1 Этап - Уточнение диагноза.

Выбор метода исследования.

1. Моногенные заболевания:

• клинико-генеалогический метод;

• биохимический метод;

• иммунологический метод;

• молекулярно-генетический метод.

2. Хромосомные заболевания:

• клинико-генеалогический метод;

• цитогенетический метод.

3. Мультифакториальные заболевания:

• клинико-генеалогический метод;

• определение моногенно наследуемых маркеров.

4. Фенокопии:

• клинико-генеалогический метод;

• тщательно изучить характер течение беременности;

• цитогенетический (для исключения хромосомных болезней);

• биохимический (для исключения моногенных болезней),

2 Этап - Определение прогноза для потомства.

1. Моногенные заболевания (менделирующие):

• вероятностный прогноз - проводится на основании законов Менделя и зависит от типа брака (генотипа родителей). Например при типичном браке вероятность рождения больного ребенка в случае аутосомно -доминантного заболевания равна 50%, аутосомно-рецессивного - 25% и т.п.

• точный прогноз дается после проведения пренатальной диагностики, в том случае если для данного заболевания разрабо­таны диагностические дородовые методы.

2. Хромосомные заболевания:

• эмпирический прогноз, например для болезни Дауна риск рождения ребенка зависит от возраста матери и составляет 1:700 - если матери до 35 лет и 1: 70 - если матери более 40 лет.

• точный прогноз дается после определения кариотипа плода.

3. Мультифакториальные заболевания. Проводится эмпирический прогноз.

3 Этап - Оценка риска.

1. Риск до 5% - низкий риск, чаще наблюдается при мультифакториальных заболеваниях.

2. Риск 6-10% - повышенный риск легкой степени, также чаще наблюдается при мультифакториальных заболеваниях.

3. Риск 11-20% - повышенный риск средней степени, наблюдается при хромосомных заболеваниях и моногенных заболеваниях с низкой пенетрантностью гена.

4. Риск более 20% - высокий риск, наблюдается при мо­ногенных заболеваниях и некоторых транслокационных вариантах хромосомных болезней.

4 Этап - Помощь родителям в выборе рационального решения.

При этом учитывается:

1. степень риска;

2. медицинские и социальные последствия заболевания;

3. эффективность пренатальной диагностики при данной патологии.

Во всех случаях недопустимо директивное генетическое кон­сультирование. Долг врача не в том, чтобы распоряжаться жизнью других людей, а в том, чтобы снабдить их фактами с помощью ко­торых они могут принять свое собственное решение. При этом подразумевается разъяснение не только степени генетического риска, но и объяснение последствий заболевания как ближайших, так и дальних.

1.7.4. Методы пренатальной диагностики наследственных болезний

Разработка методов пренатальной диагностики наследственных болезней оказалось крупнейшим достижением медицинской генетики и столь существенно изменила отношение семей к риску рождения больного ребенка, что этот раздел стал составной и часто очень важной частью медико-генетического консультирования.

Методы пренатальной диагностики подразделены на 2 группы:

1. Неинвазивные методы.

2. Инвазивные методы.

Неинвазивные методы:

1. Ультразвуковое исследование. Метод основан на способности высокочастотных колебаний распространятся в средах организма с разной частотой и глубиной проникновения. Во время беременности проводится :

• при массовом скрининге в сроке 15-16 и 23-24 недели

• при патологическом течении беременности УЗИ в 1 триместре проводят для определения срока, многоплодия, пузырного заноса, локализации плаценты. Во 2 и 3 триместрах беременности при помощи УЗИ можно диагностировать следующие патологические состояния плода:

16 недель беременности- анэнцефалия, гидроцефалия, микроцефалия, спинномозговая грыжа;

20 недель беременности - пороки развития желудочно-кишечного тракта, пороки развития почек;

26-27 недель беременности - пороки сердца.

Метод УЗИ позволяет выявить многоводие, которое часто является следствием внутриутробного инфецирования, а также маловодие, характерное для аутосомных трисомий.

2. Определение альфа-фетопротеина в сыворотке беременной женщины.

Альфа-фетопротеин (АФП) - специфический белок, продуцируемый клетками желточного мешка, а на последующих этапах внутриутробного развития клетками печени плода. АФП проходит через плаценту и определяется в крови матери. У взрослых АФП не синтезируется. Для каждой недели беременности характерен свой уровень АФП. Максимальная концентрация АФП определяется на 16-18 неделях беременности. Именно в этот срок исследуется сыворотка беременных. Нормальные значения АФП для этого срока беременности = 0,5-2,5 мом.

Уровень АФП повышен при следующих заболеваниях:

1. дефекты невральной трубки (анэнцефалия, гидроцефалия, спинномозговая грыжа, черепно-мозговая грыжа)

2. спонтанная внутриутробная гибель плода;

3. омфалоцеле;

4. синдром Шерешевского - Тернера;

5. врожденный нефротический синдром;

6. кресцово - копчиковая тератома;

7. экстрофия мочевого пузыря;

8. фокальная гипоплазия дермы;

9. синдром Меккеля;

Уровень АФП снижен при аномалиях аутосом (болезнь Дауна, синдром Патау, Эдвардса др.).

При изменении уровня АФП в сыворотке беременной решается вопрос о применении инвазивных методов пренатальной диагностики.

Инвазивные методы пренатальной диагностики

1. Трансабдоминальный амниоцентез. Срок проведения 16-17 неделя беременности. После проведения УЗИ, при котором определяют локализацию плаценты, срок беременности, под местной анестезией проводят прямую пункцию матки и извлекают 10-12 мл околоплодных вод. Полученный материал используют следующим образом:

а) прямое исследование полученных клеток: для определения пола плода (Х и У хроматин); выявление морфологических изменений клеток.

б) прямое исследование околоплодных вод: для определения уровня альфа-фетопротеина, биохимических маркеров моногенных заболеваний, биохимических показателей, характеризующих состояние плода (уровень сурфактанта, билирубина и др.).

в) культивирование полученных клеток плода в течение 2-3 недель. В последующем к культуре клеток исследуют кариотип плода, уровень метаболизма клеток для диагностики многих болезней обмена, при наличии молекулярно-генетических методов -генные дефекты.

Наследственные заболевания, диагностируемые на осно­вании прямого исследования ферментов в клетках амниотиче­ской жидкости: адреногенитальный синдром, цистиноз, болезнь Фабри, галактоземия, недостаточность глюкозо - 6-фосфатдегид­рогеназы, гемофилия А и В, мукополисахаридозы, болезнь Тея-Сакса.

Моногенные заболевания, которые можно диагностиро­вать с помощью молекулярно генетических методов:  и -та­ласемия, фенилкетонурия, синдром Леш-Наяйяна, адреногени­тальный синдром, гемофилия А и В, муковисцидоз, миопатия Дю­шена, хорея Гентингтона, поликистоз почек, миотония Дюшена, болезнь Реклингаузена, пигментный ретинит, эктодермальная дис­плазия, недостаточность антитрипсина, порфирия.

Осложнения амниоцентеза составляют 1% от всех операций и заключаются в травматизации плода и плаценты, повреждении магистральных сосудов, инфецировании, кровотечении, прерывании беременности.

Недостаток амниоцентеза - поздний (на 19-20 неделе беременности) срок получения результатов исследования.

2. Хориоцентез. Этот метод заключается в получении клеток хориона путем биопсии. Хорион закладывается из клеток зиготы и имеет тот же хромосомный состав, что и плод. Биопсию проводят путем трансцервикальной аспирации клеток, либо трансабдоми­нальным центезом.

Срок проведения : 7-9 неделя беременности.

3. Кордоцентез. Метод включает получение крови плода из сосудов пуповины. Материал, полученный при кордоцентезе является самым достоверным и информативным для проведения цитогенетической и биохимической диагностики. Недостатком метода является техническая сложность выполнения.

4. Биопсия кожи плода.

5. Фетоскопия.

Показания к применению инвазивных методов

пренатальной диагностики:

1. Возраст матери: абсолютное показание - более 40 лет, относительное - более 35 лет;

2. Наличие в семье больных с хромосомной патологией;

3. Носительство сбалансированной хромосомной транслока­ции у родителей;

4. Определение пола плода при Х - сцепленных моногенных заболеваниях;

5. При риске моногенных заболеваний, если пренатально можно определить биохимические или молекулярно-генетические маркеры данного заболевания;

6. Если установлен повышенный или пониженный уровень альфа-фетопротеина в сыворотке беременной женщины.