Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
5. Нейробиология синаптических контактов 81
Слияние везикул с пресинаптической мембраной уравновешивается эндоци-
тозом. Это поддерживает стабильность мембраны и предотвращает увеличение
ее размеров (Binotti etal., 2021). При повторяющейся стимуляции происходит из-
менение активности синапса за счет количества высвобождаемого медиатора.
Это явление лежит в основе кратковременных изменений синаптической пла-
стичности (Park, Kim, 2009).
Механизмом, предотвращающим истощение везикул и обеспечивающим
должный уровень экзоцитоза медиатора
, является быстрая рециркуляция и по-
вторное использование везикул даже после длительного прохождения импульса
(Sara etal., 2002; Shupliakov, 2009). Рециклинг синаптических везикул играет клю-
чевую роль в поддержании нейротрансмиссии в центральных синапсах (Kavalali,
2007; Shupliakov, 2009). Мобилизация везикул из резервного пула и повторный ре-
циклинг являются наиболее пластичными параметрами при постоянной передаче
импульсации, основным способом обеспечения пластичности синаптического от-
вета и поддержания должного уровня нейротрансмиссии (Kavalali, 2007; Shupliakov,
2009). Данный процесс является Ca
2+
-зависимым (Ritzau-Jost etal., 2018).
В соответствии с механизмом рециклинга и повторного использования, на
начальных этапах синаптической передачи происходит быстрое истощение ко-
личества везикул в пуле мгновенного доступа. После выброса медиатора ве-
зикулы вовлекаются в рециклинг несколькими способами. Поскольку каждый
из этих способов опосредуется клатрин-зависимыми механизмами, рециклинг
везикул получил название клатрин-опосредованного эндоцитоза (Kavalali, 2007;
Shupliakov, 2009). Помимо клатрина переходу от экзоцитоза к эндоцитозу спо-
собствуют изменения внутриклеточной концентрации Ca
2+
, локальная миграция
везикулярных и мембранных белков, а также изменения липидного состава мем-
бран везикул в рециклинге (Shupliakov, 2009).
В зависимости от интенсивности нейротрансмиссии происходит постоянное
переключение между тремя путями рециклинга везикул:
повторное использование везикул за счет эндоцитоза медиатора непо-
средственно в активной зоне синапса;
полное восстановление разрушенных везикул с эндоцитозом медиатора в
теле нейрона;
образование новых везикул за пределами активной зоны за счет инваги-
нации мембраны с последующим эндоцитозом медиатора (Sara etal., 2002; Sara
etal., 2005; Kavalali, 2007; Shupliakov, 2009).
Принятая в литературе везикулярная гипотеза подразумевает роль везикулы как
морфологического субстрата кванта медиатора: 1везикула=1квант медиатора. В
состоянии покоя везикулы накапливаются рядом с активной зоной и фиксируются
посредством т.н. докинг-белков, ключевым из которых является актин. Перед нача-
лом нейротрансмиссии происходит активное перемещение везикул к синаптической
мембране. Ключевым компонентом белковой части мембраны терминального окон-
чания аксона является SNARE-комплекс, который способствует мгновенному слия-
82 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
нию мембран везикул с пресинаптической мембраной. Основным фактором слияния
является быстрое повышение концентрации Ca
2+
в цитоплазме за счет притока через
потенциал-зависимые кальциевые каналы. В дальнейшем поступление Ca
2+
способ-
ствует экзоцитозу медиатора (Chen etal., 2021).
В состав SNARE-комплекса входят везикулярный белок синаптобревин, белки
пресинаптической мембраны синтаксин и синаптосомально-ассоциированный
белок, синаптотагмин как основной сенсор Ca
2+
и ряд других белков (Kidokoro,
2003; Cai etal., 2003; Sara etal., 2005; Price, Trussell, 2007; Ritzau-Jost etal., 2018;
Chen etal., 2021 и другие).
Синаптобревин как основной везикулярный белок SNARE-комплекса необходим
для опосредуемой Ca
2+
нейротрансмиссии, а также рециклинга и быстрого эндоцито-
за синаптических пузырьков (Ritzau-Jost etal., 2018). Это подтверждается данными
о резком замедлении восстановления везикул мгновенного доступа при нокауте си-
наптобревина (Deak etal., 2004; Sara etal., 2005; Ritzau-Jost etal., 2018), а также сме-
шивании рециркулирующих и активных везикул, что снижает эффективность экзо- и
эндоцитоза (Sara etal., 2005; Ritzau-Jost etal., 2018). Отсюда определяется важней-
шая роль синаптобревина для быстрого экзоцитоза нейромедиаторов и быстрого
эндоцитоза, обеспечивающего повторное использование синаптических везикул.
Временной промежуток между входом ионов Ca
2+
и высвобождением нейромедиа-
торов составляет менее 1мс (Deak etal., 2004). Необходимо отметить, что эндоци-
тоз происходит за пределами активной зоны синапса (Südhof, 2012). Важная роль
SNARE-комплекса подтверждается выявленной корреляцией нарушения его форми-
рования и наступления синаптической дисфункции и дегенерации (Chen etal., 2021).
Ключевым фактором, локализованным в пресинаптической мембране и опреде-
ляющим жизненный цикл везикул, является семейство белков-синапсинов, представ-
ляющих собой нейрон-специфичные фосфолипиды. Основной функцией синапсинов
является обеспечение взаимодействия мембран везикул между собой и с белками
цитоскелета (включая актиновую цитоскелетную сеть). Это позволяет сохранять ре-
зервный пул везикул рядом с активной зоной работающего синапса и поддерживать
адекватный уровень экзоцитоза нейротрансмиттера (Zurmöhle etal., 1994; Hilfi ker etal.,
1999). В онтогенезе синапсины также принимают участие в формировании синапсов
при пластической адаптации нейронных связей (Zurmöhle etal., 1994).
С этой позиции нарушение функции синапсина и/или снижение его коли-
чества приводит к уменьшению количества везикул вблизи активной зоны си-
напса, снижению выброса нейромедиатора и усилению синаптической депрес-
сии (Hilfi ker etal., 1999; Sara etal., 2002; Sara etal., 2005), при которой количество
синаптических ответов быстро снижается до достижения некоторого устойчиво-
го уровня (10–40% от первоначального) (Sara etal., 2002). Быстрому наступлению
синаптической депрессии, помимо уменьшения пула везикул мгновенного досту-
па, способствует снижение вероятности слияния пресинаптической мембраны и
везикулы, инактивация кальциевых каналов, ингибирование белкового аппарата
высвобождения медиатора (Kavalali, 2007).
5. Нейробиология синаптических контактов 83
Помимо белков SNARE-комплекса и семейства белков-синапсинов, важную
роль в обеспечении синаптической передачи выполняют липиды. В синаптиче-
ских везикулах липиды выполняют две основные функции:
рекрутируют и регулируют белковые компоненты, участвующие в эндо- и
экзоцитозе;
определяют биофизические параметры мембраны (кривизна, текучесть и
толщина).
Поскольку в пресинаптической терминали происходит быстрый рециклинг
везикул, сопровождающийся существенными перестройками мембраны, а
высвобождение нейротрансмиттера происходит за счет экзоцитоза, это сопро-
вождается встраиванием белков и липидов в пресинаптическую мембрану.
Поэтому точная регуляция липидно-белковых взаимодействий необходима для
слияния мембран и последующего экзоцитоза медиатора (Binotti etal., 2021).
5.5. Передача возбуждения в химическом синапсе
В литературе достаточно подробно освещен вопрос передачи возбуждения
в типичном химическом синапсе (рис. 5.5). Данный процесс состоит из ряда
стадий, опосредуемых концентрацией ионов Ca
2+
. Типичная последовательность
событий в пресинаптической мембране может описываться следующим образом
(Kavalali, 2007). Деполяризация пресинаптической мембраны синапса приводит к
открытию потенциал-зависимых Ca
2+
каналов, локализованных рядом с активной
зоной синапса. В результате происходит вход ионов кальция в пресинаптическую
часть. Ca
2+
выступает в роли кофактора (вторичного мессенджера)— активатора
цикла биохимических процессов, приводящего к высвобождению медиатора.
Для экзоцитоза медиатора из одной везикулы необходимо вхождение в преси-
наптическую терминаль 4ионов Ca
2+
. На начальном этапе деполяризации преси-
наптической мембраны возникают интенсивные, но короткие Ca
2+
-сигналы, вы-
зывающие мгновенное лавинообразное слияние везикул. Спонтанное слияние
синаптических пузырьков— общее свойство всех синапсов (Sara etal., 2005).
В цитоплазме увеличение концентрации Ca
2+
способствует образованию
его связи с кальмодулином. Комплекс Ca
2+
– кальмодулин активирует Ca
2+
-
кальмодулинзависимую протеинкиназу. Данный фермент фосфорилирует си-
напсин. Везикулы, связанные с цитоскелетом, отделяются и с помощью нитей
актина приближаются к внутренней стороне пресинаптической мембраны. На
связанных с пресинаптической мембраной везикулах Ca
2+
связывается с си-
наптотагмином. Происходит совмещение макромолекул белков слияния на ве-
зикуле и пресинаптической мембране. Одновременно синаптофизин сливается
с белками SNARE-комплекса с образованием поры. Все эти процессы способ-
ствуют раскрытию везикулы. На этой стадии количество поступающего Ca
2+
и
скорость его накопления в терминали определяет вероятность слияния мембран
и экзоцитоза медиатора.
84 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Рис. 5.5 — последовательность событий в химическом синапсе (приводится по:
Фундаментальная и клиническая физиология, 2004, с изменениями; Kavalali, 2007;
Ritzau-Jost et al., 2018; Turecek, Regehr, 2018; Kobbersmed et al., 2020; Martin et al., 2020).
Мембрана синаптического пузырька встраивается в пресинаптическую мем-
брану. Происходит экзоцитоз медиатора в синаптическую щель. Активация бел-
ков клатрина и динамина способствует запуску процесса рециклинга везикулы.
Он начинается с перемещения встроившейся мембраны везикулы внутрь клетки
и ее замыкания. Молекулы медиатора связываются с рецепторами постсинапти-
ческой мембраны. В зависимости от типа рецепторов— ионотропные или мета-
ботропные— происходит запуск соответствующих процессов и возникновение
локальных возбудительных или тормозных постсинаптических потенциалов.
Многократная кратковременная активация пресинаптической мембраны
приводит к быстрому высвобождению большого количества нейротрансмиттера,
что приводит к наступлению фасилитации— быстрым и интенсивным измене-
ниям потенциала постсинаптической мембраны (Ritzau-Jost etal., 2018; Turecek,
Regehr, 2018; Kobbersmed etal., 2020). Длительное повышение— на несколько
десятков миллисекунд— вызывает асинхронное высвобождение везикул и си-
наптическое облегчение. Ключевым фактором для обоих процессов является
активация синаптотагмина (Ritzau-Jost etal., 2018; Turecek, Regehr, 2018).
Ключевым моментом нейротрансмиссии является опосредуемое ионами
Ca
2+
слияние везикул и пресинаптической мембраны и экзоцитоз медиатора.
Основным фактором синхронного и быстрого высвобождения большого коли-
чества медиатора является стремительное увеличение внутриклеточной кон-
центрации Ca
2+
(Schneggenburger, Neher, 2000; Ritzau-Jost etal., 2018; Kobbersmed
etal., 2020), а также расстояния от точки прикрепления везикулы к пресинапти-
5. Нейробиология синаптических контактов 85
ческой мембране до кальциевых каналов (Wadel etal., 2007; Kobbersmed etal.,
2020). Эти два фактора определяют вероятность экзоцитоза медиатора, пла-
стичность синапса, подавление или облегчение последующих ответов (Ritzau-
Jost etal., 2018; Kobbersmed etal., 2020). При этом показано, что сама скорость
высвобождения медиатора вносит относительно небольшой вклад в облегчение
проведения импульса. Напротив, активация Ca
2+
-зависимых реакций напрямую
отражает вероятность пластичности синапса, т.к. данный фактор увеличивает
количество везикул пула мгновенного доступа (Kobbersmed etal., 2020).
Во многих синапсах рецепторы для трансмиттера есть не только в постсинапти-
ческой мембране, но также и в пресинаптической. Это так называемые ауторецеп-
торы. В зависимости от типа синапса при взаимодействии с ними трансмиттера его
высвобождение либо усиливается, либо прекращается (позитивная или негативная
обратная связь). На ауторецепторы может оказывать влияние входящий ток Ca
2+
в
пресинаптическом окончании (Ritzau-Jost etal., 2018; Kobbersmed etal., 2020).
Несмотря на то, что в ЦНС гомойотермных позвоночных количественно и
функционально доминируют именно химические синапсы, в эволюции химиче-
ские взаимодействия, как предполагается, предшествуют возникновению элек-
трических (Bennett, Zukin, 2004). Кроме того, имеются данные о вкладе взаимо-
действия электрических и химических синапсов в формирование и упрочнение
цепей нейронов в развивающейся ЦНС (Pereda, 2014, 2016).
В современной нейронауке не происходит противопоставления электриче-
ской и химической передачи. Напротив, постулируется одновременная реали-
зация обоих видов взаимодействий с формированием «смешанных» синапсов
(рис.5.6), что создает основу нормального развития и функционирования ЦНС.
Рис. 5.6 — Схема строения смешанного глутаматергического синапса
(по: Lasseigne et al., 2021, с изменениями).
86 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Как правило, это характерно для глутаматергических синапсов и направлено
на постсинаптическую часть (Shupliakov, 2009; Pereda, 2014, 2016; Nagy etal., 2019;
Martin etal., 2020 и др.). Наиболее значимо формирование смешанных синапсов
представлено в слуховой системе позвоночных (Nagy etal., 2019).
При этом происходят двунаправленные взаимодействия обоих типов передачи:
электрический синапс обеспечивает синхронное возбуждение больших групп нейро-
нов, тогда как нейромедиаторы, высвобождающиеся в пресинаптический
части хи-
мического синапса, модулируют передачу импульса в электрическом (Pereda, 2014,
2016). За счет этого возможно взаимодействие глутаматергических и электрических
синапсов, располагающихся в соседних нервных цепочках или нервных центрах.
Щелевые контакты на окончаниях аксонов в химическом синапсе могут воз-
никать только в возбуждающих синапсах. Существование «смешанной» переда-
чи позволяет наряду с возможностью модификации увеличить надежность и ско-
рость передачи информации, опосредовать латеральное возбуждение соседних
нейронов (Nagy etal., 2019).
Тестовые вопросы по теме
«Нейробиология синаптических контактов»
1. В чем суть «принципа Дейва»?
a. электрический синапс работает с помощью химического посредника
b. в синаптических окончаниях одного нейрона выделяется один медиатор
c. химический синапс работает с помощью медиатора
d. химический синапс работает в одном направлении
2. С участием каких синапсов преимущественно осуществляется проведение
возбуждения в ЦНС?
a. смешанных
b. электрических
c. все ответы правильны
d. химических
3. Замедление
проведения возбуждения через синапсы нервного центра обу-
словлено
a. синаптической задержкой
b. пластичностью нервного центра
c. посттетанической потенциацией
d. диффузной иррадиацией
4. С наиболее высокой частотой генерируют импульсы те нейроны, у которых
следовая гиперполяризация постсинаптической мембраны длится
a. 150мс
b. 50мс
c. 100мс
d. 75мс
5. Нейробиология синаптических контактов 87
5. Тормозной синапс на теле нейрона возбудился. Как это отразится на мем-
бранном потенциале нейрона в области такого синапса?
a. произойдет сдвиг в отрицательном направлении
b. не изменится, т.к. активация тормозного синапса не влияет на мембран-
ный потенциал нейрона
c. произойдет сдвиг в положительном направлении
d. данные изменения зависят от уровня функционального состояния нейрона
6. Медиатором в мионевральных синапсах является
a. норадреналин
b. глицин
c. ацетилхолин
d. адреналин
e. гамма-аминомасляная кислота
7. Отравление нервнопаралитическими газами приводит к параличу скелетных
мышц вследствие
a. торможения секреции ацетилхолина в мионевральных синапсах
b. длительной деполяризации мембран мышечных волокон
c. нарушения проведения возбуждения в соматических нервах
d. гиперполяризации мембран мышечных волокон
8. Что лежит в основе работы синапса с электрическим механизмом передачи
возбуждения?
a. низкое сопротивление щелевого контакта и отсутствие шунтов
b. выделение тормозного медиатора и развитие постсинаптического тормо-
жения
c. цикл реакций с участием ГТФ
d. выделение возбуждающего медиатора и возникновение постсинаптиче-
ского потенциала
9. Что происходит с мембранным потенциалом постсинаптической мембраны в
тормозном синапсе при действии медиатора?
a. развивается утомление
b. появляется локальный ответ
c. мембранный
потенциал не меняется
d. развивается потенциал действия
10. Кальций является вторичным медиатором, т.к.
a. увеличивает деполяризацию пресинаптической мембраны
b. приводит к слиянию везикул с пресинаптической мембраной и выбросу
медиатора
c. гиперполяризует мембрану пресинаптической части синапса
d. он не является вторичным медиатором
88 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
11. Выделение медиатора из пресинаптического окончания
a. происходит при критическом уровне деполяризации постсинаптической
мембраны
b. вызывается потенциалом действия на постсинаптической мембране
c. активируется ацетилхолинэстеразой
d. все ответы верны
e. все ответы неверны
12. При подавлении активности ацетилхолинэстеразы
a. будет повышаться концентрация ацетилхолина в синаптической щели
b. будет снижаться концентрация ацетилхолина в постсинаптической клетке
c. будет повышаться концентрация ацетилхолина в постсинаптической
клетке
d. будет снижаться концентрация ацетилхолина в синаптической щели
13. Ацетилхолин инактивируется следующим ферментом:
a. катехол-О-метилтрансфера
b. ацетилхолинкиназа
c. моноаминоксидаза
d. ацетилхолинэстераза
14. Блокатором холинорецепторов является
a. тетродотоксин
b. тетраэтиламмоний
c. кураре
d. верапамил
15. Механизм экзоцитоза характеризуется
a. формированием временной поры (канала) в пресинаптической мембране
b. встраиванием мембраны синаптической везикулы в пресинаптическую
c. активацией протеинкиназ
d. открытием ионных каналов
16. Гд е возникает в нейроне
потенциал действия?
a. В аксонном холмике и начальном сегменте аксона
b. Все ответы правильны
c. В соме нервной клетки
d. В синапсе
e. В области дендритов
17. Назовите фермент, разрушающий ацетилхолин в синаптической щели.
a. моноаминооксидаза
b. ацетилхолинэстераза
c. ацетил-коэнзим А
d. холинацетилтрансфераза
5. Нейробиология синаптических контактов 89
18. Выделение медиатора из везикул в пресинаптической части синапса проис-
ходит под влиянием
a. потенциала действия
b. рецепторного потенциала
c. возбуждающего постсинаптического потенциала
d. генераторного потенциала
e. тормозного постсинаптического потенциала
19. Что происходит на постсинаптической мембране под влиянием возбуждаю-
щих медиаторов?
a. синаптическая задержка
b. возникновение возбуждающего постсинаптического потенциала
c. возникновение тормозного постсинаптического потенциала
d. центральное торможение
20. К возбуждающим медиаторам нервной
системы не относится
a. ацетилхолин
b. норадреналин
c. гистамин
d. ГАМК
e. дофамин
f. серотонин
21. При действии гамма-аминомасляной кислоты на постсинаптическую мем-
брану нейрона
a. возникает локальный ответ
b. повышается проницаемость мембраны для Nа
+
c. возникает тормозной постсинаптический потенциал
d. возникает возбудительный постсинаптический потенциал
22. Для нормальной функции синапса медиатор должен удаляться. Обязательно ли,
чтобы медиатор удалялся путем инактивирования специфическим ферментом?
a. нет, он всасывается постсинаптической мембраной за счет контакта с ре-
цепторами
b. нет, он всасывается пресинаптической мембраной за счет контакта с ауто-
рецепторами
c. да, обязательно
d. нет, он
расщепляется синаптобревином
23. При повреждении нервной ткани, сопровождающимся судорожными вспыш-
ками активности, количество электрических синапсов в зоне поражения
a. не изменяется
b. уменьшается
c. увеличивается
90 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Ситуационные задачи по теме
«Нейробиология синаптических контактов»
1. Если клеточная мембрана перестала быть проницаема для ионов, как из-
менится передача возбуждения в синапсе?
2. Терминальный конец аксона обработали тетрадотоксином, заблокировав-
шим натриевые каналы. Изменится ли процесс выброса медиатора?
3. Внутри нервной клетки резко выросла концентрация натрия. Что произо-
шло с передачей возбуждения в синапсе?
4. Предположим, что активация натриевых и кальциевых каналов в термина-
ли аксона произошла одновременно. Что происходит?
5. Известно, что при заболевании ботулизмом вырабатывается токсин, влия-
ющий на мионевральные синапсы скелетных мышц. Это влияние сходно с дефи-
цитом кальция. Однако это заболевание смертельно. Почему?
6. В аксон ввели вещество, угнетающее процессы синтеза АТФ. Изменится ли
концентрация медиатора в синаптической щели?
7. Группа миастенических заболеваний связана со снижением количества
рецепторов к ацетилхолину в постсинаптической мембране. Приведет ли к улуч-
шению состояния блокирование ацетилхолинэстеразы?
8. Если подавить обратное всасывание холина в терминали аксона, нарушит
ли это передачу возбуждения? Почему?
9. В синаптическую щель химического синапса ввели раствор, содержащий
ионы магния. К чему это приведет и почему?
10. Несмотря на возражения преподавателя, студент задался целью сделать
из химического синапса электрический. Что он может предпринять? (Исходите
из того, что коннексина у студента нет.)
11. Опишите механизм формирования долговременной синаптической потен-
циации и долговременной синаптической депрессии.
12. Опишите механизм высвобождения нейротрансмиттера в пресинаптиче-
ской мембране.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана