Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 281
9.4.1. Холиновая гипотеза
Согласно старейшей гипотезе, «холин ергической», на которой основано
большинство существующих методов терапии, болезнь Альцгеймера вызы-
вается сниженным синтезом нейромедиатора ацетилхолина. Достигаемый
эффект лечения связан с ингибированием холинэстеразы, что увеличивает до-
ступность ацетилхолина в синапсах (Hampel et al., 2018; Klaassens etal., 2019;
Sharma, 2019).
Множественность и разнообразие повреждений объясняются в рамках
холиновой гипотезы широким распространением холин ергических синапсов
в ЦНС. Поскольку данный тип синапсов вносит большой вклад в реализацию
высших психических функций, гомеостаз и пластичность мозга, с их поврежде-
нием также связываются многочисленные поведенческие и интеллектуальные
нарушения при болезни Альцгеймера. Роль холин ергической системы под-
тверждена многочисленными исследованиями, свидетельствующими:
о снижении холин ергических базально-кортикальных проекций мозга;
о существенной утрате холин ергических нейронов в базальном ядре;
о редуцированной активности холинацетилтрансферазы, необходимой
для синтеза ацетилхолина;
о снижении концентрации мускариновых и никотиновых рецепторов;
о наличии корреляций между редуцированной холинтрансферазой
и холин ергическим дефицитом, утратой нейронов в базальных ганглиях и
бляшками, содержащими β-амилоидный белок (Захаров с соавт., 2018; Hampel
etal., 2018).
Ключевым фактором является прогрессирующая потеря холин ергической
иннервации в лимбической системе и неокортексе. Основной причиной дис-
функции и гибели холин ергических нейронов переднего мозга является ней-
рофибриллярная дегенерация базального отдела переднего мозга и накопле-
ние дефектного β-амилоида (Ramos-Rodriguez etal., 2013; Hampel etal., 2018;
Sharma, 2019). Предполагается, что отмирание холин ергических нейронов яв-
ляется коррелятом поздней стадии болезни Альцгеймера, т.к. на начальных
этапах данное явление обнаруживается редко (Slater, Wang, 2021).
Исследования на людях, оценивающие нейропатологический диагноз болез-
ни Альцгеймера, показали, что холин ергическое поражение, возникающее на са-
мых ранних стадиях заболевания— в т.ч. при отсутствии явных симптомов,— в
основном является пресинаптическим, а не постсинаптическим. Большинство
исследований показывают потерю никотиновых рецепторов в коре головного
мозга (Hampel etal., 2018). В настоящее время утверждается, что события, про-
исходящие в рамках холиновой гипотезы, являются закономерным следствием
повреждения холинергических нейронов; причины данного повреждения рас-
сматриваются и взаимодополняются в рамках остальных гипотез.
282 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
9.4.2. Гипотеза накопления дефектного β-амилоида
и тау-белка
Гипотеза образования дефектного β-амилоида и гиперфосфорилированно-
го тау-белка является наиболее описанной и обсуждаемой в литературе. Врам-
ках данной гипотезы болезнь Альцгеймера расценивается как протеинопатия
и связывается с накоплением в нервной ткани неправильно свернутых бел-
ков— β-амилоида и тау-белка (Arispe etal., 2007; Ramos-Rodriguez et al., 2013;
Angelova, Abramov, 2014; Takahashi etal., 2017; Klaassens et al., 2019; Zvěřová,
2019; Cascella, Cecchi, 2021; Cheng et al., 2021 и др.). Аномальная агрегация
β-амилоида является начальным событием, запускающим патогенный каскад
нейродегенерации (Cascella, Cecchi, 2021), приводящий к нарушению гомеоста-
за Ca
2+
и деятельности митохондрий, накоплению гиперфосфорилированного
тау-белка. Цитотоксичность β-амилоида обусловлена его способностью встра-
иваться в мембрану нейронов с образованием ионного канала (Arispe et al.,
2007; Rhein, Eckert, 2007).
Гиперпродукция β-амилоида происходит вследствие нарушения процессов
регуляции последовательного расщепления крупного белка-предшественни-
ка амилоида (АРР) бета-секретазой и гамма-секретазой (Selkoe, Hardy, 2016).
Белок-предшественник в норме является трансмембранным и играет важную
роль в дифференцировке нейронов, выживании и восстановлении после по-
вреждений, модуляции ионных каналов, регуляции транспорта холестерина.
Вфизиологических условиях АРР метаболизируется неамилоидогенным путем
с установлением устойчивого равновесия процессов производства β-амилоида
и его клиренсом из ЦНС (de Paula etal., 2009).
У человека показано существование двух изоформ дефектного β-амилои-
да, длиной 40аминокислот (Aβ40) и 42аминокислоты (Aβ42). Обе изоформы
могут олигомеризоваться с образованием сенильных бляшек. Ключевую роль
в патогенезе болезни Альцгеймера играет β-амилоид Aβ42, поскольку он наи-
более способен к агрегации в нейротоксичные нерастворимые олигомеры и
протофибриллы, накапливающиеся в виде амилоидных бляшек (Arispe et al.,
2007; dePaula etal., 2009; Ramos-Rodriguez etal., 2013; Angelova, Abramov, 2014;
Takahashi etal., 2017; Klaassens etal., 2019; Zvěřová, 2019; Cascella, Cecchi, 2021;
Cheng etal., 2021 и др.).
В рамках описываемой гипотезы предполагается, что основными факто-
рами, приводящими к гибели нейронов, являются изменения в системах ней-
ротрансмиттеров — ацетилхолина, норадреналина и глутамата (Cheng et al.,
2021). Патологическое перепроизводство β-амилоида провоцирует образо-
вание нейрофибриллярных клубков и образование амилоидных бляшек, по-
вреждение гематоэнцефалического барьера, окислительное повреждение, на-
рушение памяти (Zvěřová, 2018, 2019).
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 283
События, происходящие в результате патологического воздействия β-ами-
лоида на нейроны, называются «амилоидным каскадом» (рис. 9.3). Накопление
дефектного β-амилоида вызывает нейровоспаление, прогрессирующую потерю
синапсов, что и приводит в дальнейшем к снижению в когнитивной сфере (Zuroff
etal., 2017). Мишенью для амилоидных олигомеров являются постсинаптиче-
ские окончания, а именно: холиновые никотиновые рецепторы, метаботропные
глутаматные
рецепторы, NMDA-рецепторы. Внеклеточное накопление β-амило-
ида, нарушение его клиренса из мозга приводит к активации нейротоксических
каскадов, вызывающих изменения цитоскелета, дисфункцию и гибель нейро-
нов (De-Paula etal., 2012). Возможно также внутриклеточное накопление β-ами-
лоида, приводящее к быстрой синаптической дисфункции и гибели нейронов
(Takahashi etal., 2017).
Образованию дефектного β-амилоида может способствовать сдвиг рН меж-
клеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондри-
ального окисления, повышение содержания свободных радикалов, снижение
активности лизосомальных гидролаз (De-Paula etal., 2012; Selkoe, Hardy, 2016;
Zvěřová, 2018, 2019 и др.).
Рис. 9.3 — Схема амилоидного каскада (приводится обобщенно по:
Arispe et al., 2007; Ramos-Rodriguez et al., 2013; Angelova, Abramov, 2014;
Takahashi et al., 2017; Klaassens et al., 2019; Zvěřová, 2019; Cascella, Cecchi, 2021;
Cheng et al., 2021 и др.).
Болезнь Альцгеймера относят также к таупатиям— болезням, связанным с
агрегацией тау-белка. Внеклеточное и внутриклеточное накопление β-амилои-
да приводит к гиперфосфорилированию тау-белка. В здоровых нейронах аксон
284 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
содержит относительно большое количество микротрубочек, стабилизирован-
ных тау-белком. Цитоскелет в аксонах играет ключевую роль в органеллах (на-
пример, митохондриях) и транспорте белков к пресинаптическим терминалам
(Bezprozvanny, Mattson, 2008).
При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается гиперфосфорилирова-
нию, из-за чего нити белка начинают связываться друг с другом, слипаться
в нейрофибриллярные клубки и разрушать
транспортную систему нейрона.
Патологическое накопление гиперфосфорилированного тау-белка играет
ключевую роль в прогрессировании заболевания. Прогрессирование тау-па-
тологии является ступенчатым и стереотипным от энторинальной коры че-
рез гиппокамп к неокортексу (Duyckaerts etal., 2009; Takashima, 2010; Slater,
Wang,2021).
Накопление тау-белка может происходить в теле нейрона в виде нейрофи-
бриллярного клубка, в дендритах в виде нитей нейропиля и в аксонах в виде
бляшек (Duyckaerts et al., 2009). Наибольшее скопление нейрофибриллярных
клубков показано в энторинальной коре, лимбической системе и неокортексе.
Тау-белок при агрегации может образовывать олигомеры, гранулы и фибрил-
лы. Растворимая форма гиперфосфорилированного тау-белка является фак-
тором потери синапсов, а гранулированная форма— полной потери нейронов
(Takashima, 2010).
Таким образом, накопление нерастворимых олигомеров β-амилоида при-
водит к активации воспалительных каскадов, кальциевому дисгомеостазу, ги-
перфосфорилированию тау-белка и индукции апоптоза нейронов. В результате
формируется петля положительной обратной связи, в которой гиперпродукция
и накопление нерастворимого β-амилоида приводит к нарушению жизнеде-
ятельности нейронов. В свою очередь, это способствует нарушению расще-
пления белка-предшественника APP и дальнейшему накоплению дефектного
β-ами ло ида (Arispe etal., 2007; de Paula etal., 2009; Ramos-Rodriguez etal., 2013;
Angelova, Abramov, 2014; Takahashi etal., 2017; Klaassens et al., 2019; Zvěřová,
2019; Cascella, Cecchi, 2021; Cheng etal., 2021).
9.4.3. Кальциевая гипотеза болезни Альцгеймера —
гипотеза «кальциевого дисгомеостаза»
Данная гипотеза предполагает, что основной причиной нейродегенерации
при болезни Альцгеймера является нарушение регуляции клеточного гомеос-
таза ионов Ca
2+
(рис.9.4). Сохранение внутриклеточного гомеостаза Ca
2+
имеет
важное значение для функции нейронов, их выживания и является основным
компонентом синаптической передачи. Активация накопления β-амилоида на-
рушает кальциевый гомеостаз в нейронах, что и приводит к нарушению обуче-
ния и памяти (Cascella, Cecchi, 2021).
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 285
Рис. 9.4 — Гипотеза дисгомеостаза кальция при болезни Альцгеймера (приводится на
основании Arispe et al., 2007; Bezprozvanny, Mattson, 2008; Pchitskaya et al., 2018; Cascella,
Cecchi, 2021; Disouky, Lazarov, 2021).
Как уже сказано ранее, особенностью β-амилоида является его способность
встраиваться в мембрану нейронов с образованием ионного канала (Arispe etal.,
2007). Отсюда возможным объяснением нарушения кальциевой сигнализации
является то, что β-амилоид и дефектный пресенилин способны встраиваться в
мембраны с формированием каналов, проницаемых для Ca
2+
(Arispe etal., 2007;
Pchitskaya etal., 2018).
При этом на данном этапе еще не происходит формирования крупных сениль-
ных бляшек, нейрофибриллярных клубков. Нарушение кальциевого гомеостаза
предшествует появлению амилоидных бляшек и по мере усугубления ситуации
способствует их возникновению. Для данного процесса показана положитель-
ная обратная связь: увеличение уровня Ca
2+
в цитоплазме способствует гипер-
продукции β-амилоида и его нейротоксичности; в свою очередь, накопление
β-амилоида стимулирует передачу кальциевых сигналов в нейронах (Cascella,
Cecchi, 2021). β-амилоид также нарушает кальциевый гомеостаз в нейрональ-
ных стволовых клетках; это приводит к нарушению нейрогенеза в гиппокампе, а
также к неспособности новых нейронов дифференцироваться и встраиваться в
нейросети (Bezprozvanny, Mattson, 2008; Disouky, Lazarov, 2021).
Нарушение гомеостаза Ca
2+
связано как с притоком ионов из внеклеточно-
го пространства, так и с нарушением кальциевой сигнализации в ЭПР (Cascella,
Cecchi, 2021). Это подтверждается данными об увеличении количества кальций/
кальмодулин-зависимой протеинкиназы в нейронах, склонных к образованию
нейрофибриллярного клубка. Кроме того, мутации тау-белка, вызывавшие об-
разование клубков (в первую очередь в лобных и височных долях коры), также
286 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
изменяют функцию потенциал-зависимых каналов Ca
2+
, что увеличивает приток
Ca
2+
и может способствовать гибели нейронов (Bezprozvanny, Mattson, 2008).
Таким образом, в рамках кальциевой гипотезы не отрицается нейротоксичность
β-амилоида и тау-белка и их роль в развитии симптомов заболевания.
На рис.9.4 представлена схема развития патологического процесса в рам-
ках гипотезы кальциевого дисгомеостаза. Данный процесс включает несколько
стадий. Как предполагается, ключевым моментом, запускающим
каскад реак-
ций, становится дефицит энергии в нейронах, связанный с митохондриальной
дисфункцией. При этом на мембране клетки происходит экспозиция фосфати-
дилсерина. Именно данный фактор приводит к увеличению способности β-ами-
лоида связываться с мембраной нейронов; кроме того, увеличение количества
мембранных фосфатидилсеринов способствует росту токсичности β-амилоида.
Описанные процессы являются маркером клеток, испытывающих дефицит энер-
гии. Связывание β-амилоида с мембраной нейронов приводит к образованию
ионного канала, вхождению Ca
2+
в цитоплазму. Рост уровня Ca
2+
в цитоплазме
вызывает активацию кальцинейрина и кальпаинов, что способствует гипер-
фосфорилированию тау-белка, разрушению цитоскелета и образованию нейро-
фибриллярных клубков (Sanz-Blasco etal., 2008; Arispe etal., 2007; Bezprozvanny,
Mattson, 2008).
Важным аспектом кальциевой теории болезни Альцгеймера является спо-
собность олигомеров β-амилоида оказывать токсическое влияние на кальцие-
вый гомеостаз за счет гиперактивации NMDA-рецепторов и АМРА-рецепторов к
глутамату. Вероятно, это происходит вследствие активного выброса Ca
2+
из ЭПР.
Активный выброс Ca
2+
также провоцирует появление активированных астроци-
тов, продуцирующих провоспалительные факторы (интерлейкин-1, фактор некро-
за опухолей α). Чрезмерный рост концентрации Ca
2+
в цитоплазме под влиянием
β-амилоида влияет на передачу сигнала в близлежащих синапсах за счет разру-
шения цитоскелета, нарушения аксонального транспорта, образования клубков
тау-белка. Кроме того, активированные астроциты резко снижают возможность
к поглощению глутамата из синаптической щели, приводя к глутаматной эксай-
тотоксичности (Кушнирева, Коркотян, 2018).
Гипотеза кальциевого дисгомеостаза является основной гипотезой, объяс-
няющей возникновение спорадических форм болезни Альцгеймера в старче-
ском возрасте. Это связано как с возрастными изменениями в митохондриях,
приводящими к увеличению мембранных фосфатидилсеринов в нейронах, так
и со снижением буферных свойств цитоплазмы. Нормальное старение сопрово-
ждается снижением уровня экспрессии Ca
2+
-связывающих белков, что наряду со
снижением буферных свойств цитоплазмы приводит к увеличению чувствитель-
ности к токсичности внутриклеточного Ca
2+
(Sanz-Blasco etal., 2008; Bezprozvanny,
Mattson, 2008). Совокупность данных факторов наряду с патологическими изме-
нениями кальциевой сигнализации под действием дефектного β-амилоида спо-
собствует возникновению картины, характерной для болезни Альцгеймера.
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 287
9.4.4. Нарушение функции митохондрий в нейронах
Данная теория базируется на возможности прямого влияния накопления ги-
перфосфорилированного тау-белка и дефектного β-амилоида на белки дыхатель-
ной цепи и системы клеточной детоксикации (рис.9.5). На уровне митохондрий
тау-белок и β-амилоид оказывают синергетические эффекты, усиливая меха-
низмы нейродегенерации (Canevari etal., 2004; Rhein, Eckert, 2007). Встраивание
β-амилоида в мембраны митохондрий приводит к возникновению сильной
воспалительной реакции, митохондриальной дисфункции и апоптозу нейронов
(Sanz-Blasco etal., 2008).
Рис. 9.5 — Гипотеза митохондриальных дисфункций в нейронах
при болезни Альцгеймера (приводится на основании: Canevari et al., 2004;
Rhein, Eckert, 2007; Selkoe, Hardy, 2016).
Нейротоксичность β-амилоида также характеризуется окислительным стрес-
сом, изменениями активности ферментов промежуточного метаболизма и дис-
функцией митохондрий, особенно нарушением активности цитохром-с-оксидазы
(Canevari etal., 2004).
Олигомеры дефектного β-амилоида способствуют массированному входу
Ca
2+
в нейроны, перегрузке митохондрий цитоплазматическим Ca
2+
. Этого не
происходит при деполяризации мембраны митохондрий. Именно перегруз-
ка митохондрий Ca
2+
является механизмом нейротоксичности β-амилоида
288 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
(Canevari etal., 2004; Sanz-Blasco et al., 2008). Поэтому современные иссле-
дования, направленные на предотвращение нейротоксичности β-амилоида,
связаны именно с митохондриальной теорией болезни Альцгеймера (Sanz-
Blascoetal., 2008).
Нарушение работы митохондрий, энергетического метаболизма и снижение
доступности глюкозы в периферической крови происходит на самых ранних ста-
диях заболевания. Это позволяет предполагать вклад нарушения передачи инсу-
лина и возникновения
инсулинорезистентности в развитие болезни Альцгеймера
(Rhein, Eckert, 2007; Selkoe, Hardy, 2016).
При этом в рамках митохондриальной теории возможно разграничение на-
следственной и спорадической форм болезни Альцгеймера. При аутосомно-до-
минантной наследственной форме β-амилоид непосредственно является ини-
циатором митохондриальной дисфункции. Поскольку избыточное накопление
β-амилоида негативно влияет на функции митохондрий, это инициирует нейро-
воспаление, энергетический дефицит в клетке и гибель нейронов.
Противоположная картина показана при спорадической форме болезни
Альцгеймера. В данном случае первичной является митохондриальная дис-
функция. Возникающий в результате нарушения деятельности митохондрий
энергетический дефицит в клетках способствует накоплению β-амилоида, ги-
перфосфорилированию тау-белка и нарушению метаболизма Ca
2+
. Дальнейшее
развитие событий происходит в рамках гипотезы кальциевого дисгомеостаза
(Sanz-Blascoetal., 2008).
9.4.5. Норадренергическая гипотеза — дисбаланс
активации рецепторов к норадреналину
Недавние исследования показали роль дисфункции норадрен ергической
системы в патогенезе болезни Альцгеймера. Клеточная и молекулярная па-
тология норадренергических нейронов голубого пятна является характерной
особенностью продромальной стадии заболевания, сопровождающейся ког-
нитивными дисфункциями (Kelly etal., 2017). Первичные нейрофибриллярные
клубки тау-белка начинают формирование в голубом пятне ствола мозга за
десятилетия до появления первых симптомов (Slater, Wang, 2021). Появление
первых когнитивных симптомов болезни Альцгеймера происходит при потере
30% норадренергических нейронов голубого пятна; ухудшение состояния от лег-
кой к умеренной стадии происходит при дополнительной потере 25% нейронов
(Kelly etal., 2017).
В работе C.Slater и Q.Wang (2021) описываются этапы норадрен ергической
дисрегуляции при болезни Альцгеймера:
возникают первичные амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки
в нейронах голубого пятна. Данная стадия начинается за десятки лет до появле-
ния первых симптомов болезни. Как правило, причиной становится сочетание
генетической предрасположенности и факторов окружающей среды;
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 289
начинается апоптоз части нейронов голубого пятна и компенсаторные
изменения в выживших клетках. Образование нейрофибриллярных клубков
«распространяется» в восходящем направлении— из структур ствола в нео-
кортекс. Данный период по-прежнему характеризуется отсутствием симптомов
заболевания или незначительными эмоциональными и/или мнестическими
расстройствами;
происходит разрушение нейронов норадренергической системы, инги-
бирование холинергических
нейронов. Увеличивается экспрессия дефектного
β-амилоида, образуется гиперфосфорилированный тау-белок в большинстве
областей ЦНС.
С этой позиции болезнь Альцгеймера рассматривается как дисфункция
норадрен ергической системы. При этом активация β-адренорецепторов способ-
ствует нейропротекторному воздействию и коррекции когнитивных дефицитов,
тогда как активация α
2
-адренорецепторов усиливает гиперфосфорилирование
тау-белка и токсичность β-амилоида. Начальный этап болезни Альцгеймера воз-
никает в результате дисбаланса норадренорецепторов (Slater, Wang, 2021). Кроме
того, дисфункция голубого пятна приводит к нарушениям деятельности холинер-
гической системы (Slater, Wang, 2021), что запускает цикл патологических про-
цессов в рамках холиновой гипотезы.
9.5. Роль периваскулярных пространств Вирхова — Робена
в возникновении болезни Альцгеймера
Помимо непосредственно появления неправильно свернутых белковых моле-
кул β-амилоида в патогенезе спорадических форм болезни Альцгеймера важную
роль играет нарушение его клиренса. Клиренс β-амилоида является сложным
процессом, в который вовлекаются транспорт веществ через ГЭБ, дренаж пери-
васкулярных пространств, поглощение и деградация деформированного белка ак-
тивированной микро глией. Отсюда накопление дефектного β-амилоида напрямую
является следствием нарушения не только его формирования, но и процесса кли-
ренса (Bell, Zlokovic, 2009; Iliff etal., 2012; Iliff, Nedergaard, 2013; Zuroff etal., 2017).
Периваскулярные пространства Вирхова — Робена представляют собой
щелевидные пространства, окружающие пенетрирующие (проникающие)
сосуды головного мозга малого калибра. Их функция заключается в т.ч. в
дренаже цереброспинальной жидкости и метаболитов в головном мозге. На
поверхности коры церебральные артерии дают начало пиальным артериям,
проходящим через ликворосодержащее субарахноидальное и субпиальное
пространство. По мере того как пиальные артерии погружаются в паренхи-
му головного мозга, они переходят в проникающие артериолы, и вокруг них
образуется пространство Вирхова — Робена (Лобзин с соавт., 2018, 2019; Bell,
Zlokovic, 2009; Iliff etal., 2012; Iliff, Nedergaard, 2013; Burke etal., 2016; Zuroff
etal., 2017) (рис.9.6, 9.7).
290 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Рис. 9.6 — Система периваскулярного транспорта и глимфатическая система
(приводится по: Лобзин с соавт., 2019).
Рис. 9.7 — Схема организации глимфатической системы (общий план строения)
(приводится обобщенно по: Лобзин с соавт., 2018, 2019; Bell, Zlokovic, 2009; Iliff et al.,
2012; Iliff , Nedergaard, 2013; Burke et al., 2016; Zuroff et al., 2017, с изменениями).
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана