Ендокринна система й іонізуюче випромінювання

Найбільш детальні відомості про динаміку розвитку радіаційних уражень у різних ланках нейроендокринної системи були отримані в експериментальних дослідженнях із зовнішнім однократним опроміненням у дозах, що викликають ГПХ.

Гіпоталамус. Загальне зовнішнє гамма-опромінення в кроликів і пацюків (відповідно 6,0 і 4,0 Гр) збуджує нервові центри гіпоталамуса, що призводить до збільшення секреції нейрогіпофізарних гормонів уже через 5-60 хв після впливу опромінення. Якщо в нейрогіпофізі спостерігалось зменшення вмісту нейро-гормонів, то в гіпоталамусі вони були практично відсутні. При цьому антидіуретична активність крові різко зростає. Через 3 год після опромінення в таких тварин підвищувалася функціональна активність нейро-секреторних клітин переднього гіпоталамуса. Збільшувалася антидіуритична, вазопресорна й окситотична активність екстрактів гіпоталамуса. В той же час антидіуретична активність плазми крові експериментальних тварин не змінюється. Якщо в нормі стимуляція гіпоталамуса призводить до посилення антидіуретичної активності плазми в кролика, то стимуляція гіпоталамуса через 3 год після опромінення (> 4,0 Гр) не викликає аналогічного ефекту. Очевидно, відбувалося порушення виведення гормонів у кров або зниження фізіологічної активність нейрогормонів, що надійшли в кров. Вважається, що на початкових етапах після опромінення порушується механізм секреції в кров нейросекреторного матеріалу, який депонується в задній частці нейрогіпофізу. Швидка відповідна реакція гіпоталамо-гіпофізарної нейросекреторної системи була виявлена у кроликів як при загальному гамма-опроміненні (4,0-8,0 Гр), так і при локальному опроміненні лише голови (8,0 Гр). Первинна реакція системи, яка оцінювалась за зміною концентрації вазопресуну в крові, характеризується короткочасним зниженням рівня гормону й наступним посиленням його секреції, що досягає максимуму через 2 год. Через 5 діб після опромінення, відповідно зміні концентрації вазопресину, виділяють дві групи кроликів: з підвищенням рівня гормону в однієї й зниженням в іншій. Такий поділ найімовірніше відображає розбіжності в індивідуальній радіочутливості кроликів. Більш виражені порушення водно-сольового обміну в кроликів 1-ої групи були зумовлені підвищенням секреції АДГ-вазопресину.

Реакція нейросекреторних клітин переднього гіпоталамусу на загальне зовнішнє опромінення у дозах, що викликають гостру променеву реакцію, має чіткий фазовий характер. «Рання» реакція (протягом хвилин і годин) полягає в збудженні й активації утворення секрету в нейроцитах гіпоталамуса. Фаза збудження й активації змінюється функціональною перенапругою, дистрофією, дисфункцією і вираженою деструкцією нейросекреторних клітин (кульмінація й розпал гострого променевого ураження). У період відносного відновлення переважають компенсаторні й репаративні процеси, що супроводжуються активацією утворення секрету в секреторних нейроцитах гіпоталамуса, що поступово знижується й потім підтримується на рівні, близькому до нормального. Якщо фазу збудження й активізації нейросекреторних клітин гіпоталамуса можна пояснити неспецифічним ефектом іонізуючої радіації, про що свідчать більшість досліджень, то подальший послідовний розвиток гіперфункціонального стану й виснаження з наступної дисфункцієй, дистрофією й деструкцією секреторних нейроцитів є, очевидно, наслідком біохімічних порушень, які опосередковані в клітині й навколишній тканині іонізуючою радіацією.

Гіпофіз.Характерною ознакою змін в аденогіпофізі також є їхня пофазовість, яка тісно пов’язана з основними стадіями розвитку й перебігу ГПХ. Для латентного періоду гострого променевого ураження характерна значна активація тропних функцій базофільних клітин гіпофіза, збільшення їхньої кількості. Однак, навіть протягом цього досить короткого періоду (3-4 доби) у реакції передньої частки гіпофіза в пацюків виділяють кілька фаз активації і нормалізації функцій на основі даних про вмісту в ньому АКТГ. Причому залежно від величини дози (6,5; 8,5 і 10,0 Гр) відбувалося зміщення фаз у часі. Так, через 3-4 хв після опромінення спостерігалась рання активація, яка супроводжувалась підвищенням рівня АКТГ, яка до 10-ої хвилини поверталась до вихідного рівня. Друга фаза “ранньої” активації спостерігалася через 1/2- 2 год, а вже до 3-ої години після опромінення рівень АКТГ у гіпофізі нормалізувався. “Пізня” активація АКТГ-функції гіпофіза реєструвалась на 3-4-у доба після опромінення. Таким чином, активація АКТГ-функції гіпофіза характеризується фазовим характером процесу в перші годинники після дії іонізуючої радіації.

У розпал ГПХ, а також у кульмінаційну фазу її розвитку, гіперфункціональний стан базофілів аденогіпофізу змінювався виснаженням їх функцій з наступним розвитком дистрофії, деструкції й частковою загибеллю цих кліток. Розвиток деструктивних процесів у базофільних клітинах передував аналогічному процесу в оксифільних клітинах. Відомо, що останні більш резистентні до дії іонізуючої радіації, аніж інші аденоцити гіпофіза. При дії іонізуючого випромінювання спочатку вражаються гонадо- і тиреотропоцити гіпофіза, тоді як порушення кортико- і соматотропної активності розвивається пізніше. Разом з тим реакція СТГ-функції гіпофіза пацюків на загальне опромінення визначається також і величиною поглинутої дози: якщо невеликі дози (0,5-1,0 Гр) пригнічують, то збільшені дози до 2,0-4,0 Гр викликає різку активацію цієї функції.

Гіпофіз – наднирники. Особливий інтерес викликають праці по вивченню реакції наднирників і їх участь у виникненні променевого синдрому. Відомо, що функціональні розлади в кірковій речовині наднирників, індуковані іонізуючою радіацією, мають фазовий характер. Незалежно від дози радіаційного впливу реакція ендокринної системи спрямована на максимальне забезпечення організму гормонами для розвитку й підтримки адаптаційних реакцій. Активація гіпофіз-наднирникової системи протягом першої доби після опромінення спостерігалася практично у всіх експериментальних тварин, що свідчить про універсальний характер виявленого феномена. Вважають, що останній зумовлений розвитком неспецифічної реакції організму у відповідь на вплив іонізуючої радіації. Уже через 2-5 год після опромінення (5,7; 6,5 і 8,0 Гр) у крові в пацюків зростала концентрація кортикостерону. Активація АКТГ-функції гіпофіза на 2-5-у добу після опромінення також супроводжувалася підвищенням секреторної функції кори наднирників і мобілізацією глюкокортикоїдів у кров. Активація наднирників змінювалась нормалізацією функції, час якої визначався дозою опромінення. Наприклад, опромінення пацюків у дозах 4,3; 7,0; 9,0 і 12 Гр призводило до підвищення рівня кортикостероїдів на 14, 5-9, 3- 5-у доба й у період від 1/2 до 3 год після опромінення, а між цими періодами спостерігалась відносна нормалізація функції залози.

Б. Б. Мороз і співавтори (1987) виділяють дві основні фази активації функції кори наднирників у експериментальних тварин при опроміненні. Перша (від декількох хвилин до декількох годин після опромінення) носить, очевидно, адаптаційний характер. Автори вважають, що для формування радіорезистентного стану оптимальним є середнє підвищення рівня гормону в цей період. Пізня реакція гіпофізадреналової системи є відображенням ступеня важкості променевої хвороби. Використання ефективних радіопротекторів істотно знижує інтенсивність прояву вторинної хвилі гіперкортицизму й важкість променевого ураження. Відомо, що кортикостерон у тварин, надходячи кров, зв'язується з білком-носієм транскортином і перебуває в неактивному стані. Опромінення тварин призводить до порушення білково-стероїдної взаємодії. Необхідно зазначити, що підвищення рівня гормонів наднирників у крові в перші годинники після опромінення не супроводжується істотними змінами зв'язаної (неактивної) і вільної (активної) форм гормонів у крові. Розвиток променевої хвороби, незалежно від виду тварини, супроводжується дисоціацією білково-гормонального комплексу й збільшенням концентрації вільної фракції гормону в крові. Так, у кроликів на 4-у доба після опромінення (8,0 Гр) 25 % кортикостерону в крові перебувало у вільному стані. При цьому не було виявлено істотних змін у загальному вмісту гормону в крові в опромінених тварин. На 8–10-у доба здатність глобуліну плазми зв’язувати кортикостероїди різко знижувалася. До того ж це зниження відбувалося на тлі редукції загального вмісту гормону в крові у порівнянні з контролем. У термінальний період ГПХ кора наднирників зберігає високу швидкість секреції кортикостерону, хоча загальний вміст його в крові падає. Імовірно, це зниження зумовлене швидкою утилізацією гормону на периферії, оскільки в цей період у крові значно підвищувався рівень вільної фракції гормону в результаті різкої дисоціації білково-гормонального комплексу. Таке значне збільшення вільної фракції гормону в крові може призвести до стану гіперкортицизму й мати істотне значення в патогенезі променевої хвороби. Підвищення глюкокортикоїдної функції наднирників несприятливо відбивається на бар'єрній функції лімфатичної тканини, регенерації кісткового мозку. Введення глюкокортикоїдів опроміненій тварині, а також різні види стресу збільшують смертність. Разом з тим введення метилпреднізолону (25 і 100 мг/кг у тиждень) мишам, яким локально опроміненювали грудну клітку в дозах 12,0–22,0 Гр, з 11-ого тижня після опромінення призводило до збільшення ЛД₅₀ (11–26-ий тиждень) з 14,3±0,3 до 17,6±0,4 Гр. Ефективність радіозахисної дії гормону не залежала від дози. Аутотрансплантація наднирників пацюкам після адреналектоміє, яких опромінювали на 27-30-у доба після аутотрансплантації, значно підвищувала резистентність до опромінення. Виявилося, що в таких тварин променева хвороба протікала на тлі субнормального рівня гормону в крові.

Гіпофіз – щитовидна залоза. Динаміка й характер морфофункціональних змін у щитовидній залозі, індукованих радіацією, визначалися величиною поглинутої дози. Так, латентний період гострих променевих уражень в пацюків характеризується значною активацією секреторної функції щитовидної залози, що підтверджується підвищеним включенням ¹³¹I у залозу й посиленням її концентраційної здатності. Слід зазначити, що розвиток функціональних змін випереджає видимі морфологічні порушення й виявляється вже в перші годинники після опромінення. Активна резорбція фолікулярного колоїду й підвищення здатності білка плазми крові зв’язувати йод у пацюків свідчать про мобілізацію гормонів у кров. Вважають, що рання реакція щитовидної залози на загальне опромінення зумовлена безпосередньою дією іонізуючої радіації. При дії сублетальних доз реакція залози виражена слабше, а відновні процеси розвиваються швидше. Для сублетальних доз характерний тривалий стимулюючий ефект, який зумовлений активацією тиреотропної функції гіпофіза. Однак існують відомості про те, що зміна функції щитовидної залози не пов'язане з підвищенням секреції ТТГ (тиреотропного гормону). Однієї із причин цього є зміна активності рецепторного апарата тиреоцитів. Було виявлено, що радіаційно індуковані зміни у функціонуванні системи гіпофіз-щитовидна залоза не пов'язані з порушенням рецепторного апарату тиреоцитів. Так, у пацюків після загального гамма-опромінення в дозі 6,0 Гр протягом перших 3 діб у крові підвищувався рівень ТТГ, який до кінця тижня знижувався до контрольного, а до 2-го тижня був уже нижче. Концентрація Т₄ (тироксини) у крові цих тварин протягом першої доби зберігалася на рівні контролю, а потім різко падала й залишалася низькою до 15 доби. Таким чином, у латентний період гострого променевого ураження підвищення рівня ТТГ у крові не супроводжувалось адекватним збільшенням концентрації Т₄, тоді як у розпал променевого ураження вміст у крові ТТГ і Т₄ був знижений.

Інтенсивне утворення й форсоване виведення гормонів щитовидної залози в кров, характерні для латентного періоду ГПХ, надалі змінюються нормалізацією або пригніченням функції залози залежно від дози опромінення. У розпал ГПХ і особливо в її термінальний період, у паренхімі щитовидної залози розвиваються важкі деструктивні зміни. При цьому не тільки порушується цілісність внутрішньоклітинних структур, які забезпечують синтез тиреоїдних гормонів, але й змінюються нативні властивості тиреоглобуліну. Функціональний стан щитовидної залози може вплинути на перебіг гострого променевого ураження. Зокрема, тривалий гіпертиреоз ускладнює перебіг променевого ураження.

Гіпофіз - статеві залози. При аналізі морфологічних змін у яєчнику, індукованих іонізуючою радіацією, аналогічно іншим ендокринним залозам, звертає на себе увага фазовий характер їхнього розвитку, що тісно пов'язаний з періодами ГПХ. Деструктивні процеси насамперед проявлялись в ушкодженні фолікулів, що призводило до порушення естрального або полового циклу в експериментальних тварин. Через 3 доби після опромінення в сублетальних дозах з'являється масова атрезія «порожнистих» фолікулів, але на 5-6-у добу вона змінюється періодом значної активації функціональної активності яєчників.

Період виражених проявів гострого променевого ураження в пацюків супроводжується важкими деструктивними змінами у всіх структурах яєчника, глибоким пригніченням його гормональної функції. Активно знижується вага яєчників, зменшується кількість генеративних фолікулів, що надалі призводить до тривалого або повного безпліддя. Через 1 місяць після опромінення відмічається тенденція до нормалізації функції яєчника, зокрема овуляторного статевого циклу. Однак повного відновлення структури яєчника не відбувається. Характерно, що первинне пригнічення гормональної функції яєчників відбувається й при більше низьких дозах загального однократного опромінення. Так, опромінення статевозрілих самок пацюків у дозах 0,56 > 1,12 Гр призводить до зниження рівня загальних стероїдів і естрадіолу вже через 24 години після опромінення. Однак до 13-ої доби концентрація цих гормонів значно підвищується. Повторне зниження рівня гормонів спостерігається через 3-4 тижня після опромінення. Збільшення дози опромінення (2,24; 3,35 і 5,6 Гр) супроводжувалося більш вираженим пригніченням гормональної функції яєчників і глибина його залежала від дози.

Високою радіочутливістю відрізняються й чоловічі статеві залози. При однократному загальному гамма- або рентгенівському опроміненню в сублетальних і летальних дозах у самців мишей і пацюків виявлена пряма кореляція між дозою опромінення й вираженістю ефекту стерилізації: чим більша доза, тим триваліший процес відновлення сперматогенезу, що відбувається за рахунок збережених радіорезистентності сперматогоній і субординований тропному впливу гонадотропних гормонів аденогіпофіза. При однократному локальному рентгенівському опроміненні сім’яників пацюків дозою 3,0 і 15,0 Гр, на фоні повному руйнуванні сперматогенного епітелію, рівень тестостерону в крові протягом місяця після опромінення залишився незмінним. При загальному гамма-опроміненні самців пацюків і мишей у широкому діапазоні доз (0,5– 4,0 Гр) у ранній термін (1– 4-а доба) спостерігалося значне підвищення концентрації тестостерону в крові, яка підтримувалась на високому рівні протягом наступних 2 тижнів. Прослідковувалась чітка взаємодія між інтенсивністю реакції гонадотропіну і величиною поглинутої дози. Концентрація ж тестостерону залишалась стабільної протягом 1½ міс. після опромінення.

Введення екзогенних статевих гормонів естрадіолу й тестостерону сприяє більш швидкому відновленню сперматогенезу в опромінених тварин. При цьому встановлено, що ступінь відновлення сперматогенезу залежить від морфологічної цілісності й функціональної активності інтерстиціальних клітин і сустентоцитів (відповідно клітини Лейдіга й Сертолі) сім’яних канальців. Ступінь променевого ушкодження інтерстиціальних клітин залежить від вихідного віку в момент опромінення. Зокрема, доза загального гамма-опромінення, що викликає функціональні порушення інтерстиціальних клітин у пацюків препубертатного віку, становить 5,0 Гр. При вивченні пошкоджуючої дії іонізуючого випромінювання на ендокринні залози, особливу увагу приділяли вихідному функціональному стану як окремих клітин, так і всієї залози в момент опромінення. Так, було встановлено, що функціональне збудження секреторних нейроцитів СОЯ шляхом введенням фенаміну, що передує опроміненню тварин, прискорювало розвиток деструктивних процесів у секреторних нейроцитах, тоді як функціональне гальмування нейроцитів аміназином підвищувало резистентність клітин до дії іонізуючої радіації. Аналогічні результати були отримані при вивченні реакції аденоцитів гіпофіза й периферичних ендокринних залоз.

Характеризуючи стан нейроендокринної системи у динаміку розвитку гострого променевого синдрому, необхідно відзначити, що для початкового й латентного періодів гострого променевого ураження характерне порушення всієї системи в цілому. Надалі, слідом за зростанням функціональних порушень відмічаються швидко прогресуючі деструктивні процеси. Розпал променевого ураження супроводжується розвитком ендокринної дезінтеграції, у якій визначальне значення має порушення діяльності гіпоталамо-гіпофізарного комплексу нейроендокринної системи. При цьому відбувається згладжування характерних для здорового організму функціональних ритмів й секреторної циклічності у функціонуванні органів ендокринної системи. Порушується не тільки синтез, але й виведення гормонів. Знижується або навіть повністю втрачається чутливість до специфічних подразників, тобто створюється своєрідна «ізоляції» гіпоталамо-гіпофізарного комплексу.