Литература / ИПАТОВА ФОСФОГЛИФ про печень

При сравнительном анализе результатов исследований было установлено, что все схемы лечения приводили к снижению активности АлАТ и вирусной нагрузки в крови больных. Причем, если на 12-й неделе терапии между 1 и тремя другими группами наблюдались различия, то на 24-й и 48-й неделях статистически значимых различий между группами не выявлено.

Âцелом, 48-недельная терапия фосфогливом по биохимическим

èвирусологическим данным приводит к результатам, сравнимым с монотерапией ИФН-α. Суммарные результаты лечения по больным всех четырех групп, выраженные в виде процента пациентов, ответивших на терапию, приведены в таблице 10.4.5.

* - нормальный уровень АлАТ, но положительная реакция на РНК вируса гепатита по данным ПЦР-анализа.

Как видно из представленных данных, окончательные результаты лечения фосфогливом (I группа) или фосфогливом в сочетании с интерфероном (II группа) оказались значительно лучше, чем монотерапия парентеральной формой ИФН-α

Особенно примечательным было то, что достижение полной или частичной ремиссии у леченных фосфогливом больных не сопровождалось побочными эффектами, тогда как при монотерапии интерферонами практически всегда возникали побочные эффекты, что в ряде случаев приводило к отмене лечения [49] (табл. 10.4.6).

У 2 пациентов (10%) в группе больных, получавших монотерапию фосфогливом в начале лечения (2 и 4 недели) отмечено повышение артериального давления (АД) до 160/105 мм.рт. ст. в одном случае и до 155/98 мм.рт. ст. - в другом. После назначения соответствующих антигипертензивных препаратов

301

Таблица 10.4.6.

Частота встречаемости побочных эффектов различных вариантов этиопатогенетической терапии хронического гепатита С, включающих

применение фосфоглива.

Нормальный уровень АлАТ, но положительная реакция на РНК вируса гепатита по ПЦР

артериальное давление у них нормализовалось, что позволило продолжить терапию без коррекции ее режима. После завершения курса лечения и отмены антигипертензивной терапии АД оставалось в пределах нормы.

Терапия ИФН-α сопровождалась типичными побочными явлениями. Наиболее часто встречался гриппоподобный

синдром (90%). Кроме того, у пациентов II и III групп отмечался ряд патологических состояний, связанных с интерферонотерапией, таких как лейкопения, тромбоцитопения, снижение массы тела, бактериальный конъюнктивит, частичная алопеция, нарушение функций щитовидной железы, депрессия. Добавление фосфоглива к

302

ИФН-α не сопровождалось усилением побочных явлений. Лейкопения встречалась реже, чем у пациентов III и IV групп (31,6%) и у больных этой группы количество нейтрофилов не снижалось до критических величин.

Пациенты IV группы, получавшие ИФН-α и рибавирин, несмотря на высокий процент ответа на лечение (75%), плохо переносили терапию, и у них развивалось большое число побочных реакций, особенно лейкопения (до 80%) и гриппоподобный синдром (до 95%) повлекших за собой отмену лечения [44].

Âотличие от вышеприведенных данных, лечение фосфогливом практически не приводит к развитию побочных реакций (табл. 10.4.6).

Âпроведенных исследованиях у больных хроническим гепатитом С во всех группах был проведен анализ морфологических показателей, данные по изменению которых представлены в табл. 10.4.7.

Таблица 10.4.7. Динамика морфологических показателей у пациентов с хроническим

гепатитом С [44]

Для кажного показателя верхняя строка - значения до лечения, нижняя - после лечения.

Как видно из таблицы 10.4.7, наиболее выраженное снижение морфологических показателей наблюдался у больных I и IV групп. Учитывая большую выраженность побочных эффектов при интерферонотерапии (IV группа), лечение больных I группы (комбинированный внутривенный и пероральный курс фосфоглива) можно считать более успешным.

Проведенные исследования (оценка маркеров HCV-инфекции

303

по завершении курса терапии и морфологические показатели) позволили сделать выводы о том, что фосфоглив обладает способностью подавлять репликацию вируса гепатита С и существенно снижать активность патологического процесса.

Терапия с использованием фосфоглива хорошо переносится и не вызывает осложнений [38 - 47, 50]. Фосфоглив можно считать препаратом выбора при лечении больных с ХГ С, особенно у пациентов с высоким риском развития существенных побочных явлений при терапии интерфероном и рибавирином, или в группе пациентов, где традиционное противовирусное лечение гепатита С противопоказано.

10.5. Перспективы применения фосфоглива.

Наряду с продемонстрированным выше терапевтическим эффектом фосфоглива у больных с различными видами печеночной недостаточности, этот препарат был эффективен и при курсовом лечении больных с псориатическим артритом. Исследования проведены совместно с Институтом ревматологии МЗ РФ [51, 52].

Больные (32 человека) с различными клиническими формами активного псориаза получали на фоне базисной терапии (метотрексат или сульфалазин, плюс противовоспалительные препараты), фосфоглив в капсульной форме в течение 3-х месяцев по 6 капсул в сутки. Оценивались важные для таких больных гемодинамичесие показатели (время образования агрегатов эритроцитов и их гидродинамическая прочность), а также общее

(субъективное и объективное) состояние больных [53]. Исследования показали, что включение фосфоглива в терапию больных псориатическим артритом приводит к улучшению реологических свойств крови: увеличению времени образования агрегатов эритроцитов (от 3,36 ± 0,16 сек. до лечения до 4,25 ± 0,42 сек. после лечения) и снижению в 2 раза прочности этих агрегатов. Кроме этого отмечено улучшение микроциркуляции крови и клинического состояния больных.

С учетом того, что патогенез псориатического артрита часто сопряжен с печеночной недостоточностью, можно предположить, что эффект фосфоглива при лечении данных больных связан также с восстановлением функций печени [30, 54, 55].

Фосфоглив также проявил хорошую эффективность при купировании алкогольного абстинентного синдрома, связанного, как полагают [37, 56], с функциональной недостаточностью печени в результате действия этанола на фосфолипиды мембран гепатоцитов. По данным клиники НИИ наркологии (В.Б.Альтшулер, 1998), назначение фосфоглива способствовало

304

более быстрому исчезновению вегетативных абстинентных расстройств (гипергидроз, тремор), восстановлению аппетита, исчезновению тошноты и жажды; обнаружена тенденция к некоторому общестимулирующему эффекту. У пациентов, получавших фосфоглив, отмечалось значимое (по сравнению с контрольной группой) снижение активности АлАТ и АсАТ. Можно предположить, что в основе такого действия фосфоглива при абстинентном синдроме лежит восстановление структуры и функций мембран клеток печени, которое при обычной терапии таких пациентов не происходит [44].

10.6.Применение фосфоглива в педиатрии.

Âнастоящее время в литературе есть данные по лечению хронического гепатита С (ХГ С) у детей препаратами рекомбинантного интерферона в комбинации с рибавирином [5, 11, 57], амантадином [3, 58], урсодезоксихолевой кислотой [59], эссенциальными фосфолипидами [60] и др. Положительный

результат при комбинированном лечении достигается даже в тех случаях, когда монотерапия ИНФ-α оказывается неэффективной [5, 6]. Однако следует отметить, что представленные результаты комбинированной терапии весьма противоречивы [6, 12].

Âклинике академика РАМН В.Ф.Учайкина были проведены

клинические испытания фосфоглива капсульной формы в комбинации с отечественным рекомбинантным ИНФ-α в виде коммерческого препарата виферон у детей с хроническими гепатитами С и В [44].

Под наблюдением находилось 177 больных детей в возрасте от 6 мес. до 14 лет, больных хроническим гепатитом, подтвержденным у большинства данными пункционной биопсии печени. В результате серологического обследования больных с помощью тест-систем на вирусы гепатитов В, Д и С на основе ИФА

èПЦР у 70 детей был установлен ХГ В и у 107 - ХГ С. Все дети находились в стадии обострения болезни.

Âпроцессе клинико-лабораторного обследования у большинства больных отмечались различной степени выраженности симптомы интоксикации и астено-вегетативные проявления; у всех была гепатоспленомегалия и цитолитический синдром в виде 5-10-кратного повышения активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ), определяемых ежемесячно.

Показанием к назначению комбинированной терапии было выявление хронического гепатита В или С, сопровождающихся длительным и стабильным (более года) повышением активности АлАТ и АсАТ с обнаружением маркеров активной репликации вирусов гепатита В (ДНК HBV, HBeAg) и гепатита С (РНК HCV). Критерием эффективности терапии

305

служили:

(1)Биохимический показатель - активность АлАТ. Исследования выполнялись ежемесячно в ходе лечения и в течение 6 мес. после окончания терапии; затем каждые 6 мес. на протяжении 36 мес.

(2)Вирусологические показатели: - качественный и количественный анализы РНК HCV и ДНК HBV.

(3)Гистологические показатели - оценка индекса гистологической активности. По результатам этих исследований определяли динамику болезни: ремиссия, неполная ремиссия, отсутствие ремиссии.

Эффективность проводимой терапии оценивали строго по программе "EUROHEP" [61].

В процессе клинических исследований различали:

(1)Первичную ремиссию - 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения - ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение РНК HCV или ДНК HBV к концу терапии;

(2)Стабильную ремиссию - нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV или ДНК HBV в течение 6 мес после окончания терапии;

(3)Длительную ремиссию - нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV или ДНК HBV в течение 24 мес после окончания терапии

(4)Прекращение ремиссии в ходе лечения ("ускользание") - в ходе 6 месячнойтерапиипосленормализацииАлАТ,ееуровеньвновьповышался (2 последовательных анализа с интервалом 2 недели), повторное появление РНК HCV или ДНК HBV в любой точке времени после ее исчезновения

(5)Отсутствие ремиссии - любая другая динамика активности АлАТ и наличие РНК HCV или ДНК HBV к окончанию терапии.

37 больных (29 больных с ХГС и 8 - с ХГВ) получали фосфоглив в

капсулах в комбинации с рекомбинантным ИФН-α-2b - вифероном в свечах, и 104 больных (70 больных с ХГ С и 34 - ХГ В) получали монотерапию вифероном.

Фосфоглив назначали детям до 3 лет по 0,5 капсулы, от 3 до 7 лет по 1 капсуле, от 7 лет - по 1,5 капсул 3 раза в день. Виферон больные получали из расчета 3 млн МЕ/м2 площади поверхности тела 3 раза в неделю. Курс лечения продолжался 6 или 9 мес.

Группу контроля подбирали по случайному признаку (слепым методом); она включала 39 детей (у 27 - ХГ В, у 12 -ХГ С), которые получали симптоматическую терапию (диета, режим, желчегонные препараты, поливитамины).

После окончания 6-месячного курса лечения вифероном и капсулами фосфоглива состояние полной ремиссии при ХГ С отмечалось в 34% случаев, неполной ремиссии еще в 38% и только

óтрети (28%) больных не наблюдали сколько-нибудь существенного влияния лечения на репликацию вируса и активность патологического процесса (рис. 10.6.1). При ХГ В первичная ремиссия отмечена у 50% больных.

306

Рис. 10.6.1. Эффективность применения виферона в комбинации с фосфогливом (в капсулах) в течение 6 мес. у больных ХГ С

(по консенсусу "Eurohep").

В группе больных ХГ С, получавших монотерапию вифероном первичная полная ремиссия наблюдалась у 39%, неполная (биохимическая) еще у 17% и отсутствие эффекта - у 44%. Т.е. включение фосфоглива в вифероновую (ИФН-α) терапию значительно снизило (от 44 до 28) процент не отвечающих на терапию больных, приведя их в состояние частичной ремиссии. При хроническом гепатите В полная и частичная ремиссия отмечены у у 66% и 12% больных, 22% не отвечали на данный способ лечения.

Важно отметить, что большинство детей, включенных в группу лечения комбинированной терапией, были рефрактерными на монотерапию вифероном.

Побочных эффектов в проводимых исследованиях не наблюдалось.

В группе детей, не получавших противовирусное лечение, ни в одном случае не отмечалось полной ремиссии (неполная биохимическая или серологическая ремиссия отмечалась у 5 из 27 больных ХГ В и у 3 из 12 больных ХГ С.)

Кроме комбинированной терапии с вифероном, лечение фосфогливом в капсулах получали 54 ребенка: с ВГ А -12 и с ВГ В -

15 детей. Группу контроля составили 14 больных с ВГ А и 13 - с ВГ В. Препарат давали детям до 7 лет в дозе 0,5-1 капс. 3 раза в день, старше 7 лет - по 1,5 капсулы 3 раза в день. Дети в сравниваемых группах были одного возраста, имели одинаковую степень тяжести заболевания, находились в одних и тех же условиях и получали

307

одинаковую базисную терапию. Клинико-лабораторные показатели оценивали до лечения, на 10-й и 20-й дни лечения.

У больных, леченных фосфогливом, на 10 день от начала терапии, быстрее, чем у больных контрольной группы, уменьшалась желтуха, сокращались размеры печени, в сыворотке крови снижалось содержание общего и, особенно, конъюгированного билирубина, уменьшалась активность АлАТ (и

âменьшей степени АсАТ). Показатели щелочной фосфатазы и тимоловой пробы также были лучше, чем в группе контроля (хотя эти различии были недостоверными).

На 20-й день от начала терапии у всех детей, леченных фосфогливом, желтуха отсутствовала, тогда как в группе контроля у 7 детей из 13 с ВГ В еще сохранялась легкая иктеричность склер. Размеры печени в эти сроки в группе больных гепатитом А были в пределах нормы у 10 из 12 пациентов, получавших фосфоглив и у 9 из 14 - в группе контроля. В группе с ВГ В эти позитивные изменения наблюдались соответственно у 8 из 15 и у 4 из 13.

Âсыворотке крови на 20-й день лечения фосфогливом в капсулах у всех детей с ВГ А и с ВГ В наступила нормализация уровня общего билирубина (снижение от 54 ± 2,1 до 10 ± 1,3 мкмоль/л), тогда как в группе контроля эти величины не достигали нормальных значений (снижение от 56 ± 3,2 до 24 ± 1,9 мкмоль/л). Аналогичные результаты получены и при исследовании активности АлАТ. У детей с ВГ В в группе контроля активность АлАТ сохранялась повышенной в 2-2,5 раза по сравнению с нормальными величинами, тогда как в группе леченных

фосфогливом она была в пределах нормальных значений (65 ± 3,9 ед/л) [44]. Детей, получавших фосфоглив, выписывали из стационара в среднем на 4-6 дней раньше, чем детей контрольных групп.

Âцелом, применение фосфоглива в капсулах в комплексной терапии при ВГ А и ВГ В у детей способствует более быстрому улучшению общего состояния, снижению симптомов интоксикации, сокращению размеров печени, нормализации уровня билирубина и активности АлАТ. Лечение фосфогливом сокращает сроки пребывания больных в стационаре. Фосфоглив хорошо переносится детьми. Побочных реакций не отмечалось.

Положительные результаты при пероральном лечении фосфогливом в комбинации с мослецитином [62] были получены и

âклинике ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН [44]. У 11 больных детей с гемобластозами и различными заболеваниями печени (гепатит В, токсическое поражение печени) быстрее купировались симптомы интоксикации (слабость, анорексия, тошнота) по сравнению с

308

детьми контрольной группы (10 больных). Кроме того, у больных гемобластозами снижалась активность АлАТ как в группе детей с гепатитом В, так и у больных с токсическим поражением печени [44].

Таким образом, многоцентровые клинические испытания показали:

1)Высокую эффективность препарата фосфоглив у больных как острыми, так и хроническими В, С и микст В+С гепатитами, а также хроническими диффузными заболеваниями печени, обусловленными метаболическими нарушениями (гиперлипидемия, алкогольное поражение печени, калькулезный холецистит и другие).

2)Фосфоглив существенно улучшает синтетическую функцию печени и снижает клинико-лабораторные проявления печеночной недостаточности различной этиологии.

3)Сравнительное исследование препарата фосфоглив и базисной терапии показало, что по клиническим и биохимическим показателям фосфоглив является более эффективным, чем применяемая общепринятая базисная терапия. У больных с хроническими гепатитами С, В, С+В результаты лечения в/венной

формой фосфоглива несравненно лучше, чем при монотерапии парентеральнами препаратами α-интерферона.

4)Фосфоглив подавляет репликтивную активность HBV и HCV.

5)Фосфоглив обладает хорошей переносимостью, побочные реакции в виде аллергической сыпи встречаются лишь у единичных больных; при длительном внутривенном применении

(12 месяцев и более) возможна транзиторная артериальная гипертония.

6)Результаты клинических испытаний позволяют рекомендовать фосфоглив для лечения как острых, так и хронических вирусных и диффузных заболеваний печени.

РЕКОМЕНДОВАННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ФОСФОГЛИВОМ.

1.Схема 1 (Монотерапия Фосфогливом).

Фосфоглив внутривенно по 5,0 г. 3 раза в неделю. В промежутке между инъекциями (остальные дни недели) прием фосфоглива в капсулах по 2 капс. 3-4 раза в день. Длительность лечения 2 месяца с последующей поддерживающей терапией капсулами фосфоглив по 2 капс. 3-4 раза в день в течение 6-24 месяцев.

При отсутствии (или недостаточно выраженных) положительных изменениях в крови больных (печеночные пробы, виремия), инъекционный курс фосфоглива может быть продолжен

309

под клинико-лабораторным контролем до 6 месяцев с последующей поддерживающей капсулами терапией (прием не менее 6 капсул в день) до 12-24 месяцев.

Эффективность проводимой терапии оценивают через каждые 1-2 месяца по программе "EUROHEP". Различают:

-Первичную ремиссию - 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения - ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение РНК HCV и ДНК HBV;

-Стабильную ремиссию - нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV и ДНК HBV в сыворотке крови в течение 6 мес после окончания терапии;

-Длительную ремиссию - нормальная АлАТ, отсутствие РНК HCV и ДНК HBV в сыворотке крови в течение 24 мес после окончания терапии

-Прекращение ремиссии в ходе лечения ("ускользание") - в ходе 6 мес. терапии после нормализации АлАТ, ее уровень вновь повышается (2 последовательных анализа с интервалом 2 недели), повторное появление РНК HCV и ДНК HBV, определяемое в любой момент времени после их исчезновения.

-Отсутствие ремиссии - любая другая динамика активности АлАТ и наличие РНК HCV и ДНК HBV к окончанию терапии.

Лечение фосфогливом по приведенной выше схеме можно в случае необходимости комбинировать как с препаратами интерферона (Интрон А, роферон-А, реаферон и др), так и с

препаратами, блокирующими размножение вируса (с рибаверином

âдозе ежедневно 1000 мг в случае гепатита С и ламивудином по 100 мг 2 раза в день, в случае гепатита В). При этом оба класса препаратов могут использоваться в их терапевтических дозировках

âсочетании с инъекциями фосфоглива.

Минимальная длительность внутривенного курса лечения - 2 месяца с последующим возможным продолжением по клиниколабораторным показателям до 6 месяцев с капсульной поддерживающей терапией в течении 1-2 лет.

Алгоритм терапии.

По достижении полной ремиссии лечение продолжать до 3-х месяцев для закрепления эффективности терапии.

В случае реактивации процесса (повышение активности АлАТ, АсАТ, появление РНК HCV и ДНК HBV) курс лечения повторяется. При этом при монотерапии фосфогливом в схему лечения добавляют (схема 2):

- В случае ХГ С - рибавирин ежедневно по 1000 мг/сутки (2 табл.

310