Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
8. Медиаторные системы мозга 231
на действие адреномиметиков описано Хузахметовой с соавт. (Khuzakhmetova
etal., 2019).
В структурах вентролатеральной поверхности ствола мозга содержится
большое количество катехоламинсодержащих нейронов, которые определяют
уровень артериального давления и осуществляют интеграцию вазомоторных
рефлексов. Катехоламинергические системы делятся на норадренергическую,
адренергическую и дофаминергическую. В стволе мозга в основном находятся
норадреналин- и адреналинсодержащие нейроны (Цырлин, Хрусталева, 2001).
Активация
адренергических структур ствола мозга, спинного мозга, а также
α
2
-адренорецепторов приводит к угнетению нейрогенной вазомоторной актив-
ности и способна нормализовать повышенное артериальное давление (Цырлин,
Хрусталева, 2001).
Некоторые исследователи предполагают, что активация NA нейронов могла
быть необходима для выживания организма и обеспечивала адаптивное пове-
дение в условиях стресса. Таким образом, общее поведенческое возбуждение
происходит за счет активации дорсального восходящего пути NA, в то время как
возбуждение вегетативной системы и агрессивное поведение были индуциро-
ваны активацией вентрального восходящего NA пути. Животные, подвергшиеся
стрессовым воздействиям, имели повышенный уровень АКТГ и демонстриро-
вали заметное увеличение активности норадреналовых нейронов в структурах
головного мозга (Glavin, 1985; Fuxe etal., 1970).
Тестовые вопросы по теме «Медиатор норадреналин»
1. Из чего синтезируется дофамин?
a. аргигин
b. метионин
c. триптофан
d. треонин
e. тирозин
2. Какой из нейромедиаторов синтезируется в ЦНС в наибольшем количестве?
a. ацетилхолин
b. дофамин
c. глутамат
d. серотонин
e. гистидин
3. Выделение норадреналина в различных синапсах приводит к самым разно-
образным эффектам. Какой к ним не относится?
a. расширение бронхов
b. усиление сердцебиения
c. засыпание
d. обострение внимания и памяти
232 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
4. Какой медиатор ограничивает работу мотонейронов?
a. ацетилхолин
b. глицин
c. серотонин
d. ГАМК
e. дофамин
5. Сколько рецепторов имеет глицин?
a. 10
b. 1
c. 2
d. 3
e. 5
6. В каких структурах мозга образуется гистамин?
a. гипокамп
b. голубое пятно
c. полосатое тело
d. сосцевидные тела
7. Какие отделы мозга образуют дофамин?
a. промежуточный мозг
b. продолговатый мозг
c. голубое пятно
d. базальные ганглии
e. полосатое тело
8. Антагонистом глициновых рецепторов является:
a. семакс
b.
секуринин
c. стрихнин
d. псилоцибин
9. Какие вещества способны вызывать судороги?
a. глутамат
b. адреналин
c. стрихнин
d. серотонин
10. Активация каких рецепторов вызывает ощущение утомления?
a. канабиоидные рецепторы
b. ГАМК-рецепторы
c. аденозиновые рецепторы
d. серотониновые рецепторы
11. При недостатке какого медиатора развивается болезнь Паркинсона?
a. адреналина
b. ГАМК
8. Медиаторные системы мозга 233
c. серотонина
d. дофамина
e. норадреналина
12. Какой медиатор связан с мотивацией и целенаправленным поведением?
a. дофамин
b. серотонин
c. ацетилхолин
d. норадреналин
e. адреналин
13. Какой нейромедиатор помогает вывести человека из депрессии?
a. дофамин
b. глицин
c. серотонин
d. эндорфин
14. Какое вещество является антагонистом аденозиновых рецепторов?
a. марихуана
b. кофе
c. кола
d. шоколад
Ситуационные задачи по теме
«Медиатор норадреналин»
1. Студент в конце месяца получил стипендию и был неожиданно удивлен,
что сумма стипендии увеличилась в 2раза. Как вы думаете, с какой медиатор-
ной системой связано наблюдаемое эмоциональное состояние студента? Какие
рецепторы были задействованы? Ответ аргументируйте.
2. На прием к врачу пришел пожилой мужчина, который жаловался на следу-
ющие симптомы: тремор конечностей, двигательные нарушения сна, сниженное
настроение, тревога, набор или снижение веса, проблемы со зрением, замедле-
ние мышления. Как вы считаете, какое заболевание у этого мужчины и с наруше-
нием работы какой медиаторной системы это связано? Ответ аргументируйте.
3. Студент-практикант медицинского факультета попал на производствен-
ную практику в психиатрическое отделение. В первый день практики студент
наблюдал двух пациентов: мужчину и женщину. У женщины наблюдали следую-
щие симптомы: бред, галлюцинации, она жаловалась на то, что ее преследуют.
У мужчины были совсем другие симптомы: апатия, уменьшение повседневной
активности, утрата интересов, безучастность, отсутствующее выражение лица.
Как вы считаете, какие заболевания были у мужчины и женщины и с какими ме-
диаторными системами мозга они связаны? Ответ обоснуйте.
4. На основании полученных знаний о медиаторных системах мозга составь-
те схему развития стрессовой реакции.
234 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
5. Студент биологического факультета МГУ на экскурсии в Ботаническом
саду в оранжерее с тропическими растениями сорвал лист растения и решил его
попробовать на вкус. Через 3часа студент заметил у себя странные симптомы:
гиперактивность, необоснованную эйфорию, неадекватное поведение. Как вы
считаете, какое растение случайно съел студент и на какие медиаторные систе-
мы
оно подействовало?
6. Где могут находиться в теле человека центры синтеза андреналина и
норадре налина? В чем сходство и различие в действие адреналина и норадрена-
лина?
7. Какие типы адренорецепторов вы знаете? Опишите их функции.
8. Опишите жизненный цикл норадреналина.
8.9. Медиатор дофамин
Дофаминергическая система относится к аминергическим системам ствола
головного мозга и оказывает модуляторное действие на психофизиологическое
состояние животных и человека. Дофамин оказывает влияние на артериальное
давление, когнитивные процессы, контролирует эмоции и двигательную актив-
ность (Kirby etal., 2003; Колотилова с соавт., 2014). Как нейромедиатор и как
гормон дофамин синтезируется из аминокислоты тирозина. Дофамин является
предшественником норадреналина. Большое количество дофамина находится
в хвостатом ядре, скорлупе, а меньшее— в черной субстанции среднего мозга.
Дофамин может выполнять функцию гормона, и в этом случае он продуциру-
ется хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников, что состав-
ляет 20% от суммарного количества секретируемых катехоламинов (Агаджанян
с соавт., 2009). Кроме того, дофамин секретируется дофаминпродуцирующими
клетками поджелудочной
железы и тем самым, вероятно, предохраняет ее и дру-
гие отделы ЖКТ от повреждения пищеварительными ферментами. Дофамин так-
же продуцируется интрамуральными нейронами сердца, что, вероятно, необходи-
мо для стимуляции сокращений неиннервированного сердца в эмбриональном
периоде (цит. по: Циркин с соавт., 2010, с. 7).
Дофаминергическая система мозга состоит из семи подсистем:
1. Нигростриатная система— тела нейронов располагаются на уровне сред-
него мозга и образуют комплекс нейронов черной субстанции и вентрального
поля покрышки. Аксонами нейронов этого тракта выделяется около 80% дофа-
мина головного мозга. Тела дофаминовых нейронов, образующих этот путь, нахо-
дятся в компактной части черной субстанции и в вентральной области среднего
мозга. Клетки компактной части черной субстанции дают проекции в дорсаль-
ный отдел полосатого тела, а клетки вентрального тегментума— в прилежащее
ядро стриатума.
2. Мезокортикальная система — тела нейронов находятся в области вен-
трального тегментума, а основные проекции этих нейронов достигают коры.
8. Медиаторные системы мозга 235
Показано, что один и тот же нейрон может давать проекции к множеству корко-
вых и субкортикальных мишеней. Скорость проведения импульсов по аксонам
не более 2м/с. Мезокортикальная субсистема оказывает большое влияние на
активность нейронов, образующих корково-корковые, корково-таламические и
корково-стриатные пути (Сторожук, 2008).
3. Мезолимбическая система — источники дофаминергических проекций
этой
субсистемы расположены в области вентрального тегментума и частично
в компактной части черной субстанции. Их отростки идут в поясную извилину,
энториальную кору, миндалину, обонятельный бугорок, n. аccumbens, гиппокамп,
парагиппокампальную извилину, перегородку и другие структуры лимбической
системы мозга. Имея обширные связи, мезолимбическая система оказывает
влияние также на лобную кору и гипоталамус (Ault, 1999).
4. Тубероинфундибулярная система образована аксонами дофаминовых ней-
ронов, расположенных в аркуатном ядре гипоталамуса, которые направляются
к наружному слою срединного возвышения. Этот тракт осуществляет контроль
секреции пролактина (Ault, 1999).
5. Инцертогипоталамическая система начинается от zona incerta и оканчива-
ется в дорсальном и переднем отделах медиального таламуса, а также в пери-
вентрикулярной области. Она принимает участие в нейроэндокринной регуляции
(Ault, 1999).
6. Диенцефалоспинальная система представлена нейронами заднего гипота-
ламуса, отростки которых достигают задних рогов спинного мозга (Ault, 1999).
7. Ретинальная система расположена в пределах сетчатки глаза (Ault, 1999).
Особенности этого тракта среди других дофаминергических трактов делают его
достаточно автономным.
Дофаминергические нейроны гипоталамуса за счет изменения секреции
пролактостатина, пролактолиберина, соматолиберина, соматостатина, корти-
колиберина и тиролиберина способны снижать продукцию пролактина, гормо-
на роста, тиреотропного гормона, АКТГ, меланоцитстимулирующего гормона,
катехоламинов и йодсодержащих гормонов щитовидной железы. Дофамин не
влияет на секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов (Циркин с со-
авт., 2010).
Ответная реакция организма на стресс, вызванный холодом, гипоксией и
шумом, обеспечивается дофаминергическими нейронами базальных ганглиев,
префронтальной коры и гипоталамуса. Дофаминергические нейроны черной
субстанции, базальных ганглиев и коры связаны с функционированием двига-
тельных систем мозга и экстрапирамидной системы, а также участвуют в про-
граммировании локомоций и манипуляций (Ершов с соавт., 2001). Центральное
утомление, возникающее при длительной физической нагрузке, обеспечивается
работой дофамин-, серотонин- и ГАМК-эргических нейронов. Дофаминергические
нейроны играют важную роль в формировании когнитивных процессов (памя-
ти, внимания, мышления) (Циркин с соавт., 2001). Центрами регуляций эмоций
236 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
лимбической системы являются гиппокамп, гипоталамус, миндалевидный ком-
плекс, прилежащее ядро (n. accumbens) и поясная извилина, которые образуют
центры подкрепления (Galosi etal., 2000; Сергутина с соавт., 2015). Нейрональные
связи между центрами подкрепления имеют дофамин-, норадрен-, глутамат-,
опиоид- и ГАМК-эргическую природу. Основным центром подкрепления являет-
ся мезокортиколимбическая система мозга, содержащая вентральную область
покрышки, миндалевидный комплекс, медиальный передний
мозговой пучок,
прилежащее ядро и медиальную префронтальную кору. Механизмы положитель-
ного подкрепления реализуются через активацию системы вознаграждения, цен-
тральным звеном которой становятся дофаминергические нейроны вентраль-
ной области покрышки, а также проекции этих нейронов в прилежащее ядро,
префронтальную кору и в другие структуры лимбической системы. Считается,
что дофамин ергический путь является единой точкой приложения для веществ,
влияющих на мотивацию (аддиктивные, или наркогенные, агенты), а выделение
дофамина из дофамин ергических нейронов прилежащего ядра — это основа
эйфории, возникающей при воздействии психоактивных веществ. Дофамин-
ергические нейроны базальных ганглиев (бледного шара, хвостатого ядра) и при-
лежащего ядра, т.е. тех же нейронов, что ответственны за формирование эмоций,
участвуют у человека и в формировании ощущения боли в ноцицептивном ана-
лизаторе, повышая выделение дофамина в ответ на болевую импульсацию, как
это было показано при позитронно-эмиссионной томографии мозговых структур
(Scott, 2008).
8.9.1. Метаботропные рецепторы дофамина
Примерно 80% дофамин ергических нейронов головного мозга локализованы
в полосатом теле (corpus striatum), в которое направляются афферентные пути
из черной субстанции (substantia nigra) и которое участвует в координации дви-
гательных функций. Также дофамин ергические нейроны диффузно распределе-
ны в коре головного мозга, где их функции еще окончательно не определены.
Тем не менее известно, что действие большинства нейролептиков связано с
блокированием синаптической передачи в дофамин ергических синапсах, а дис-
баланс в работе дофамин ергических систем лежит в основе патогенеза многих
нервно-психических расстройств.
Рецепторы дофамина присутствуют как на пре-, так и на постсинаптической
мембране дофамин ергических синапсов и по своей структуре гомологичны ре-
цепторам других катехоламинов (Civelli etal., 1993). В настоящее время 5подти-
пов дофаминовых рецепторов принято объединять в 2больших семейства D1- и
D2-подобных рецепторов. Семейство D1-подобных рецепторов включает в себя
рецепторы D1 и D5, тогда как семейство D2-подобных рецепторов объединяет в
себе рецепторы D2, D3 и D4. Основное отличие между этими классами рецепто-
ров состоит в том, что D1-подобные рецепторы сопряжены с G
s
-белками и акти-
вируют аденилатциклазу, в то время как D2-подобные рецепторы ингибируют
8. Медиаторные системы мозга 237
этот фермент, а также некоторые ионные каналы, посредством взаимодействия
с G
i
- и G
0
-белками соответственно. D1-подобные рецепторы имеют несколько
большую молекулярную массу по сравнению с D2-подобными рецепторами.
Кроме того, интересной особенностью рецепторов D5 является их способность
взаимодействовать с рецепторами ГАМК
А
, что позволяет этим двум видам ре-
цепторов модулировать активность друг друга (Liu etal., 2000). Длина поли-
пептидной цепи дофамин ергических рецепторов варьирует от 387а.о. (D4) до
477а.о. (D5). К основным структурным отличиям D1- и D2-подобных рецепторов
относится то, что D2-подобные рецепторы имеют более крупную по сравнению
с D1-подобными рецепторами внутриклеточную петлю, соединяющую 6-й и 7-й
трансмембранные домены, а также меньший по размеру С-концевой внутрикле-
точный домен. Были выделены 2изоформы D2-рецепторов, называемые длин-
ной и короткой изоформами, которые образуются в результате альтернативного
сплайсинга первичного транскрипта рецептора D2. Длинная изоформа имеет
большую внутриклеточную петлю, состоящую из 29а.о. и соединяющую транс-
мембранные домены ТМ5 и ТМ6.
D1-подобные рецепторы, подобно β-адренорецепторам, кодируются генами,
лишенными интронов. Напротив, D2-подобные рецепторы кодируются генами,
содержащими интроны, что указывает на возможность существования несколь-
ких изоформ каждого вида таких рецепторов, образующихся в результате аль-
тернативного сплайсинга. Посттрансляционные модификации дофаминовых
рецепторов включают гликозилирование по одному или более сайтам, форми-
рование дисульфидных связей между остатками Cys в петлях е2 и е3, а также
ацилирование остатка Cys в С-концевом хвосте (по аналогии с β2-адреноре-
цепторами). В формировании сайта связывания дофамина принимают участие
2остатка Ser в домене ТМ5 и остаток Asp в домене ТМ3 (по аналогии с β-адре-
норецепторами).
Участие дофамин ергических систем мозга в патогенезе нервно-психических
заболеваний послужило основанием для поиска фармакологических агентов,
способных оказывать на них влияние. Дофаминовые рецепторы способны свя-
зывать такие вещества, как бромокриптин, лизурид, клозапин, мелперон, флу-
перлапин и галоперидол. Несмотря на то, что данные препараты не проявляют
особой специфичности в отношении типов дофаминовых рецепторов, что суще-
ственно ограничивает их применение для достижения эффектов, связанных с
модуляцией рецепторов дофамина того или иного подтипа, они находят широкое
применение в практике лечения нервно-психических заболеваний.
8.9.2. Патология дофаминергической системы
Нарушение функционирования дофамин ергических нейронов гипоталамуса
может приводить к нарушению полового созревания, менструальной функции и
лактации. Нарушение работы нейронов черной субстанции и базальных ганглиев
довольно часто приводит к появлению болезни Паркинсона, синдрома паркинсо-
238 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
низма плюс, нейродегенеративных и наследственных заболеваний ЦНС, а также
к формированию синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (Paladini
etal., 2001; Romanos etal., 2010). Нарушение деятельности нейронов вентральной
области покрышки, прилежащего ядра и префронтальной коры ведет к форми-
рованию шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания, де-
прессии, наркомании, алкоголизму и табакокурению (Tyrrell etal., 1998; McClung
etal., 2008; Gerber etal., 2001). Гиперактивность дофамин
ергических систем моз-
га наблюдается при развитии маниакальных состояний и галлюцинаций.
Болезнь Паркинсона связана с дегенерацией нигростриарных нейронов,
снижением в них активности тирозингидроксилазы и ДОФА-декарбоксилазы, в
результате чего снижается эффективность тормозных дофамин ергических воз-
действий (из-за дефицита дофамина) и одновременно возрастает активность
холин ергических и глутамат ергических воздействий. Первые симптомы болезни
Паркинсона появляются после гибели 70% нигростриарных нейронов и сниже-
ния уровня дофамина на 80% от исходного уровня. Клиническое подтверждение
болезни Паркинсона дает позитронно-эмиссионная томография мозга (Циркин с
соавт., 2001).
В основе развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)
лежит гипопродукция в нейронах норадреналина, дофамина и серотонина.
Гипопродукция дофамина возникает вследствие нарушения обратного захвата
дофамина в дофамин ергических нейронах, а также вследствие низкой плотно-
сти Д4-рецепторов, что может быть связано с мутациями гена, контролирующего
синтез транспортера дофамина, т.е. DAT1, и гена, контролирующего синтез Д4-
рецепторов (Sharp etal., 2009).
Считают, что нарушение работы дофамин ергической системы может спрово-
цировать шизофрению. Однако остается дискуссионным вопрос о том, что вызы-
вает шизофрению— недостаток продукции дофамина или, наоборот, его избыток,
в том числе в нейронах височной доли мозга (Silva etal., 1998; Tajima etal., 2009).
Маниакально-депрессивный синдром, аутизм часто связывают с мутацией
гена, ответственного за синтез транспортера дофамина (DATI), а также гена, от-
ветственного за синтез Д4-рецептора (Sharp etal., 2009).
Депрессии часто связывают с дефицитом продукции норадреналина, серото-
нина и особенно дофамина (Tyrrell etal.,1998).
Наркотики, алкоголь, никотин влияют на деятельность системы мезолим-
бических дофамин ергических нейронов, ответственных за вознаграждение,
которые расположены в вентральной области покрышки мозга и связаны про-
екциями с прилежащим ядром. При действии наркотиков аксоны нейронов вен-
тральной области покрышки высвобождают дофамин, который воздействует на
дофаминовые рецепторы нейронов прилежащего ядра и префронтальной коры и
вызывает приятные эмоции (удовольствие, чувство блаженства, наслаждения,
эйфорию), формируя зависимость.
8. Медиаторные системы мозга 239
Тестовые вопросы по теме «Медиатор дофамин»
1. Где происходит синтез ацетилхолина?
a. вставочные нейроны
b. вегетативные ганглии
c. мотонейроны
d. рецепторные нейроны
e. ЦНС
2. Где синтезируется дофамин?
a. вегетативная нервная система
b. вентролатеральная покрышка
c. желудочно-кишечный тракт
d. черная субстанция
e. гипоталамус
3. Какой медиатор является главным медиатором периферической нервной си-
стемы?
a. ГАМК
b. дофамин
c. норадреналин
d. ацетилхолин
e. серотонин
4. Какие нейроны в качестве медиатора используют ацетилхолин?
a. парасимпатический
преганглионарный нейрон
b. симпатический постганглионарный нейрон
c. симпатический преганглионарный нейрон
d. мотонейрон
e. парасимпатический постганлионарный нейрон
5. Какое вещество является антагонистом никотиновых рецепторов?
a. ацетилхолин
b. кураре
c. дофамин
d. никотиновая кислота
e. мускарин
6. Какие рецепторы генерируют ВПСП?
a. метаботропные
b. мускариновые
c. ионотропные
d. никотиновые
7. Антагонистом никотиновых рецепторов является
a. альфа-нейротоксин яда змей
b. мухомор
c. мускарин
d. курарин
e. псилоцибин
240 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
8. Какое вещество является агонистом ацетилхолиновых рецепторов?
a. псилоцибин
b. амфетамин
c. атропин
d. яд змей
9. Какие из перечисленных медиаторов относят к моноаминам?
a. дофамин
b. ГАМК
c. глицин
d. ацетилхолин
e. норадреналин
f. серотонин
g. гистамин
10. Недостаток какого медиатора провоцирует развитие болезни Альцгеймера?
a. ацетилхолина
b. норадреналина
c. дофамина
d. серотонина
e. ГАМК
Ситуационные задачи по теме «Медиатор дофамин»
1. Мужчина пришел на прием к офтальмологу с жалобами на зрение. Для
полной диагностики состояния зрительного аппарата офтальмолог использовал
атропин. Какие эффекты будем наблюдать у пациента? На какой медиатор по-
действует атропин? Опишите последовательность реакций, которые оказывает
атропин на уровне медиаторов.
2. Опишите принцип действия ацетилхолина на нервно-мышечный синапс.
3. Молодая супружеская пара отправилась в кругосветное путешествие.
Однако путешествие оказалось небезопасным, молодую женщину укусила ядови-
тая змея, предположительно кобра. Опишите возможный исход событий, а также
объясните действие яда кобры на медиаторную систему.
4. В токсикологическое отделение доставили мужчину после употребления
в пищу грибов. Как вы считаете, что послужило причиной отравления? Опишите
возможный путь влияния ядовитого вещества на медиаторные системы.
5. Родители 15-летнего подростка стали замечать, что ребенок стал возвра-
щаться поздно, в возбужденном состоянии и агрессивный, почти не спит. Кроме
того, у подростка пропал аппетит, появилась напускная беспечность, изчезло
всяческое чувство страха перед наказаниями. Объясните изменение поведения
ребенка с позиций нейромедиаторов.
6. В кардиологическое
отделение поступил больной с низким давлением и
слабым пульсом. Какой препарат желательно ему ввести и почему?
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана