Марини. Медицина критических ситуаций

631

ЦИРКУЛИРУЮЩИЕ АНТИ КОАГУЛЯНТЫ Циркулирующие противосвертывающие средства — иммуноглобулины, которые

тормозят действие свертывающих протеинов. Они чаще всего присутствуют у больных гемофилией, пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), людей пожилого возраста и образуются при приеме некоторых лекарственных средств (напри- мер, пенициллина и хлорпромазина). Наиболее известный циркулирующий антикоагулянт применяется при системной волчанке, при которой действие факторов II, V, IX и X нару- шается.

Хотя этот белок и назван "антикоагулянт волчанки", а также известен как антифос- фолипидное антитело, он намного чаще сопутствует тромбозу, чем кровотечению. Анализ на циркулирующий антикоагулянт выполняют, определяя ПВ и АЧТВ смесей, состоящих из равных частей нормальной плазмы и плазмы пациента. Если причиной патологического свертывания является дефицит простого фактора, добавление нормальной плазмы обеспе- чит 50 % активность и нормализует процесс свертывания. Однако в присутствии ингиби- тора тесты на свертывание обычно остаются патологическими. Циркулирующие про- тивосвертывающие средства часто увеличивают только АЧТВ, имитируя лабораторные тесты на гемофилию. (Антифосфолипидные антитела также обычно сопутствуют умерен- ной тромбоцитопении.) В срочных ситуациях терапия может включать массивную замену поврежденных факторов или использование активированного фактора X.

БОЛЕЗНЬ ФОН ВИЛЛЕБРАНДА Болезнь фон Виллебранда (БФВ), аутосомный доминантный признак, уменьшает ак-

тивность комплекса фактор VIII—ФФВ, тем самым затрудняя прикрепление тромбоцитов к местам повреждения сосудов. БФВ обычно начинается с кровотечения после травмы, кровотечения из слизистых оболочек или меноррагии.

Лабораторные исследования выявляют увеличенное время кровотечения при нор- мальном индексе тромбоцитов и длительное АЧТВ. Так как комплекс фактор VIII—ФФВ

— реагент на острой стадии, обострение болезни или даже кровотечение может увеличи- вать уровни факторов в плазме, затрудняя тем самым диагностику. Существует ряд под- типов БФВ, каждый из которых требует нескольких различных диагностических подходов и лечения. Из-за сложностей диагностики и лечения при БФВ весьма желательна консуль- тация гематолога. Для замещения ФФВ подходят криопреципитаты, но, объединяя раз- личные препараты крови, они создают риск вирусного загрязнения, которого можно избе- жать, применяя специфические концентраты фактора VIII. Коррекция уровня ФФВ у па- циентов с кровотечениями или в предоперационном периоде преследует цель в ближай- шем послеоперационном периоде добиться значения 80—100 ед/дл. Можно ис- пользовать аналог вазопрессина — десмопрессин, чтобы временно увеличить эндогенную выработку фактора VIII, избегая тем самым гемо-трансфузии в тех случаях, когда тре- буется только временная нормализация гемостаза (например, при кратких инвазивных процедурах). Хотя была описана тахифилаксия из-за десмопрессина, БФВ умеренной тя- жести поддается лечению дозами вводимыми каждые 12—24 ч.

ПАРАПРОТЕИНЕМИЯ

Присутствующие в больших количествах сывороточные белки классов IgG, IgM и IgA нарушают свертывание. Такие проблемы обычно встречаются у пациентов с миело- мой или макроглобулинемией Вальденстрема. Плазмаферез уменьшает уровень протеина в сыворотке и полностью устраняет коагулопатию.

КРОВОТЕЧЕНИЕ ВО ВРЕМЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Почти любая проба подтверждает наличие "литического состояния" во время введе-

ния тромболитических средств (например, стрептокиназы, урокиназы или тканевого акти-

632

ватора плазминогена). Тромбиновое время, однако, наиболее непосредственно выявляет действие тромболитиков, контролируя заключительный этап в каскаде свертывания (пре- образование фибриногена в фибрин). Как показатель эффективности тромболитической терапии тромбиновое время должно поддерживаться на уровне в два—пять раз выше на- чальной величины, определяемой через 4 ч после начала лечения. Если кровотечение воз- никает во время тромболитической терапии, расстройства свертывания можно быстро устранить криопреципитатами и свежезамороженной плазмой. Поскольку кровотечение во время тромболитической терапии обычно является следствием плохого отбора пациен- тов (например, пожилых, травмированных) или результатом инвазивных процедур в тече- ние литического периода, большинства случаев массивной геморрагии можно избежать. Терапевтические преимущества тех или иных тромболитических средств над другими ча- ще всего не доказаны, и их побочные эффекты неодинаковы. Например, случаи кровоиз- лияния в мозг происходят чаще, когда для лечения инфаркта миокарда используется тка- невый активатор плазминогена (ТАП).

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ Кровотечение во время антикоагулянтной терапии обычно указывает на сопутст-

вующее нарушение целостности сосудистой стенки или функций тромбоцитов. Кровоте- чение в желудочно-кишечном или мочеиспускательном трактах, возникающее при тера- певтических уровнях антикоагулянтов, обычно указывает на основное структурное повре- ждение. Факторы риска для кровотечения, вызванного антикоагулянтами, включают по- жилой возраст, алкоголь, прием аспирина, а также принадлежность к женскому полу.

Гепарин — до сего времени недостаточно изученное сложное лекарственное средст- во с периодом полужизни приблизительно 90 мин. При подкожном введении этого сред- ства с профилактической целью (5000— 8000 ЕД каждые 8—12 ч) АЧТВ обычно не изме- няется и кровотечение Происходит очень редко, если только не наблюдается вызванной гепарином тромбоцитопении (ВГТ). Цель полной "лечебной" дозы гепарина состоит в том, чтобы увеличить АЧТВ в 1,5—2 раза по сравнению с контрольной величиной. (Что- бы определить индивидуальные дозы для пациента, можно использовать его начальное АЧТВ или среднее значение нормального лабораторного диапазона.)

Имеющиеся1 данные указывают не более чем на/слабую корреляцию между тенден- цией к кровотечению во время терапии гепарином и величиной АЧТВ, превышающей в 1,5—3 раза контрольную. Так как гепарин нарушает действие тромбина и фактора Ха, он нередко продлевает как ПВ, так и АЧТВ. Однако если ПВ или АЧТВ "неопределенно" уд- линены (более 100 с), тенденция к неспровоцированному кровотечению может возрасти. При передозировке гепарина его отменяют и вводят протамин (1 мг на расчетную единицу гепарина в кровеносном русле).

В тромбоопасных ситуациях гораздо чаще, чем избыток гепарина, встречается его недостаточная дозировка. Для больных с активным тромбозом могут потребоваться боль- шие дозы гепарина, чем обычно применяемые для прерывания тромбоза. К сожалению, отсутствует какой-либо способ стандартизовать "время сгустка" так, чтобы в терапев- тических целях можно было руководствоваться этой величиной. Наиболее частая ошибка

при дозировании гепарина у больных с субтерапевтическим АЧТВ состоит в отказе от применения болюсного введения гепарина и увеличении скорости его инфузии, что и при- водит к изменению такого АЧТВ в терапевтическом диапазоне только в 50—60 % случаев. Если встречается высокое АЧТВ, врачи часто надолго прерывают инфузию гепарина и при следующем измерении получают субтерапевтические уровни антикоагуляции. В большинстве случаев увеличение АЧТВ более чем в два раза по сравнению с контроль- ным уровнем не требует прерывания лечения гепарином — необходимо снизить скорость его инфузии на 20—25 %. (Очевидное исключение составляет кровотечение, возникающее во время антикоагулянтной терапии.) За исключением случаев массивной передозировки,

633

прерывание постоянного вливания гепарина больше чем на 2—3 ч почти всегда кончается субтерапевтическим АЧТВ.

Вызванная гепарином тромбоцитопения (ВГТ) развивается у 5—10 % больных, по- лучающих гепарин. По-видимому, ВГТ создается вследствие формирования антител к ге- парину, которые вступают в реакцию с антигенами поверхности тромбоцитов. (Этот син- дром более вероятен в случае использования не свиного, а бычьего гепарина.) ВГТ обыч-

но проявляется в пределах первых семи дней терапии гепарином и чаще всего отмечается у больных, получающих большие его дозы. Однако синдром может встретиться в любое время гепаринотерапии. Сообщалось о пациентах, получавших гепарин только подкожно или в очень небольшом количестве для непрерывной промывки введенных в сосуды кате- теров. Прежние сообщения об очень низкой частоте ВГТ при использовании гепарина с низким молекулярным весом, вероятно, ошибочны. Наиболее серьезное осложнение ВГТ

— не кровотечение, а тромбоз. Хотя он возникает только приблизительно у 10 % пациен- тов с развившимся ВГТ, "синдром белого сгустка" диффузного венозного и артериального тромбозов, вызванных агрегацией тромбоцитов, может приводить к высокой смертности ~ до 25 %. Лечение ВГТ должно включать альтернативный метод антикоагуляции (напри- мер, варфарин, анкрод или гирулог). Переливаний тромбоцитов нужно избегать. В от-

дельных случаях целесообразно установить фильтр в полую вену и удалить артериальный тромб хирургическим путем. У пациентов с развивающимся ВГТ последующего введения гепарина нужно по возможности избегать, однако его кратковременное применение (в те- чение нескольких часов) часто переносится хорошо.

Гепарины с низким молекулярным весом (например, эноксипарин) являются депо- лимеризованными активаторами антитромбина III, фракционированными из стандартного гепарина. Небольшое эндотелиальное поглощение и низкое связывание протеинов сыво-

ротки обеспечивают высокую биологическую активность и медленное выведение этих препаратов. В результате прерывистого подкожного введения низкомолекулярного гепа- рина достаточно, чтобы обеспечить профилактику тромбоза глубоких вен (ТГВ), и не- давно полученные данные показывают, что этот способ может служить адекватной тера- пией при установленном ТГВ. Среди пациентов, подвергнувшихся хирургическим вме- шательствам на нижних конечностях (например, на бедренной кости или коленном суста- ве), низкомолекулярный гепарин, возможно, превосходит терапию варфарином и стан- дартным гепарином, обеспечивая профилактику ТГВ. Незначительное взаимодействие низкомолекулярного гепарина с ФФВ действует на тромбоциты менее подавляюще, чем стандартный гепарин, и реже вызывает кровотечения, отмечаемые в нескольких клиниче- ских исследованиях профилактики и терапии ТГВ. Немногие имеющиеся данные свиде- тельствуют, что этот препарат отличается от стандартного гепарина, реже обусловливая тромбоцитопению. Исследования ясно показали эффективность низкомолекулярного гепа- рина при лечении ТГВ, и аналогичные работы, вероятно, докажут его эффективность в случаях легочной эмболии. Результаты этих исследований позволят многим пациентам с ТГВ и легочной эмболией успешно лечиться в амбулаторных условиях, сокращая дли- тельность и стоимость пребывания в больнице.

Варфарин1 (coumarin) предотвращает производство протеинов, зависящих от вита- мина К (II, VII, IX, X), продлевая ПВ в большей степени, чем АЧТВ. Интенсивность тера- пии варфарином должна определяться тяжестью тромботических осложнений. Из-за рас- хождений в методиках лабораторных исследований большинство больниц теперь сообща- ет о ПВ относительно "международного нормализованного отношения" (MHO) в допол-

нение к отношению наблюдаемого ПВ к начальному значению у данного пациента или к лабораторному контролю. Информация о MHO стандартизирует интенсивность антикоа- гулянтной терапии в различных больницах. Цель терапии варфарином при глубоком ве- нозном тромбозе или легочной эмболии традиционно заключается в том, чтобы поддер- жать ПВ на уровне в 1,5—2,5 раза больше начального значения пациента или лаборатор- ного контроля (MHO 3—4,5). Более интенсивную антикоагулянтную терапию считают

634

показанной пациентам с интрамуральным инфарктом миокарда и с искусственными сер- дечными клапанами. Однако, судя по недавним исследованиям, величина ПВ, в 1,25—1,5 раза превышающая контрольную (MHO 2—3), в большинстве случаев адекватна и такая менее интенсивная антикоагулянтная терапия снижает опасность кровотечения.

Варфарин — непрямой антикоагулянт (Примеч. пер.).

Изменения первоначально устойчивого уровня антикоагулянтной терапии происхо- дят из-за колебаний в метаболизме варфарина или протеиновой связи, вызванных добав-

личивается средствами, которые конкурируют с варфарином за связь с протеином (индо-

клапаны сердца, многократная эмболия) прерывание варфарина на 2—4 дня обычно про- ходит бесследно. Если необходим более точный контроль над антикоагулянтным дей- ствием, варфарин может быть временно заменен гепарином. Обычно достаточно введения витамина К, чтобы прекратить противосвертывающее действие варфарина у больного без кровотечения, но с чрезмерно длительным ПВ. Однако витамин К не обеспечивает полного прекращения действия варфарина, потому что его влияние может проявиться лишь через 6—24 ч, и повторная антикоагулянтная терапия может быть затруднена, если дается больше 1 мг витамина К. В более срочных случаях свежезамороженная плазма быстро (но временно) устранит воздействие антикоагулянта.

Некроз кожи — редкое осложнение при использовании варфарина, но он традицион-

но сопутствует быстродействующей антикоагуляционной активности с применением загрузочной дозы препарата. Патологический механизм некроза заключается в формиро- вании тромбоза капилляров. Это дает основания полагать, что некроз является результа- том запрещения производства препятствующих свертыванию крови и зависящих от вита- мина К протеинов С и S. Было сделано предположение, что вызванный варфарином нек-

роз должен с наибольшей вероятностью встречаться у пациентов с дефицитом протеина С; однако в настоящее время четкие доказательства этого отсутствуют.

ГИПЕРКОАГУЛЯЦИЯ Гиперкоагуляционные, или тромботические, нарушения гораздо менее изучены, чем

нарушения, связанные с кровотечением. В настоящее время лабораторные исследования не позволяют надежно прогнозировать тенденцию к тромбозу, и не все больницы распола- гают возможностью производить анализы, потенциально помогающие в таких прогнозах. Большинство эпизодов артериального и венозного тромбоза не связывается с каким-либо четким наследственным или приобретенным нарушением свертывания крови. Таким об- разом, состояние гиперкоагуляции, классически описанное в триаде Вирхова, обычно не- возможно идентифицировать.

ТАБЛИЦА 30.6 НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ГИПЕРКОА-

ГУЛЯЦИИ

Резистентность к активированному протеину С Дефицит протеина С

Дефицит протеина S Дефицит антитромбина III

Антикардиолипиновые антитела Дисфибриногенемия

635

ТАБЛИЦА 30.7 КЛИНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИИ

Семейный анамнез случаев тромбоза (обычно венозных)

Случаи тромбоза в раннем возрасте Тромбоз без идентификации факторов риска Многократные эпизоды тромбоза

Тромбоз на необычном участке (верхние конечности)

Многократные самопроизвольные аборты

Для большинства пациентов с тромботическими эпизодами характерны, однако, фак- торы риска — застой и повреждение или воспаление внутренней оболочки сосуда. До не- давнего времени считалось, что протромботическое состояние можно было бы выявить меньше чем у 5 % неотобранных пациентов с эпизодами тромбоза. В настоящее время знания о нарушениях фактора V (резистентность к активированному протеину С) сви- детельствуют, что примерно у 20 % пациентов тромботические эпизоды, возможно, имеют генетическую причину.

Наиболее частые причины идентифицируемых гиперкоагуляционных нарушений приведены в табл. 30.6. Клинические основания заподозрить наследственную или приоб- ретенную тромботическую тенденцию указаны в табл. 30.7.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ С наклонностью к развитию тромбозов связаны недостаточное количество или ак-

тивность трех специфических протеинов плазмы — антитромбина III (AT-III) и протеинов С и S. К сожалению, отсутствуют клинические особенности, позволяющие различить больных с этими нарушениями; уровни каждого из этих трех протеинов могут быть сни- жены вследствие болезни печени, ДВС, беременности или тромбоза, не обусловленного дефицитом протеина.

По-видимому, люди с наиболее выраженными нарушениями такого рода не подвер-

жены существенным эпизодам тромбоза в отсутствие дополнительных тромботических факторов риска. Если гиперкоагуляция развивается, наиболее вероятным следствием яв- ляется тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Тромбоз артериальных, висцеральных и мозговых сосудов и тромбоз верхних конечностей встречаются редко. Для всех трех протеитов теперь разработаны белковые и функциональные тесты, однако в их выполне- нии и интерпретации результатов все еще существуют многочисленные трудности. По- этому к оценке пациента с претромботическими нарушениями следует привлекать гема- толога. Как первый шаг в оценке состояния пациентов с подозреваемым нарушением

свертывания и активированным протеином С целесообразны функциональная проба на АТ-Ш (оценка кофактора гепарина), функциональная проба для протеина С и иммуноло- гическая проба для протеина S.

Антитромбин III

Антитромбин (АТ-Ш) — естественный протеолитический антикоагулянт плазмы, который угнетает действие тромбина и активированных факторов IX, X и XI. Преобла- дающая активность АТ-Ш заключается в необратимой дезактивации тромбина. Скорость, с которой АТ-Ш дезактивирует тромбин, может быть резко Увеличена (до 10 000 раз) до- бавлением гепарина. Дефицит АТ-Ш обычно наследуется как аутосомный доминирующий фактор, и его гетерозиготность для протеина оценивается приблизительно между 1 на 2000 и 1 на 5000 у взрослых. О самопроизвольных мутациях (приобретенное заболевание) сообщается редко, но, согласно литературным данным, беременность, болезнь печени, ДВС, нефротический синдром и острый тромбоз уменьшают уровень АТ-Ш у наслед- ственно здоровых людей. Гетерозиготный дефицит протеина особенно увеличивает риск

636

тромбоза. Недостаточность у гомозигот не выявлена, следовательно, она приводит к гибе- ли плода или смерти в детском возрасте. Выявлено два типа дефицита АТ-Ш — снижение в плазме уровня протеина или его активности. Наиболее частая форма нарушения — ком- бинированное снижение плазменного уровня протеина и его функциональной активности. Нормальные уровни АТ-Ш при его сниженной функциональной активности представляют следующую по частоте форму нарушения. Иммунологические исследования позволяют измерить уровень протеина, но обычно требуются функциональные пробы, чтобы количе- ственно оценить активность протеинового антикоагулянта в отсутствие гепарина (про- грессивная проба) или в присутствии гепарина (проба гепаринового кофактора). В на- стоящее время существует концентрат антитромбина III, однако основой лечения больных с установленными тромботическими эпизодами и дефицитом АТ-Ш остается про- должающаяся всю жизнь антикоагулянтная терапия.

Дефицит протеина С Клиническое проявление дефицита белка С, а именно дефицит зависящей от витами-

на К и активированной тромбином протеазы, аналогичен дефициту АТ-Ш. Активирован- ный протеин С (АПС) подавляет деятельность активированных факторов VIII и V и уве- личивает фибринолитическую активность.

Гетерозиготы аутосомальной доминанты наследуют частичный дефицит протеина. Один на 200 человек общего населения может быть гетерозиготным по протеину С. Уро- вень последнего также может быть снижен при заболевании печени, ДВС, химиотерапии или при возникновении острого тромбоза. Поскольку варфарин снижает уровни протеи- нов и С, и S, во время терапии этим антикоагулянтом лабораторные определения уровней протеинов ненадежны. Результатом также может быть субмаксимальная функция фермен- та, даже когда уровень нормальный. Значение дефицита протеина С менее определенно, чем для АТ-Ш; у многих пациентов уменьшенные уровни протеина С остаются бессим- птомными. Терапия дефицита протеина С включает применение варфарина. В экспери- менте хорошие результаты получены при инфузии очищенного протеина С и активиро- ванного протеина С. Вызванный варфарином некроз кожи сопутствовал проведению пе- роральной антикоагулянтной терапии, особенно при использовании загрузочных доз вар- фарина. Однако это осложнение — редкий случай, даже для пациентов с дефицитом про- теина С.

Дефицит протеина S

Протеин S, другой зависящий от витамина К протеин, комплексируется с активиро- ванным протеином С, повышая его противосвертывающее действие. Протеин S также со- путствует несущему протеину С4Ь. Хотя тесты для протеина S существуют, фракцию сво- бодных протеинов надежно измерить трудно. Наиболее частая форма дефицита протеина S — снижение его общего уровня, но были описаны нарушения, при которых его функ- циональная активность была уменьшена даже при нормальной общей активности. Тера- пия дефицита протеина S сводится к применению варфарина.

Резистентность к активированному протеину С

При анализе свертывания крови in vitro у некоторых больных с тромбозами обнару-

живается резистентность к противосвертывающему эффекту активированного протеина С (АПС). Мутация в последовательности аминокислот фактора V — наиболее частая причи- на сопротивления АПС. В предварительных исследованиях резистентность к АПС выяв- лена у 20— 40 % больных с тромботическими эпизодами, и не исключено, что она являет- ся самым распространенным генетическим фактором риска при глубоком тромбозе вен.

Наличие резистентности к активированному протеину С может быть использовано в тесте на модифицированное активированное АЧТВ. Нужно отметить, что некоторые функцио- нальные оценки протеина S обладают чувствительностью к резистентности к АПС и мо-

637

гут создавать ложный диагноз дефицита протеина S. Оценка протеина и функциональные исследования должны выполняться, когда пациенты не подвергаются лечению антикоагу- лянтами. К счастью, теперь доступны генетические анализы, которые позволяют непо- средственно обнаружить дефект фактора V. Их главное преимущество заключается в воз- можности диагностировать дефект у пациентов, получающих антикоагулянты. Точность генетических исследований превосходит точность функциональных анализов, но первые не дают возможности выявить резистентность к АПС, вызванную любым другим дефек- том, кроме замены аргинина на глицин в факторе V.

АНТИКОАГУЛЯНТ ВОЛЧАНКИ И АНТИФОСФОЛИПИДНОЕ (АНТИКАРДИО- ЛИПИНОВОЕ) АНТИТЕЛО

Антифосфолипидное антитело (АФЛА) является IgG-антителом, направленным про- тив кардиолипинфосфолипида, который создает существенный риск тромбоза. Это анти- тело также вызывает нарушения при исследованиях свертывания in vitro, и было обнару- жено, что оно ассоциируется с возникновением спонтанных абортов. Титр антитела лучше всего коррелирует с риском тромбоза. АФЛА необходимо подозревать при соответст- вующей клинической картине, когда сохраняется начальное значение АЧТ/В, особенно при низком количестве тромбоцитов. Присутствие АФЛА можно подтвердить, используя время свертывания фактора Ха, активированное каолином АЧТВ, время разведения яда гадюки по Расселу или протромбиновое время при одноразовом разведении. Аль- тернативный метод — прямое титрование антитела. Лечение пациентов с синдромом АФ- ЛА включает интенсивное применение варфарина.

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

1.Большинство коагулопатических кровотечений у больных в ОИТ является резуль- татом приобретенного дефицита множественных факторов свертывающей системы крови,

вто время как наиболее частые наследственные нарушения происходят из-за дефицита одного из растворимых факторов. Гемофилия А (дефицит фактора VIII) и гемофилия В (дефицит фактора IX) составляют более 90 % наследственных нарушений коагуляции.. Поскольку эти два состояния редко бывают результатом самопроизвольной мутации и вы- являются с помощью АЧТВ, оценка последнего и семейный анамнез позволяют их легко исключить.

2.Определение ПВ, АЧТВ и числа тромбоцитов, выполненное после внимательного и детального изучения анамнеза, который включает анализ применяемой медикаментоз- ной терапии, может выявить по существу все явные приобретенные нарушения коа- гуляции, которые встречаются в ОИТ.

3.Проверка коагулирующих свойств крови часто выполняется непродуманно. Ис- следование АЧТВ редко бывает необходимым, если пациент не получает гепарина, и нет смысла измерять ПВ, чтобы контролировать действие гепарина. Подобным же образом у получающих варфарин больных нецелесообразно определять АЧТВ.

4.Число тромбоцитов в целом коррелирует с тенденцией к кровоточивости. При числе тромбоцитов выше 50 000 в 1 мм3 риск самопроизвольного спонтанного кровотече- ния низкий, переливание тромбоцитов редко необходимо, и большинство процедур безо-

пасно, если тромбоциты функционируют нормально. Напротив, числу тромбоцитов ниже 20 000 в 1 мм3 сопутствуют самопроизвольные геморрагии, и их часто лечат переливания ми тромбоцитов. Число тромбоцитов не обеспечивает информации относительно их функ- ционального состояния.

5.Заболевания печени, дефицит витамина К, дилюционная коагулопатия и синдром ДВС — наиболее частые проблемы, с которыми сталкиваются в ОИТ. Все они могут по- вышать ПВ и АЧТВ. Присутствие продуктов распада фибрина в высокой концентрации и более низкое число тромбоцитов заставляют предполагать ДВС. Дефицит витамина К и заболевания печени часто можно дифференцировать с помощью дополнительных сведе-

638

ний в анамнезе или биохимическими подтверждениями болезней печени, особенно про- блемы функции синтеза. Хотя дилюция и ДВС бывают внешне похожи, дилюционная коа- гулопатия — менее вероятная причина появления продуктов распада фибрина.

6.При использовании во время тромбоэмболической болезни стандартного гепарина для того, чтобы достигнуть обычной цели антикоагуляции (АЧТВ в 1,5—2 раза выше на- чального уровня), почти всегда необходима загрузочная доза, за которой следует непре- рывная инфузия. Если ставится задача быстро снизить свертываемость крови и значения АЧТВ, как правило, требуются дополнительное болюсное введение и увеличение скоро- сти введения препарата на 20—25 %.

7.Идентифицировать определенную причину тромбоза удается редко. Об- стоятельства, которые должны нацелить лабораторию на выявление причин тромбоза, — это неспровоцированный тромбоз, тромбозы в раннем возрасте больного, повторные эпи- зоды тромбоза, наличие таких эпизодов у других членов семьи и повторные са- мопроизвольные аборты в анамнезе.

ГЛАВА 31

Печеночная недостаточность

КЛАССИФИКАЦИЯ ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ, НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Острая печеночная недостаточность может возникнуть как первичный процесс у ра- нее здорового человека (например, из-за передозировки ацетаминофена, острого вирусно- го гепатита), как обострение хронического заболевания печени (например, цирроза, хро- нического активного гепатита) или как часть синдрома полиорганной недостаточности при критическом заболевании. Какова бы ни была причина этой патологии, ее основные проявления одинаковы, поскольку нарушается одна или несколько из пяти главных функ- ций печени: а) поддержание кислотно-основного равновесия через метаболизм лактата; б) метаболизм лекарственных средств и токсинов;

в) метаболизм глюкозы и липидов; г) синтез протеинов (включая иммуноглобулины, факторы свертываю-

щей системы крови и альбумины); д) фагоцитарная очистка от микроорганизмов и циркулирующих органических "осколков".

ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КАК ПЕРВИЧНЫЙ ПРОЦЕСС

639

Когда молниеносная печеночная недостаточность возникает как первичный процесс, ее симптомы у ранее здорового человека развиваются менее чем за 4 нед. Наиболее острая форма этого синдрома — молниеносный некроз печени — обусловлена широким спек- тром вредных воздействий и оказывается фатальной в 75—90 % случаев. Распространен- ная этиология острой печеночной недостаточности показана в табл. 31-1-Наиболее частой причиной молниеносной печеночной недостаточности является вирусный гепатит, за ко- торым сразу же следует передозировка лекарственных средств (особенно ацетаминофена).

Риск развития печеночной недостаточности вследствие гепатита незначителен (ме- нее 1 %), но вирусный гепатит — частая причина печеночной недостаточности. Известно по крайней мере шесть вирусов, вызывающих тяжелый гепатит: А; В; ни А ни В (или С), дельта-агент; вирус Эпштейна—Барр и цитомегаловирус. Гепатиты В и С составляют бо- лее 90 % случаев вирусного гепатита; гепатит А — приблизительно 5 % случаев.

Гепатиты В и С передаются преимущественно через жидкости организма. Наиболее частые способы передачи — сексуальные контакты и случайные или преднамеренные уколы иглой. Самый высокий относительный риск создает переливание крови, но слюна и сперма также передают вирус. Проверка заготавливаемой крови на гепатит В и контроль функции печени у доноров резко уменьшили риск инфицирования при переливании кро- ви. После попадания в организм среды, содержащей ДНК вируса гепатита В, наступает двух-, трехмесячный инкубационный период, пока вирус распространяется в организме.

ТАБЛИЦА 31.1 ЭТИОЛОГИЯ МОЛНИЕНОСНОГО НЕКРОЗА ПЕЧЕНИ Вирусы:

Гепатиты А, В, С, дельта

Аденовирус Опоясывающий лишай — ветряная оспа

Цитомегаловирус Вирус Эпштейна—Барр

Лекарственные средства:

Галогенизированные анестетики Ацетаминофен Тетрациклин Изониазид Рифампицин Фенитоин Метилдопа Вальпроевая кислота

Анаболические стероиды Сульфониламиды

Химические гепатотоксины:

Четыреххлористый углерод Бензол Этиленгликоль Этанол

Фосфорные соединения

Другие причины:

Синдром Рейе Жировая дистрофия беременных

Токсичные грибы — Amanita phalloides

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона) Серповидно-клеточная болезнь

640

Синдром Бадда— Киари

Аутоиммунный гепатит Вирусный гепатит

В это время в сыворотке инфицированных пациентов может быть обнаружен ви- русный поверхностный антиген (HbsAg). Выраженной желтухе предшествуют неспеци- фические желудочно-кишечные, системные и ревматологические симптомы. Желтуха со- провождается повышением печеночных трансаминаз и у большинства больных исчезно- вением поверхностного антигена. У меньшинства пациентов поверхностный антиген в системе кровообращения сохраняется и означает присутствие хронического гепатита В (и потенциальную способность инфицирования). Антитела к внутреннему вирусному анти-

гену появляются в сыворотке в инкубационном периоде и обычно присутствуют в течение нескольких месяцев после выздоровления. Антитела к поверхностному антигену разви- ваются в период клинического выздоровления и могут сохраняться в течение ряда лет. Агент дельта — неполная вирусная частица, которая может повторно инфицировать па- циентов, ранее зараженных гепатитом В, или может сопутствовать инфицированию гепа- титом В. Для пациентов, зараженных гепатитом В и агентом дельта, прогноз неблаго- приятен, и у них часто развивается острая печеночная недостаточность. Имеется эффек- тивная вакцина против гепатита В, и сотрудников ОЙТ, у которых нет защитного уровня природно встречающихся антител, целесообразно прививать из-за высокого риска про- фессионального заболевания. В отличие от гепатита В гепатит С вызывается вирусом РНК, который трудно обнаружить. Клинические признаки этого заболевания в начальных стадиях мало выражены. В острой стадии желтуха встречается редко и бывает умеренной. Несмотря на эту "умеренную" начальную фазу, гепатит С — главная причина хрони- ческого гепатита и цирроза.

Гепатит А — третий по частоте вирусный гепатит, который во многих отношениях отличается от гепатитов В, С или заболевания, вызванного дельта-агентом. Гепатит А пе- редается фекально-оральным путем и часто протекает у детей как бессимптомная инфек- ция. После попадания в организм началу неопределенных конституциональных и желу- дочно-кишечных признаков предшествует инкубационный период, длящийся в среднем один месяц. У некоторых больных затем следует желтушная стадия, которой сопутствует увеличение печеночных трансаминаз и которая совпадает с появлением в сыворотке IgM- антител. Взрослые часто болеют более тяжело, чем дети. К счастью, гепатиту А редко со- путствует молниеносная печеночная недостаточность или хронический гепатит. Вирусы цитомегалии и Эпштейна— Барр гораздо реже вызывают клинически значимый гепатит и

только в немногочисленных случаях ассоциируются с молниеносной недостаточностью печени.

ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КАК ВТОРИЧНЫЙ ПРОЦЕСС Молниеносная недостаточность печени как первичный процесс встречается редко,

но угрожающая жизни печеночная дисфункция характерна для пациентов с ограниченны- ми резервами, если у этих пациентов развивается другое, даже относительно небольшое расстройство. Эта патология возникает, когда поступление питательных веществ наруша-

ется вследствие застойной сердечной недостаточности или шока или же когда гепатоциты повреждены циркулирующими медиаторами воспаления, как это бывает при синдроме сепсиса.

ДИАГНОСТИКА ОСТРОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Клинический диагноз острой печеночной недостаточности не может быть поставлен

до появления биохимических признаков дисфункции печени и центральной нервной сис- темы. Раздражительность, спутанность сознания и рвота служат ранними признаками во- влечения ЦНС. Вначале часто наблюдается лихорадка, а впоследствии — гипотермия. Ас- цит и периферические отеки отражают портальную гипертензию и гипоальбуминемию, но