однако исследования свойств отдельных классов ФЛ и особенностей их взаимодействий с белками - как встроенными в мембрану, так и обратимо связывающимися с обеими ее сторонами - привели к существенному расширению понимания роли конкретных ФЛ в функционировании мембраны и клетки в целом. Постепенно складывалось и подтверждалось представление о том, что ФЛ биомембраны являются не только ее "строительными блоками", но также и активными участниками многих важнейших для жизнеобеспечения клетки процессов.
3.1. Фосфатидилхолин (ФХ)
ФХ - основной, наиболее универсальный фосфолипид, максимально представленный в мембранах различных клеток и тканей (35-50% от всех ФЛ), а также в липопротеинах крови (70-
84
75%). [2]. Это именно тот ФЛ, для которого первостепенной является структурообразующая функция. Но наряду с этим он выполняет также ряд других функций, в частности - служит метаболическим предшественником для двух других важнейших видов ФЛ - ФЭ и СМ, а также источником целого ряда липидных мессенджеров и биоактивных соединений: лизоФХ, других лизоФЛ, диглицеридов, фактора активации тромбоцитов и арахидоновой кислоты [3 - 5].
Ингибирование ЦДФ-холин-зависимого пути синтеза ФХ или, наоборот, сверхэкспрессия метилирования ФЭ в ФХ в печени в большинстве животных клеток может привести к нарушению липидного гомеостаза, задержке роста или даже гибели клеток [6 - 8].
Изучение клетки в процессе деления показали, что внутриклеточный синтез ФХ строго контролируется. Важность регуляции этого процесса для клеточной физиологии очевидна, так как даже небольшое несовпадение накопления ФХ с клеточным циклом привело бы к продуцированию аномальных клеток, с избытком или с дефицитом мембранной поверхности и/или внутриклеточному накоплению липидов.
Важная и незаменимая роль ФХ, как основного мембранного ФЛ, в функционировании, росте и развитии клеток проявляется во всех тканях животных и человека, что обусловлено биологической значимостью мембран в жизнедеятельности клетки и организма в целом [9 - 11]. Это особенно важно для относительно быстро обновляющихся клеток крови, а также для клеток печени - вследствие их высокой метаболической, в том числе
биосинтетической активности, когда часть мембранного материала ЭР постоянно расходуется на секрецию в кровь липопротеинов. ФХ в этом процессе, вследствие своей амфифильности и поверхностноактивных свойств, играет роль связующего звена между апопротеином и поступившими (или синтезированными в клетке) нейтральными липидами. Таким образом, ФХ участвует также и в построении липопротеиновых частиц (см. главу 2 раздел 2.6). Подобный процесс происходит и в эпителиальных клетках кишечника, где ФХ вместе с апопротеином "обволакивает" жировые капли, обеспечивая образование поступающих в кровь хиломикронов.
Благодаря своим поверхностно-активным свойствам, ФХ вместе с небольшим количеством других ФЛ и желчных кислот в печени участвует в образовании желчи, обеспечивая тем самым процессы экскреции, в том числе выведение холестерина и его метаболитов. Отмечена ключевая роль в этом процессе ФХ каналикулярных мембран печени [12]. Показано, что ФХ составляет 95%
85
фосфолипидов желчи [13].
Кроме этого, в клетках печени ФХ участвует в функционировании цитохрома Р450, по всей вероятности, тесно взаимодействуя с ним по типу "неаннулллярных" липидов. В клетках мозга ФХ служит источником холина, необходимого для поддержания их нормального функционирования [14].
В легких ФХ (с двумя жирнокислотными цепями С16:0) выполняет функцию сурфактанта, покрывая поверхность альвеол и препятствуя их слипанию в момент выдоха [15].
3.2. Фосфатидилэтаноламин (ФЭ)
Аминофосфолипиды, в частности, ФЭ, принимают участие в регуляции ряда процессов, таких как свертывание крови [16], клеточная адгезия [17 - 20] и эндоцитоз [21, 22]. По всей вероятности, на осуществление этих функций оказывает влияние пространственная "конусообразная" форма молекул ФЭ, в которой ацильные цепи шире, чем полярная "головка". Поэтому они имеют тенденцию образовывать небислойные структуры, такие как обращенная гексагональная фаза или кубическая фаза, которые вовлечены в процессы слияния мембран или формирование эндоцитозных везикул. Располагаясь же в мембране, сформированной в основном из ФХ, они "вынуждены" принимать плоскостную структуру, что создает напряжение в гидрофобной области бислоя. Предполагают, что такие свойства мембраны могут регулировать фолдинг белка, контролируя степень погружения его в мембрану и тем самым, обеспечивая конформацию, необходимую
для проявления функциональной активности [23].
Наличие в мембране ФЭ, локализованного во внутреннем монослое, и его определенное соотношение с основным мембранным фосфолипидом, ФХ, создает, по-видимому, условия, влияющие на форму мембраны.
3.3.Анионные фосфолипиды.
3.3.1.Общие функции анионных ФЛ и их влияние на активность внемембранных белков.
Анионные фосфолипиды, к которым относятся ФС, ФК, ФГ, КЛ и ФИ, обладают рядом биологических активностей, влияющих как на внутриклеточные функции, так и на взаимодействие клетки с внеклеточными белками. Их можно условно разделить на (1), внутримембранные и (2) поверхностно-мембранные, которые влияют на свойства прилегающих к мембране с обеих сторон белков водной фазы.
Так, анионные ФЛ играют специфическую роль в определении
86
топологии встроенных в мембрану белков. Считают, что ориентация многих интегральных белков и образование белковых ассамблей в мембране тесно связаны с асимметричным распределением анионных ФЛ внутри этой мембраны и зависят от пространственного сопряжения положительно заряженных участков белка (доменов) с отрицательно заряженными "головками" анионных ФЛ.
В ряде работ показана способность анионных ФЛ стимулировать так называемую "транслокацию" водорастворимых белков, создающую условия для их активации. Известно, что присоединение специфического белка к поверхности мембраны связано с конформационными изменениями его молекулы, инициирующими переход белка в активное состояние. Наиболее изученные внутриклеточные ферменты, регулируемые путем транслокации к фосфолипидной поверхности: цитозольная фосфолипаза А2 (cPLA2) [24, 25], протеинкиназа С (РК С) [26, 27] и ЦТФ-фосфохолин цитидилтрансфераза (ЦТ) [28, 29]. Связывание ферментов с мембранной поверхностью иногда бывает трудно отличить от классического фермент-субстратного связывания с локализованными в мембране субстратами. Например, показано, что в случае секреторных фосфолипаз А2 (sPLA2) фермент, связанный с анионными фосфолипидными везикулами, может эффективно отщеплять жирные кислоты, оставаясь на фосфолипидной поверхности в течение многих каталитических циклов. Считают, что связывание таких ферментов с поверхностью мембраны - одно из условий, обеспечивающих их каталитическую
активность.
Анионные ФЛ образуют на поверхности мембраны отрицательно заряженную область, которая может формировать электростатические связи с катионными областями белка или пептида, расположенного вблизи мембраны.
Влияние анионных ФЛ на поверхность мембраны связано с их способностью образовывать как полярные, так и неполярные связи. Предполагают [29], что на начальном этапе примембранный белок за счет образования электростатических связей взаимодействует с ее поверхностью. Это в дальнейшем приводит к проникновению белка вглубь мембраны, в котором важную роль играют гидрофобные взаимодействия.
Для инициирования физиологического ответа (т.е. для изменения активности присоединившегося к мембране "транслоцированного" белка) обычно требуется определенный пороговый уровень плотности анионных зарядов на мембране, способный обеспечить необходимую степень электростатического
87
взаимодействия. Как правило, для этого анионные ФЛ должны составлять 10-20% от общих ФЛ мембраны. В ряде работ показано, что кривая зависимости активации примембранного белка от концентрации анионных ФЛ имеет сигмообразный характер, т.е., дойдя до какого-то максимума, соответствующего оптимальной, активность белка снова снижается. При этом специфичность в отношении полярных групп анионных ФЛ невелика, и эффекты ФС, ФГ и ФИ близки друг другу.
Из анионных ФЛ наивысшую активность в связывании белков проявляют ФК и кардиолипин. Пороговый уровень для этих ФЛ обычно менее 10 мол%, что связано с присутствием в молекуле двух фосфатных групп. Подобные же свойства в отношении неспецифического связывания проявляют полианионные фосфоинозитиды - ди- и трифосфаты ФИ.
Связывание белка с поверхностью мембраны зависит от плотности поверхностного заряда мембраны, обеспечивающей множественные электростатические взаимодействия между фосфолипидной поверхностью и различными участками молекулы белка.
Помимо межфазовых поверхностных эффектов, анионные ФЛ могут способствовать встраиванию гидрофобных пептидов и белков в биологическую мембрану [30, 31]. В модельных исследованиях показано, что если гидрофобность пептида ниже порогового уровня, при котором он может спонтанно входить в мембрану, то его взаимодействию с мембраной способствуют электростатические силы, обеспечиваемые анионными ФЛ [32]. Отмечают особую роль остатков ароматических аминокислот, в
частности, триптофана в обеспечении поверхностного связывания белков и пептидов с мембраной [33 - 35].
На основании кинетических исследований была определена возможная роль анионных ФЛ, в частности ФИ, в регуляции активности ряда ферментов, обладающих большим сродством к анионным поверхностям и пограничное связывание является для них одним из этапов ферментативного процесса. К таким наиболее изученным ферментам относятся низкомолекулярные sPLA2 [24, 36 - 40] и ЦТФ-фосфохолин-цитидилтрансферазы [41]. Связывание с анионными ФЛ мембраны показано также для двух доменов универсального сигнального фермента РК С, но, в отличие от PLA2, оно специфично и осуществляется только с фосфатидилсерином.
3.3.2. Специфические функции индивидуальных анионных фосфолипидов.
Фосфатидилсерин - анионный ФЛ, составляющий до 10% от количества ФЛ в плазматической мембране и мембранах ЭР.
88
Поэтому среди анионных ФЛ он вносит наибольший вклад в межфазные эффекты, включая электростатические взаимодействия при поверхностном связывании белков, в регуляцию их активности и другие специфические процессы. При этом он может оказывать два вида эффектов: (1) на внутриклеточные реакции за счет своей локализации на внутреннем слое мембраны в обычном состоянии клетки; (2) на внеклеточные процессы при нарушении нормальной мембранной асимметрии и появлении его в наружном слое, что имеет место при некоторых специфических состояниях клетки.
Из внутриклеточных эффектов ФС наиболее изучено его взаимодействие с протеинкиназой С. Связывание РК С с мембраным ФС осуществляется через С2-домены фермента. Идентифицированы специфические катионные аминокислотные остатки белковых доменов, непосредственно взаимодействующие с ФС поверхности мембраны, причем связывание является стехиометрическим: показано участие восьми молекул ФС в присоединение молекулы белка (РК С-βII) [42]. В опытах in vitro показано, что степень активации РК С зависит от молярного процента ФС [42]. При сравнении изомеров, L- и D-ФС в реакциях связывания фермента активным оказался лишь L-изомер, что говорит о важной роли структуры полярных "головок" этого фосфолипида в процессах связывания.
Еще одна группа биологических эффектов ФС связана с его появлением на несвойственной для нормальной локализации, внешней стороне мембраны.
Как известно, внешний ФЛ монослой плазматической
мембраны электронейтрален и может приобрести отрицательный заряд только при некоторых особых состояниях клетки. Например, выход ФС (со своей анионной группой) во внешний монослой является характерным процессом при активации тромбоцитов [43] или при апоптозе [44]. При этом поверхность клетки модифицируется, вследствие чего "узнается" белками свертывания крови и макрофагами [45].
Несколько более противоречивые данные получены при изучении выхода ФС к мембранной поверхности в процессах старения клетки. Так, показано, что появление ФС на поверхности стареющих эритроцитов является "знаком" для их удаления макрофагами [46, 47]. Однако этого не наблюдается, например, при многих формах гемолитической анемии.
Предполагают, что существует зависимость между процессами перекисного окисления, окислением ФС и его транслокацией, причем в отличие от других ФЛ, окисление ФС не предотвращается антиоксидантами типа витамина Е [48].
89
Полагают, что с патологическими последствиями появления анионных ФЛ, в частности, ФС, на поверхности мембраны связаны иммунные нарушения, называемые "антифосфолипидным синдромом". При этом клетки могут экспрессировать на поверхности ФС, который связывается с β2-гликопротеином, что приводит к удалению таких клеток макрофагами с помощью рецепторов, специфических к ФС [45].
Существенный интерес представляет связывание ФС с белком аннексином V, относящимся к группе Са2+-независимых фосфолипид-связывающих белков (аннексинов). Аннексин V - сосудистый антикоагулянт, обладающий высоким сродством к ФС. Через взаимодействие с ФС аннексин V транслоцируется к мембранной поверхности, с образованием кальциевых "мостиков" [49, 50]. Это связывание вызывает воспалительный ответ путем ингибирования PLA2. Предполагают, что механизм ингибирования этой фосфолипазы связан со способностью аннексинов образовывать кластеры на поверхности монослоя, предотвращая тем самым доступ PLA2 к поверхностным фосфолипидам [51 - 53]. При активации клеток аннексин транспортируется к ядерным мембранам. Предполагают, что возможен и альтернативный вариант - образование в ядерной мембране высоко специфичного к аннексину фосфолипидного домена. Для апоптотических клеток характерно быстрое связывание с этим белком, которое происходит уже при 6 мол% ФС [54, 55].
Фосфатидная кислота (ФК). Роль фосфатидной кислоты в функциональной активности клетки является в последние годы
областью интенсивных исследований и гипотез. Этот ФЛ обычно присутствует в очень низких концентрациях в клеточных мембранах млекопитающих: <5 мол% от содержания ФХ. Будучи важным биосинтетическим интермедиатом, ФК может синтезироваться in situ из других глицерофосфолипидов при действии фосфолипазы D. Полагают, что ФК является дианионом (рКà2 = 7,6) в бислоях, образованных из ФХ [55]. Добавление ее к ФХ везикулам повышает чувствительность последних к вызываемой Са2+ агрегации и слиянию (фузии). Это может быть связано со стимулируемой Са2+ кластеризацией ФК в мембране [56], приводящей к формированию фосфолипидного домена.
Показано, что ФК способна стимулировать гидролиз ФХвезикул sPLA2: предварительная обработка везикул фосфолипазой D приводит к усилению их гидролиза sPLA2 [57]. Возможно, здесь играет роль некоторое разрыхление упаковки ФЛ в мембране за счет образующейся ФК, и это, в свою очередь, повышает доступность субстрата для sPLA2.
90