Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
8. Медиаторные системы мозга 191
обеспечивает нервную систему возможностью восприятия, обработки и хранения
поступающей из внешней и внутренней среды информации. В настоящее время
семейство рецепторов GPCR принято подразделять на 3подсемейства в соответ-
ствии с особенностями их строения: 1)подсемейство родопсин-адренергических
рецепторов; 2) подсемейство рецепторов секретина и вазоактивного интести-
нального пептида (ВИП); 3)подсемейство метаботропных рецепторов Glu.
Рецепторы семейства GPCR характеризуются довольно
консервативным ти-
пом строения и представлены одной полипептидной цепью, содержащей 7транс-
мембранных α-спиральных гидрофобных доменов (рис.8.2).
Рис. 8.2 — (А) общий план строения рецептора семейства GPCR на примере
β-адренорецептора: сайт связывания катехоламинов образован аминокислотными
остатками, боковые радикалы которых ориентированы в центр кольца, образованного
семью трансмембранными доменами (TM1–TM7), и расположен в середине липидного
бислоя; (Б) схема строения β-адренорецептора (вид сверху), демонстрирующая
расположение аминокислотных остатков, участвующих в связывании нейромедиатора:
трансмембранные домены показаны серыми кругами; линиями показаны внеклеточные
домены (е1–е4); (В) схема строения мускаринового рецептора ацетилхолина mAChR
(вид сверху) с указанием аминокислотных остатков, участвующих в связывании
нейромедиатора (Strosberg, 1990).
По своему строению рецепторы семейства GPCR как млекопитающих, так и
прокариот гомологичны белку родопсину. Кроме собственно родопсина наиболее
192 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
детально исследованы такие представители этого семейства рецепторов, как
β-адренергические рецепторы (β-AR), а также мускариновый рецептор ацетил-
холина (mAChR). Наиболее консервативным элементом в строении всех рецепто-
ров данного семейства является наличие семи трансмембранных α-спиральных
доменов, пронизывающих липидный бислой. N-концевой домен полипептидной
цепи обращен в межклеточный матрикс, а С-концевой домен располагается
на
внутренней стороне мембраны клетки. Каждый из семи трансмембранных доме-
нов, обозначаемых как ТМ1–ТМ7, состоит из 24аминокислотных остатков, боль-
шинство из которых представлено аминокислотами с гидрофобными боковыми
радикалами. Все семьтрансмембранных доменов ассоциированы друг с другом
таким образом, что образуют вытянутое кольцо в плазматической мембране и
соединены друг с другом участками полипептидной цепи, образующими петли
различной длины и расположенными по обе стороны мембраны клетки. Петли,
соединяющие между собой домены ТМ1–ТМ2, ТМ3–ТМ4 и ТМ5–ТМ6, являются
внутриклеточными и обозначаются i1, i2 и i3 соответственно. Петли, соединяю-
щие домены ТМ2–ТМ3, ТМ4–ТМ5 и ТМ6–ТМ7, расположены на внешней стороне
мембраны и обозначаются e1, e2 и e3 соответственно.
Сайт связывания нейромедиатора в большинстве рецепторов семейства
GPCR, за исключением метаботропного рецептора Glu, рецептора ГАМК
Б
и ре-
цепторов нейропептидов, находится в кармане, расположенном в центре семи
трансмембранных доменов. В рецепторе β-AR сайт связывания медиатора на-
ходится на глубине примерно 10,9Å в толще гидрофобного кольца, образован-
ного трансмембранными доменами, и оказывается погруженным практически
в центр липидного бислоя (Kobilka, 1992). Сайт связывания нейромедиатора об-
разован радикалами полярных заряженных аминокислот, обращенных к центру
кармана. Например, остатки Asp, расположенные в ТМ2 и ТМ3, два остатка Ser,
расположенные в ТМ5, а также остаток Phe в ТМ6 играют ключевую роль в об-
разовании слабых взаимодействий при связывании полярной молекулы нейро-
медиатора (Kobilka, 1992). Замена Asp на Glu в домене ТМ3 снижает сродство ре-
цептора к нейромедиатору более чем в 100раз, а замена менее консервативной
аминокислоты, например Ser,— более чем в 10000раз. Два остатка Ser в домене
ТМ5 являются совершенно необходимыми для эффективного связывания нейро-
медиатора, как и остаток Asp в ТМ2 и Phe в ТМ6. В целом два остатка Asp, два
остатка Ser и один остаток Phe являются консервативными и присутствуют во
всех рецепторах катехоламинов. Различные вариации аминокислотных остатков
в этих положениях определяют специфичность связывания разных медиаторов
с различными GPCR-рецепторами.
Вторым хорошо исследованным рецептором этого типа является муска-
риновый рецептор ацетилхолина mAChR. В домене ТМ3 этого рецептора также
присутствует остаток Asp, который является абсолютно необходимым для эф-
фективного связывания АХ с рецептором mAChR. Исследования, проведенные
с использованием методов направленного мутагенеза, выявили важную роль
8. Медиаторные системы мозга 193
остатков Tyr и Thr в доменах ТМ3, ТМ5, ТМ6 и ТМ7 в формировании сайта свя-
зывания медиатора. Необходимо отметить, что замены аминокислот в данных
позициях не оказывали влияния на эффективность связывания антагонистов
АХ, что указывает на то, что в формировании сайтов связывания антагонистов
и агонистов принимают участие разные аминокислотные остатки. При рассмо-
трении
структуры рецептора в плане становится видно, что все аминокислотные
остатки, участвующие в связывании АХ и его агонистов, лежат примерно на од-
ном уровне в коровой части рецептора и погружены в него приблизительно на
10–15Å (рис.8.3).
Рис. 8.3 — Первичная структура и топологическое строение рецептора mAChR
(приводится по: Squire et al., 2003).
Показаны трансмембранные домены ТМ1–ТМ7. N-концевой домен нахо-
дится слева и обращен в межклеточное пространство. Внутриклеточный С-кон-
це вой домен показан справа. Внутриклеточные петли обозначены как i1–i4.
Внеклеточные петли 2 и 3 соединены консервативной дисульфидной связью.
Пробелы в аминокислотной последовательности указывают на вставки различ-
ной длины. Все участвующие в формировании сайта связывания АХ аминокис-
лоты расположены примерно вдоль одной горизонтальной оси (Kobilka, 1992).
Еще одной аминокислотой, необходимой для эффективного связывания
АХ, является Pro, расположенный в домене ТМ4. Данный аминокислотный
остаток также является консервативным для большинства рецепторов GPCR.
Предполагается, что он не только участвует в связывании лиганда посредством
194 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
взаимодействия с ним, но также обеспечивает формирование конформации по-
липептидной цепи рецептора, необходимой для эффективного связывания аго-
ниста.
Согласно имеющимся на сегодняшний день представлениям, рецепторы се-
мейства GPCR могут претерпевать спонтанный переход от неактивного состоя-
ния к активному (Premont, Inglese etal., 1995). К эффективному взаимодействию
с G-белками способны только активные формы рецепторов. По существу, такой
конформационный переход рецептора из неактивного состояния к активному
аналогичен конформационным переходам в молекулах ионотропных рецепто-
ров, в результате которых происходит открытие или закрытие образуемых ими
ионных каналов. В состоянии равновесия, в отсутствие молекулы агониста, ре-
цепторы пребывают в неактивном состоянии и не способны к взаимодействию
с G-белками. Присоединение молекулы агониста приводит к смещению равнове-
сия в сторону образования активной конформации и стабилизирует последнюю.
Стабилизация активной конформации рецептора, характеризующейся повышен-
ным сродством к G-белку, приводит к запуску сигнального каскада. Связывание
с рецептором антагониста, напротив, блокирует переход рецептора в активное
состояние посредством двух возможных механизмов: 1)посредством негатив-
ного антагонизма, при котором антагонист связывается с неактивным рецеп-
тором и смещает равновесие в сторону образования неактивной конформации;
2)путем нейтрального антагонизма, при котором антагонист связывается как с
неактивной, так и с активной формами рецептора, стабилизирует обе конформа-
ции и препятствует полному переходу рецептора в активное состояние. Анализ
кинетических моделей взаимодействия рецепторов семейства GPCR с лиган-
дами позволил установить, что связывание агониста само по себе не является
обязательным условием перехода рецептора в активное состояние, но стабили-
зирует его. Данные представления были подтверждены исследованиями мутант-
ных форм α- и β-адренергических рецепторов, которые позволили установить,
что замена определенных аминокислотных остатков в их первичной структуре
приводит к образованию конститутивно активных рецепторов, пребывающих в
активированном состоянии даже в отсутствии агониста (Premont, Inglese et al.,
1995). Такие мутации, по-видимому, приводят к стабилизации активной конфор-
мации рецептора и обеспечивают эффективное взаимодействие с G-белком ре-
цепторов, не связанных с молекулой лиганда.
Исследования химерных форм рецепторов семейства GPCR, полученных
с помощью методов направленного мутагенеза, позволили выявить домены в
молекулах рецепторов, ответственные за взаимодействие с G-белками. Было
установлено, что центральную роль в определении специфичности и эффектив-
ности взаимодействия рецепторов данного семейства с G-белками играют ре-
цепторные домены, расположенные между 2-й и 3-й внутриклеточными петлями
(рис.8.3). В частности, специфичность сопряжения с G-белком в значительной
степени определяется 12-ю аминокислотными остатками, расположенными в
8. Медиаторные системы мозга 195
N-концевой части 3-й внутриклеточной петли. Другие участки, расположенные
в С-концевой части 3-й внутриклеточной петли, а также в N-концевой части
С-концевого хвоста, ответственны в большей степени за эффективность сопря-
жения (Kobilka, 1992). Длина 3-й внутриклеточной петли в значительной степени
варьирует у разных представителей семейства GPCR — от 29а.о. в рецепторе
вещества
Р до 242а.о. в рецепторе mAChR (Strader etal., 1994). Внутриклеточная
петля, соединяющая домены ТМ5 и ТМ6, является главным сайтом взаимодей-
ствия с G-белком, а аминокислотные остатки в составе этих доменов, ответ-
ственные за связывание лиганда, могут также выполнять триггерную функцию
в обеспечении взаимодействия рецептора с G-белком посредством передачи
конформационных перестроек с внеклеточных доменов рецептора на 3-ю вну-
триклеточную петлю.
Исследования, проведенные на примере рецептора mAChR, позволили вы-
явить аминокислотные остатки, участвующие в инициации и трансляции конфор-
мационных переходов в молекуле рецептора, вызванных связыванием лиганда
и приводящих к активации соответствующего G-белка. Было установлено, что
остаток Asp в домене ТМ2 играет важную роль в сопряжении активации рецепто-
ра и G-белка, а мутации, приводящие к его замене, приводят к разобщению этого
процесса. Также было показано, что важная роль в механизме сопряжения «ре-
цептор/G-белок» принадлежит остаткам Thr в домене ТМ5 и Tyr в домене ТМ6.
Поскольку данные аминокислотные остатки соединены друг с другом петлей
i3, есть основания полагать, что они играют важную роль в передаче конформа-
ционных перестроек, вызванных присоединением лиганда, на участок петли i3,
ответственной за связывание и активацию G-белка. Замены остатка Pro в доме-
не ТМ7 приводят к нарушению способности сегмента ТМ3 к активации G
q
-белка,
который в свою очередь активирует фосфолипазуC.
Как уже отмечалось выше, рецепторы семейства GPCR представлены единой
полипептидной цепью. Тем не менее, исследования последних лет показали, что
они могут быть разделены на функциональные домены с помощью методов ген-
ной инженерии. Например, было показано, что β
2
-адренорецептор (β
2
AR) может
быть расщеплен на два фрагмента, один из которых содержит домены ТМ1–ТМ5,
а другой— ТМ6 и ТМ7 (Lee etal., 2000). Взятые в отдельности, эти домены не мо-
гут образовывать функционально активный рецептор. В то же время совместная
экспрессия этих доменов в одной клетке приводит к формированию функцио-
нального рецептора, способного активировать G-белок. Аналогичным образом
рецепторы m2 и m3 семейства mAChR также проявляют активность даже после
расщепления их на 2отдельных домена. Результаты данных исследований ука-
зывают на то, что непрерывность полипептидной цепи рецептора не является
обязательным условием для сохранения его активности и подчеркивает вклад
доменов, расположенных в разных фрагментах (ТМ1–ТМ5 и ТМ6–ТМ7), как в
связывание лиганда, так и в активацию G-белка.
196 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Тот факт, что рецепторы семейства GPCR могут быть разделены на отдель-
ные фрагменты с помощью технологий рекомбинантных ДНК, послужил осно-
ванием к предположению, что и полноразмерные рецепторы этого типа также
могут образовывать друг с другом функционально активные олигомерные ком-
плексы. Данное предположение было подтверждено экспериментально с ис-
пользованием химерных рецепторов, состоящих из
трансмембранных доменов
ТМ1–ТМ5 α
2
-адренорецептора (α
2
AR) и трансмембранных доменов ТМ6 и ТМ7
мускаринового рецептора m3 (рис.8.4).
Рис. 8.4 — Химерные рецепторы, образованные фрагментами рецепторов
α
2
AR (α
2
) и mAChR (M3) (приводится по: Squire et al., 2003).
Ни одна из этих химерных молекул сама по себе не способна образовывать
функционально активный рецептор. Однако совместная экспрессия этих фраг-
ментов приводит к восстановлению функциональности рецептора, причем об-
разуемый ими химерный рецептор оказывался бифункциональным и обладал
способностью связывать как мускарин, так и адреналин. Способность рецеп-
торов GPCR к олигомеризации была также подтверждена экспериментами по
кросс-линкингу, иммунологическими методами, а также биофизическими ме-
тодами, позволившими напрямую зарегистрировать характер белок-белковых
8. Медиаторные системы мозга 197
взаимодействий (Overton, Blumer, 2000). Биологическое значение олигомериза-
ции рецепторов GPCR в настоящее время все еще остается предметом дискус-
сий, однако можно предположить, что данная способность отражается на таких
функционально значимых характеристиках рецепторов, как специфичность и
эффективность связывания лигандов, эффективность активации эффекторных
молекул, субклеточная локализация рецепторов, а также эффективность их де-
сенситизации.
Индивидуальная экспрессия химерных рецепторов
α
2
/М3 и М3/α
2
приводит
к формированию функционально неактивных рецепторов, в то время как их со-
вместная экспрессия в одной и той же клетке приводит к восстановлению актив-
ности и формированию бифункционального рецептора, способного связывать
оба лиганда— мускарин и адреналин (Lee etal., 2000; Salahpour etal., 2000).
Присоединение G-белка к рецептору значительно увеличивает сродство
последнего к его лиганду. Наличие такой положительной обратной связи су-
щественно увеличивает время существования комплекса «лиганд-рецептор».
Эксперименты с мутантными формами β-адренорецепторов, обладающими спо-
собностью конститутивно связываться с G-белками, показали, что данные му-
тантные рецепторы обладали повышенным сродством к своим лигандам. Когда
G-белок диссоциировал из комплекса с рецептором, его сродство к лиганду воз-
вращалось к исходному уровню. Таким образом, конформационные перестройки,
происходящие в рецепторе при связывании лиганда, приводят к увеличению его
сродства как к лиганду, так и к G-белку.
Связывание рецептора с лигандом и последующая вслед за этим активация
G-белка приводят к запуску разнообразных реакций клетки, характер которых за-
висит от типа G-белка, а также эффекторных ферментов, активность которых мо-
дулируется различными типами G-белков. Связывание лиганда с тем или иным
подтипом рецепторов GPCR приводит в действие множество различных сиг-
нальных каскадов, опосредованных G-белками. Например, активация α
2
-адрено-
рецепторов может приводить к запуску по меньшей мере четырех различных
G-белков в одной и той же клетке (Strader etal., 1994). Специфическая актива-
ция G-белка того или иного типа может, по-видимому, определяться характером
конформационных перестроек, происходящих в молекуле рецептора в ответ на
связывание агониста того или иного типа. Например, α
2
-адренорецепторы мо-
гут быть представлены в форме по меньшей мере двух конформеров. Одно из
конформационных состояний рецепторов этого типа обеспечивает активацию
G-белка, который в свою очередь активирует фосфолипазу С (ФЛС), в то время
как другое конформационное состояние приводит в действие G-белок, способ-
ный активировать как ФЛС, так и фосфолипазу А
2
(ФЛА
2
). Таким образом, один и
тот же рецептор GPCR может опосредовать разнообразные клеточные эффекты,
что затрудняет определение специфической биологической функции отдельных
подтипов рецепторов.
198 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Активированный рецептор GPCR может связывать одновременно несколько
G-белков, что обеспечивает существенную амплификацию сигнала, передаваемо-
го нейромедиатором. Связывание G-белка с активированным рецептором приво-
дит к замещению молекулы ГДФ в активном центре α-субъединицы G-белка на
ГТФ, что и является сигналом к активации G-белка. Связывание ГТФ с α-субъ-
единицей G-белка приводит к
диссоциации последнего на свободную α-ГТФ
субъединицу и димер субъединиц βγ, каждый из которых модулирует активность
соответствующих эффекторных молекул-мишеней. Различают по меньшей мере
дверазновидности α-субъединиц, входящих в состав G-белков. Одни из них ока-
зывают активирующее действие на эффекторные ферменты (α
s
-субъединицы,
присутствующие в составе G
s
-белков). Другие, наоборот, ингибируют активность
подконтрольных им ферментов (α
i
-субъединицы, присутствующие в составе
G
i
-белков). Одним из наиболее изученных сигнальных механизмов, реализуе-
мых с участием G-белков, является аденилатциклазный путь передачи сигнала.
Скорость-определяющей стадией данного сигнального каскада является актива-
ция G
s
-белка, диссоциация которого приводит к высвобождению субъединицы
α
s
-ГТФ, которая в свою очередь активирует аценилатциклазу. Активированная
таким образом аденилатциклаза катализирует реакцию образования цикличе-
ского АМФ (цАМФ) из АТФ (см.с.93, рис.6.1).
цАМФ, в свою очередь, выполняет роль вторичного посредника (мессендже-
ра) в передаче сигнала и служит аллостерическим активатором цАМФ-зависимой
протеинкиназы, запускающей каскад фосфорилирования эффекторных белков,
что в конечном счете приводит к изменению метаболизма и физиологического
состояния клетки. α-субъединица G-белка обладает ГТФазной активностью и
способна гидролизовать ГТФ:
ГТФ + Н
2
О → ГДФ + Ф
н
.
Как только в активном центре α-субъединицы вновь оказывается молекула
ГДФ, она вновь образует комплекс с субъединицами βγ, что возвращает G-белок
в исходное состояние и трансдукция сигнала прекращается.
Количество активированных рецепторов находится в прямой зависимости
от концентрации нейромедиатора, присутствующего в синаптической щели.
Максимальная скорость трансдукции сигнала достигается тогда, когда скорость
активации G-белков принимает максимальное значение по сравнению со скоро-
стью гидролиза ГТФ. С другой стороны, концентрация нейромедиатора, обеспе-
чивающая 1/2 максимальной скорости образования вторичных мессенджеров
(например, цАМФ), зависит от количества рецепторов, экспонированных на мем-
бране клетки. Чем большее количество рецепторов, связывающих нейромеди-
атор, присутствует в мембране клетки, тем выше вероятность взаимодействия
данных рецепторов с соответствующими G-белками и тем более эффективным
будет физиологический ответ со стороны клетки. Например, было показано, что
увеличение количества β-адренергических рецепторов на поверхности нейронов
8. Медиаторные системы мозга 199
приводило к снижению концентрации нейромедиатора, требуемой для достиже-
ния 1/2максимальной скорости продукции цАМФ.
Таким образом, клетка способна регулировать уровень трансдукции посту-
пающего сигнала и, соответственно, вызываемого им физиологического ответа
путем регуляции количества рецепторов, способных связывать нейромедиатор.
Кроме того, количество рецепторов, способных к эффективному взаимодей-
ствию с G-белками, может регулироваться за счет
процесса десенситизации ре-
цепторов.
Десенситизация рецепторов GPCR заключается в увеличении концентрации
лиганда, необходимой для достижения 1/2 максимального уровня трансдук-
ции сигнала и активации эффекторных молекул, например аденилатциклазы.
Иными словами, при десенситизации рецептора то же самое количество меди-
атора инициирует менее интенсивную сигнализацию по сравнению с той, кото-
рая наступала до этого. Существует 2возможных механизма десенситизации.
Первый механизм, обеспечивающий быструю десенситизацию (реализуется в
течение нескольких секунд или минут), связан с ковалентной модификацией
рецептора путем фосфорилирования/дефосфорилирования. Второй, медлен-
ный механизм, реализуется в течение от нескольких минут до часов и связан
с физическим удалением рецепторов с поверхности плазматической мембра-
ны путем эндоцитоза (интернализация рецепторов): он может быть как обра-
тимым (изоляция или секвестрация рецептора), так и необратимым (снижение
уровня синтеза/активности или даунрегуляция рецептора). Например, в процес-
се десенситизации β-адренорецептора (βAR) принимает участие по меньшей
мере 3 протеинкиназы: протеинкиназа А (ПКА, PKA), протеинкиназа С (ПКС,
PKC), а также киназа β-адренорецепторов, известная также как киназа рецеп-
торов, ассоциированных с G-белками (GRK, от англ. G-protein receptor kinase).
Фосфорилирование адренорецепторов ПКА может происходить независимо от
того, находится рецептор в связанном с лигандом или в свободном состоянии,
и является, по-видимому, общим механизмом, посредством которого клетка
может регулировать интенсивность трансдукции сигнала. Данный механизм
известен также под названием гетерологической десенситизации, поскольку
для его инициации не требуется связывания лиганда/агониста с рецептором
(рис. 8.5). ПКА и ПКС фосфорилируют специфические сайты, находящиеся в
3-йцитоплазматической петле и, возможно, в С-концевом цитоплазматическом
домене. Фосфорилирование этих сайтов препятствует связыванию рецептора с
G-белком и приводит таким образом к десенситизации. В настоящее время оста-
ется не ясным, фосфорилируют ли ПКА и ПКС одни и те же или разные аминокис-
лотные остатки во внутриклеточных доменах рецептора. Часть исследователей
полагают, что фосфорилирование рецепторов обеими протеинкиназами оказы-
вает одинаковое воздействие на способность рецептора к взаимодействию с
G-белком. Согласно другим исследованиям, фосфорилирование с участием ПКА
и ПКС оказывает аддитивный эффект.
200 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Рис. 8.5 — Два альтернативных механизма десенситизации рецепторов GPCR
(приводится по: Kobilka, 1992).
β
2
-адренорецептор связывает адреналин (Е), в результате чего проис-
ходит активация G
s
-белка, который в свою очередь активирует аденилат-
циклазу. Фосфорилирование рецептора протеинкиназой А (PKA) препятству-
ет взаимодействию рецептора с G
s
-белком и блокирует проведение сигнала.
Протеинкиназа, фосфорилирующая рецепторы, ассоциированные с G-белками
(GRK), может также фосфорилировать рецептор. Однако фосфорилирование ре-
цептора GSK не оказывает прямого влияния на сродство рецептора к G
s
-белку,
а является необходимым условием для присоединения к рецептору другого ре-
гуляторного белка, β-аррестина, который стерически перекрывает сайт связы-
вания G
s
-белка (Kobilka, 1992).
Киназы семейства GRK также фосфорилируют рецепторы GPCR, что приво-
дит к десенситизации последних. В настоящее время известно 6разновидно-
стей киназ GRK: киназа родопсина (GRK1), киназа β-адренорецепторов (βARK,
GRK2), а также GRK3–GRK6 (Premont, Inglese etal., 1995). GRK2 была изначально
идентифицирована как киназа, фосфорилирующая β-адренорецепторы, и явля-
ется Ser/Thr-протеинкиназой. GSK2 фосфорилирует только агонист-связанную
форму рецептора и активируется только тогда, когда концентрация нейроме-
диатора в синаптической щели достигает порогового (мкМ) значения. Данный
механизм получил название «гомологической десенситизации», поскольку в
данном случае регуляторному воздействию подвергаются только те рецепто-
ры, которые находятся в комплексе с нейромедиатором. Фосфорилирование
βAR-рецепторов GRK не оказывает прямого влияния на способность рецеп-
тора к взаимодействию и активации G
s
-белка и, соответственно, активацию
аденилатциклазы. Для проявления регуляторного эффекта в данном процессе
необходимо участие еще одного белка, β-аррестина, который связывается с
GRK-фосфорилированными сайтами рецептора и блокирует сайт связывания
G
s
-белка. Описанный механизм сходен с механизмом десенситизации ро-
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана