Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
6. Молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации в нервной ткани 121
Протеинкиназы катализируют реакцию переноса концевой γ-фосфатной
группы от АТФ на гидроксильную группу остатков Ser, Thr или Tyr в специфиче-
ских сайтах полипептидных цепей белков-мишеней. Большинство протеинки-
наз представляют собой серин-треониновые протеинкиназы и тирозинкиназы.
Только некоторые из протеинкиназ обладают широкой субстратной специфич-
ностью и способны фосфорилировать все 3 типа аминокислотных остатков.
Протеинфосфатазы, напротив
, катализируют реакции гидролитического отще-
пления фосфатных групп от остатков фосфосерина, фосфотреонина и фосфотиро-
зина. Таким образом, протеинкиназы и протеинфосфатазы являются взаимными
антагонистами (рис.6.14). Количество фосфорилированных белков в клетке мо-
жет варьировать от низкого до чрезвычайно высокого даже в отсутствии посту-
пающего извне сигнала и может изменяться в ту или иную сторону от стационар-
ного состояния в зависимости от поступающих к клетке сигналов и активности
протеинкиназ и протеинфосфатаз, присутствующих в цитоплазме (Rosenmund
etal., 1994; Greengard etal., 1998).
Рис. 6.14 — Роль протеинкиназ и протеинфосфатаз в процессах внутриклеточной
сигнализации (приводится по: Squire et al., 2003).
Активность протеинкиназ и протеинфосфатаз может регулироваться либо
вторичными мессенджерами (цАМФ, Са
2+
), либо внеклеточными лигандами
(факторы роста, гормоны, цитокины, митогены). Как правило, протеинкиназы,
активируемые вторичными мессенджерами, осуществляют фосфоролирование
остатков Ser и Thr в белках, тогда как активность тирозинкиназ обычно бывает
непосредственно ассоциирована с рецепторами (рецепторы с тирозинкиназной
активностью) и регулируется связыванием лиганда. В нейронах и глиальных
клетках присутствуют тысячи протеинкиназ и протеинфосфатаз. Однако только
некоторые из них играют ключевую роль в регуляции функционального состояния
клеток. Одной из наиболее хорошо изученных протеинкиназ является цАМФ-за-
висимая протеинкиназа (протеинкиназа А, ПКА, PKA, от англ. protein kinase A),
122 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
которая представляет собой типичную Ser/Thr-протеинкиназу. ПКА осуществляет
фосфорилирование множества белков и активируется цАМФ, синтез которого в
свою очередь осуществляется аденилатциклазой, активность которой модули-
руется G-белками. Данный фермент является главным сенсором уровня цАМФ
в клетке, так как помимо ПКА цАМФ способен также активировать лишь один
цАМФ-зависимый ионный канал, присутствующий в нейронах
обонятельной лу-
ковицы. Аналогичным образом цГМФ активирует цГМФ-зависимую протеинкина-
зу (ПКG, PKG, от англ. protein kinase G). Са
2+
-кальмодулин-зависимые протеинки-
назы участвуют в сигнальных механизмах, связанных с повышением уровня Са
2+
в цитоплазме клетки. Фосфатидилинозитол-зависимые сигнальные механизмы
также связаны с синтезом ДАГ в качестве вторичного посредника, который
является аллостерическим активатором протеинкиназы С (ПКС, PKC, от англ.
protein kinase C). Каждая из этих протеинкиназ обладает широкой субстратной
специфичностью и способна фосфорилировать широкий спектр белков в клетке.
Активности протеинкиназ и протеинфосфатаз в клетке сбалансированы и опре-
деляются ее физиологическим состоянием и ближайшим окружением. Как и в
случае протеинкиназ, в клетках присутствуют тысячи протеинфосфатаз. Однако
лишь некоторые из них играют главную роль в дефосфорилировании белков: к
каковым относятся протеинфосфатаза 1 (РР-1), протеинфосфатаза 2А (РР-2А) и
протеинфосфатаза 2В (РР-2В, кальцинейрин). В ряде случаев протеинкиназы и
протеинфосфатазы сами могут выступать в качестве субстратов фосфорилиро-
вания/дефосфорилирования другими протеинкиназами и протеинфосфатазами,
что обеспечивает амплификацию передаваемого сигнала.
Фосфорилирование белков приводит к изменениям в их биологической актив-
ности, характер которых зависит от природы белка, а также от того, какие именно
аминокислотные остатки подверглись фосфорилированию. Фосфорилирование
фермента может приводить к изменению его каталитической активности или же
к изменению его сродства к субстрату или кофактору. Кроме того, фосфорили-
рование белков может изменять характер их взаимодействия с другими белка-
ми, а также с ДНК и фосфолипидами, что может приводить к изменению уровня
экспрессии тех или иных генов, оказывать влияние на эффективность секреции
нейромедиаторов и процесс мембранного транспорта. Фосфорилирование ре-
цепторов может оказывать влияние на процессы их десенситизации, характер
взаимодействия с другими сигнальными молекулами, а также локализацию в
мембране клетки. Фосфорилирование ионных каналов может изменять их функ-
циональное состояние, включая зависимость от уровня мембранного потенциа-
ла, пребывание в открытом или закрытом состоянии, а также уровень проводи-
мости для соответствующих ионов.
Разнообразие биологических эффектов, реализуемых посредством реакций
фосфорилирования/дефосфорилирования, чрезвычайно велико и обеспечивает
тонкую регуляцию большого числа биологических процессов в различных вре-
менных интервалах, которые могут варьировать от нескольких миллисекунд до
6. Молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации в нервной ткани 123
часов. Регуляция активности белков посредством фосфорилирования/дефосфо-
рилирования определяется присоединением отрицательно заряженной фосфат-
ной группы к одному или нескольким остаткам Ser, Thr или Tyr в молекуле белка
(или, наоборот, отщеплением от них). Присоединение фосфатной группы к белку
может создавать стерическое препятствие для его взаимодействия с другими
биомолекулами. С другой стороны, присоединение отрицательно заряженной
фосфатной группы может индуцировать конформационные изменения в про-
странственной структуре белка в результате возникновения электростатических
сил притяжения или отталкивания между фосфатной группой и боковыми ради-
калами полярных заряженных аминокислот, присутствующих в полипептидной
цепи. Кроме того, в настоящее время установлено, что все ключевые протеин-
киназы обладают когнитивными свойствами и могут участвовать в формиро-
вании молекулярной памяти клетки. Несмотря на то, что каждая протеинкина-
за активируется специфическим вторичным мессенджером, данные ферменты
могут подвергаться дополнительным модификациям, приводящим к снижению
их потребности во вторичном посреднике. Таким образом, молекулярная память
усиливает активность протеинкиназ и может определять их роль в формирова-
нии нейрональной пластичности.
6.8.1. Строение и функции протеинкиназы А
Внутриклеточная сигнализация посредством аденилатциклазного механиз-
ма реализуется при участии протеинкиназы А (ПКА, PKA), иначе называемой
ц-АМФ-зависимой протеинкиназой. Изменение активности ПКА связано с регу-
ляцией экспрессии генов (белок CREB, от англ. cAMP response element-binding
protein), синтеза катехоламинов (тирозингидроксилаза), метаболизма углеводов
(киназа фосфорилазы), морфологии клетки (белок MAP-2, от англ. microtubule-
associated protein 2), постсинаптической чувствительностью (рецептор AMPA),
а также мембранной проводимостью (K
+
-каналы). ПКА представляет собой те-
трамерный белок, состоящий из субъединиц двух типов: двух регуляторных
R-субъединиц (могут быть двух типов— RI и RII в составе ПКАI и ПКАII соответ-
ственно) и двух каталитических С-субъединиц. В настоящее время известны две
изоформы ПКА (ПКА I и ПКА II), каждая из которых преимущественно экспресси-
руется в разных тканях, но обладает сходными эффектами и механизмом дей-
ствия. Каталитическая С-субъединица представляет собой белок с молекуляр-
ной массой 40кДа, в которой присутствует сайт связывания для белка-субстрата
и АТФ, являющегося донором фосфатной группы. Регуляторные R-субъединицы
имеют молекулярную массу 49–51кДа и содержат два аллостерических сайта
связывания цАМФ. Кроме того, в составе R-субъединиц имеется участок, отвеча-
ющий за взаимодействия с анкерными клеточными белками, обеспечивающими
правильную локализацию ПКА внутри клетки.
Связывание цАМФ с ПКА приводит к снятию ингибирующего действия со сто-
роны R-субъединиц и активирует фермент (рис.6.15).
124 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Рис. 6.15 — Механизм активации ПКА в присутствии цАМФ
(приводится по: Squire et al., 2003).
В составе тетрамерного комплекса с R-субъединицами протеинкиназная актив-
ность, присущая С-субъединицам, ингибирована за счет того, что R-субъединицы
стерически блокируют активный центр фермента и препятствуют связыванию
с ним белка субстрата и АТФ. При повышении в цитоплазме уровня цАМФ две
молекулы последнего связываются с аллостерическими центрами каждой из
двух R-субъединиц. Это приводит к резкому снижению сродства R-субъединиц к
С-субъединицам, в результате чего тетрамерный комплекс диссоциирует с высво-
бождением свободных С-субъединиц, обладающих протеинкиназной активностью.
ПКА принадлежит к большому семейству протеинкиназ, характеризующихся
высокой степенью гомологии в структуре их каталитических доменов и, по всей
видимости, происходящих от общего гена-предшественника (рис.6.16).
Каждая протеинкиназа (ПКА, ПКG, ПКС, Са
2+
-кальмодулин-зависимая (СаМ)
протеинкиназа) имеет гомологичный каталитический домен, активность которо-
го ингибируется аутоингибиторным сегментом. Регуляторные домены содержат
сайты связывания вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, Са
2+
-кальмодулин,
ДАГ и Са
2+
-фосфатидилсерин). Большое разнообразие протеинкиназ формирует-
ся благодаря альтернативному сплайсингу.
Каталитический домен протеинкиназ данного типа состоит примерно из
280аминокислотных остатков и может располагаться как в отдельной субъеди-
нице (ПКА), так и в составе регуляторной субъединицы (ПКС и Са
2+
-кальмодулин-
зависимая (СаМ) протеинкиназа). Согласно данным рентгеноструктурного анали-
за, С-субъединица ПКА состоит из двух долей. Малая N-концевая доля содержит
высококонсервативный сайт связывания Mg
2+
-АТФ, расположенный в щели
между двумя долями. Большая С-концевая доля содержит сайт связывания бел-
ка-субстрата, образованный аминокислотными остатками, необходимыми для
6. Молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации в нервной ткани 125
осуществления реакции переноса фосфатной группы от АТФ на полипептидную
цепь. Активность ПКА эффективно ингибируется белком-ингибитором ПКА, име-
ющим в своем составе аутоингибиторный домен и проявляющим структурное
сходство с белками-субстратами ПКА.
ПКА фосфорилирует остатки Ser и Thr в десятках белков. При этом амино-
кислотные последовательности в сайтах фосфорилирования не всегда бывают
идентичными. Тем не менее, сравнительный анализ этих последовательностей
позволил идентифицировать консенсусную последовательность для сайтов фос-
форилирования ПКА. Было установлено, что ПКА фосфорилирует остатки Ser и
Thr в консенсусной последовательности Arg-Arg-X-Ser/Thr-Y, в которой Х может
соответствовать любой аминокислоте, а Y представлен одной из гидрофобных
аминокислот. Похожие консенсусные последовательности были также идентифи-
Рис. 6.16 — Строение доменов протеинкиназ (приводится по: Squire et al., 2003).
126 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
цированы для других протеинкиназ. Регуляция активностей ПКА, СаМ-киназыII и
ПКС осуществляется по сходному механизму. Вторичный посредник активирует их,
вызывая смещение аутоингибиторного домена с активного центра. Некоторые из
межмолекулярных контактов между C- и R-субъединицами ПКА сходны с таковы-
ми между активным центром С-субъединицы и белком-субстратом. R-субъединицы
блокируют доступ субстрата к
активному центру, замещая его псевдосубстратом
или аутоингибиторным доменом, имеющим структурное сходство с субстратом
и способным связываться с активным центром, по механизму сходному с тако-
вым для субстрата или белка-ингибитора ПКА (PKI, от англ. protein kinase inhibitor).
Связывание цАМФ с R-субъединицей вблизи этого аутоингибиторного домена на-
рушает эти взаимодействия и приводит к диссоциации тетрамерного комплекса.
СаМ-киназа II и ПКС также имеют аналогичные аутоингибиторные сегменты, распо-
ложенные вблизи сайта связывания вторичного мессенджера (рис.6.16).
Функциональные различия между ПКА I и ПКА II, которые имеют одинаковые
С-субъединицы, но разные R-субъединицы, могут быть связаны с наличием для
них разных белков-мишеней, а также с различиями в их регуляции путем аутофос-
форилирования. В составе тетрамерного комплекса субъединица RII (но не RI)
может подвергаться аутофосфорилированию C-субъединицей. Данная особен-
ность может приводить к усилению действия цАМФ за счет снижения скорости
обратной ассоциации RII и С-субъединицы после прекращения стимуляции.
Когнитивные свойства ПКА хорошо проявляются на примере длительного реф-
лекса убирания жабр и сифонов у моллюсков рода Aplysia (gill-withdrawal reflex),
вызываемого слабым прикосновением к их хвосту, а также длительной активации
гиппокампа грызунов. Стимуляция хвоста моллюска вызывает высвобождение
серотонина в синапсах сенсорных нейронов, в результате чего происходит акти-
вация двигательных нейронов, ответственных за осуществление двигательного
рефлекса. Активация моторных нейронов осуществляется по аденилатциклазному
механизму, связанному с активацией аденилатциклазы и ПКА. Регулярная стиму-
ляция хвоста моллюска приводит к сенситизации, связанной с длительной актива-
цией ПКА, которая может продолжаться в течение нескольких дней. Сенситизация
представляет собой элементарную форму обучения, при которой реакция на один
из стимулов обеспечивается другим стимулом. Это явление отчасти моделирует
события, происходящие в ситуации, когда моллюски рода Aplysia попадают в тур-
булентное течение. В культуре двигательных нейронов однократная стимуляция
серотонином приводит к кратковременной активации ПКА и фосфорилированию
более десятка белков. Однако повторяющаяся или продолжительная стимуля-
ция приводит к долговременной активации сигнальных процессов и повышен-
ному уровню фосфорилирования тех же самых белков. Данное явление связано
с тем, что ПКА в такой ситуации сохраняет свою активность несмотря на то, что
активность аденилатциклазы возвращается к базовому уровню и новые порции
цАМФ не образуются (Chain etal., 1999) (рис.6.17). Субъединица RII подвергает-
ся аутофосфорилированию по своему аутоингибиторному сегменту при участии
6. Молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации в нервной ткани 127
С-субъединицы в составе холофермента. При увеличении концентрации цАМФ в
цитоплазме субъединицы фосфо-RII и С диссоциируют. При снижении концентра-
ции цАМФ происходит обратная ассоциация субъединиц ПКА II. Однако присут-
ствие фосфорилирования субъединицы RII приводит к существенному замедлению
процесса ассоциации, пролонгируя тем самым действие ПКА и фосфорилирование
белков-мишеней. Кроме того, субъединица RII в диссоциированном
состоянии в
большей степени, чем С-субъединица, подвержена действию протеолитических
ферментов. Поэтому длительная или продолжительная стимуляция рецепторов
может приводить к постепенному снижению содержания регуляторных субъеди-
ниц RII в клетке и появлению в них некоторого избытка свободных С-субъединиц,
сохраняющих свою активность даже после прекращения стимуляции в силу недо-
статочного количества субъединиц RII, способных связаться с ними с восстановле-
нием тетрамерной структуры ПКА.
Рис. 6.17 — Механизм участия ПКА в формирования молекулярной памяти при
длительной или повторяющейся активации аденилатциклазной сигнальной системы
(приводится по: Squire et al., 2003).
Таким образом, белки-мишени ПКА могут продолжать подвергаться фос-
форилированию в течение длительного времени после того, как уровень цАМФ
вернется к базовому значению. Продолжительная активация ПКА приводит к
тому, что С-субъединица получает возможность проникать в ядро клетки, где она
действует как фактор транскрипции, активирующий экспрессию многих генов, в
том числе тех, которые кодируют протеазы, расщепляющие RII. В отличие от крат-
ковременной активации аденилатциклазной системы, долговременная индукция
ее активности требует активации экспрессии генов и синтеза новых белков. Все
128 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
это приводит к формированию молекулярной памяти клетки по отношению к сиг-
налам определенного рода, которая заключается в постоянно присутствующей в
цитоплазме активной форме ПКА.
ПКА может также проявлять когнитивные свойства при длительной акти-
вации гиппокампа, что хорошо проявляется на примере короткой и длительной
фаз долговременной стимуляции нейронов СА3, каждая из которых
требует ак-
тивации ПКА. Длительная активация гиппокампа требует активации транскрип-
ции многих генов, а также синтеза новых белков, что также, по всей видимости,
опосредованно действием ПКА. Несмотря на то, что длительная активация гип-
покампа осуществляется с участием ИФ3-зависимого, а не аденилатциклазного
сигнального механизма, увеличивающийся при этом уровень внутриклеточного
Са
2+
приводит к активации Са
2+
-зависимой аденилатциклазы, что в конечном ито-
ге приводит к увеличению уровня цАМФ. Эксперименты, проведенные на мышах,
имеющих мутации в генах некоторых изоформ таких Са
2+
-зависимых аденилат-
циклаз, показали, что животные с дисфункцией данных ферментов характеризо-
вались сниженной способностью к долгосрочной активации гиппокампа и про-
являли в поведенческих тестах ослабление пространственной памяти.
6.8.2. Строение и функции Са
2+
-кальмодулин-зависимых
протеинкиназ
Большинство биологических эффектов Са
2+
в нейронах и других типах кле-
ток опосредованы кальмодулином и связаны с процессом фосфорилирова-
ния/дефосфорилирования белков. В отличие от аденилатциклазной системы,
Са
2+
-зависимые сигнальные механизмы включают в себя протеинкиназы как
с абсолютной, так и с относительной субстратной специфичностью (Hanson,
Schulman, 1992). Две протеинкиназы, MLCK и киназа фосфорилазы, обладают
абсолютной субстратной специфичностью и фосфорилируют только 1субстрат:
легкие цепи миозина и гликогенфосфорилазу соответственно. Помимо этого, в
Са
2+
-зависимых сигнальных механизмах также принимает участие семейство
Са
2+
-кальмодулин-зависимых протеинкиназ с широкой субстратной специфич-
ностью, которое включает в себя Са
2+
-кальмодулин-зависимые протеинкиназы
(СаМK) I, II и IV, из которых наиболее детально изучена протеинкиназа СаМ II.
СаМ II фосфорилирует тирозингидроксилазу, MAP-2, синапсин I, Са
2+
-каналы,
Са
2+
-АТФазу, факторы транскрипции, а также рецепторы глутамата и таким об-
разом регулирует биосинтез катехоламинов, белков цитоскелета, синаптическую
передачу в ответ на высокочастотную стимуляцию, работу Са
2+
-каналов, гоме-
остаз Са
2+
, экспрессию генов и синаптическую пластичность. Данный фермент
активируется при повышении концентрации Са
2+
в цитоплазме клетки, вызван-
ном либо поступлением Са
2+
извне через потенциал- или лиганд-зависимые
Са
2+
-каналы, либо высвобождением его из внутриклеточных депо в результате
активации фосфатидилинозитол-зависимого сигнального пути. Протеинкиназа
СаМII была обнаружена во всех тканях, однако наибольшее ее количество при-
6. Молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации в нервной ткани 129
сутствует в нейронах гиппокампа, где она может составлять до 2% суммарного
содержания белка, что в 50раз выше ее содержания в других типах клеток. Это
дает основания полагать, что данная протеинкиназа выполняет особые функ-
ции в этой структуре головного мозга. CaMKII была обнаружена в цитозоле и
ядре нейронов в комплексе с белками цитоскелета
, а также в постсинаптиче-
ском уплотнении (ПСУ), присутствующем в асимметрических синапсах. Данный
фермент представляет собой мультимерный белок, состоящий из 12субъединиц
четырех типов (α, β, γ, и δ), кодируемых четырьмя гомологичными генами, с мо-
лекулярной массой 54–65кДа каждая. Мультимеры и гетеромультимеры различ-
ных изоформ α- и β-CaMKII обнаруживаются преимущественно в головном мозге,
в то время как γ- и δ-CaMKII присутствуют во всех тканях, включая мозг.
Структура различных изоформ CaMK II показана на рис. 6.18. В отличие от
ПКА, у данного фермента каталитический, регуляторный и целевой домены ло-
кализованы в пределах единой полипептидной цепи. N-концевой участок ка-
ждой из изоформ CaMK II содержит каталитический домен, который проявляет
высокую степень гомологии с каталитической субъединицей ПКА и других Ser/
Thr-протеинкиназ. Срединный участок полипептидной цепи формирует регулятор-
ный домен, который содержит аутоингибиторный домен и перекрывающуюся с
ним последовательность, отвечающую за связывание кальмодулина. С-концевой
фрагмент полипептидной цепи содержит ассоциативный домен, ответственный
за сборку мультимолекулярного комплекса из 12субъединиц (2кольца, каждое
из которых содержит 6 каталитических доменов), а также целевую последова-
тельность, направляющую протеинкиназу в определенные участки в клетке.
Важной особенностью CaMK II является регуляция ее собственной активности
путем аутофосфорилирования. Пространственная конформация каталитического
домена CaMK II имеет сходство с таковой, описанной для ПКА и CaMK I. В отсут-
ствии сигнала CAMK II находится в неактивном состоянии, поскольку ее аутоин-
гибиторный сегмент располагается поверх каталитического центра и стерически
препятствует доступу субстрата. Синтетические пептиды, имеющие первичную
структуру, сходную с аутоингибиторным сегментом CaMK II, способны конкуриро-
вать за связывание с ферментом как АТФ, так и белковых субстратов и широко
используются в качестве ингибиторов этой протеинкиназы. Повышение уровня
внутриклеточного Са
2+
приводит к образованию комплекса Са
2+
-кальмодулин
(СаМ). Последний обертывается вокруг кальмодулин-связывающего домена
протеинкиназы, который частично перекрывается с аутоингибиторным доме-
ном. В результате связывание комплекса СаМ приводит к смещению аутоинги-
биторного домена с каталитического центра, открывает к нему доступ для АТФ
и белкового субстрата и таким образом активирует протеинкиназу. Смещение
ауто ингибиторного домена также открывает сайты связывания анкерных белков,
ответственных за прикрепление протеинкиназы к различным клеточным струк-
турам в определенных участках клетки и обеспечивающих пространственную се-
лективность ее действия. Было установлено, что в аутоингибиторном домене всех
130 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
изоформ α-CaMK II присутствует остаток Thr-286, который, по-видимому, является
совершенно необходимым для того, чтобы аутоингибиторный домен мог закры-
вать активный центр фермента, пребывающего в неактивном состоянии. Когда
фермент активируется, именно этот остаток Thr-286 может подвергаться аутофос-
форилированию. Фосфорилирование инактивирует аутоингибиторный домен, так
как лишает его возможности вновь блокировать активный центр протеинкиназы
после того
, как комплекс СаМ диссоциирует и «запирает» фермент в частично ак-
тивном состоянии независимо от присутствия СаМ.
Еще одним важным эффектом аутофосфорилирования CaMK II является
400-кратное увеличение ее сродства к СаМ и снижение скорости диссоциации по-
следнего из комплекса с ферментом после того, как уровень Са
2+
в цитоплазме
клетки снижается ниже порогового значения. Таким образом, аутофосфорилирова-
ние задерживает кальмодулин в связанном с ферментом состоянии на несколько
секунд и сохраняет на некоторое время протеинкиназу в активном состоянии по-
сле того, как содержание Са
2+
снизится до базового уровня. По-видимому, именно
этот механизм лежит в основе так называемых когнитивных свойств CaMK II.
В настоящее время установлено, что CaMK II участвует в реализации меха-
низмов молекулярной памяти, в основе которых лежит процесс ее аутофосфо-
рилирования, а также фосфорилирование белков, участвующих в формировании
синаптической пластичности (Lisman etal., 2002). Биохимические свойства CaMK
II предполагают наличие механизмов, которые при определенных частотах сти-
муляции могут приводить к появлению автономной активности данного фермен-
та (рис.6.18).
Рис. 6.18 — Активация CaMK II в зависимости от частоты поступающего сигнала
(приводится по: Squire et al., 2003).
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана