Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
3. Нейрогенез в зрелой ЦНС 51
относятся мозговой нейротрофический фактор (BDNF), фактор роста нервов
(NGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Вследствие этого образование и
трансформация стволовых клеток происходит в непосредственной близости от
кровеносных сосудов.
Рис. 3.2 — Строение нейрогенной ниши в зубчатой извилине гиппокампа
(приводится по: Ma K.D. et al., 2010, с изменениями).
Нейрогенная ниша поддерживает и способствует нейрогенезу как за счет секре-
тируемых факторов, так и за счет межклеточного контакта (Zupanc, Zupanc, 2006).
Формирующиеся в нейрогенной нише клетки условно разделяют на три типа:
Клетки, подвергающиеся апоптозу уже на ранних стадиях. К ним относится
большая часть вновь образованных клеток.
Молодые нейроны— эти клетки не подвергаются апоптозу наряду с клет-
ками первого типа, выживают и в дальнейшем становятся зрелыми нейронами,
интегрирующимися в нейронные сети.
Клетки, формирующие в дальнейшем клеточное окружение самой нейро-
генной, ангиогенной и астроглиальной ниш. Данные клетки апоптозу почти не
подвергаются.
Клетки— потомки НСК, способные к продуцированию клеток— предшествен-
ниц нейронов и самих постмитотических нейронов, называются радиальной
глией. Происхождение новых нейронов непосредственно из НСК или клеток ра-
диальной глии называют прямым нейрогенезом, а из потомков уже радиальной
глии— непрямым (Обухов с соавт., 2019).
52 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Процессы пролиферации, миграции и локализации разделены в простран-
стве и времени и требуют неодинаковых молекулярных и межклеточных сиг-
нальных сред (Ohab, Carmichael, 2008). При рассмотрении хронологии нейрогене-
за выделяют ряд этапов, приведенных на рис.3.3:
1. Стадия пролиферации— активный процесс самовозобновления НСК.
2. Стадия дифференцировки— преобразование предшественника в нейрон,
имеющий определенные морфологические и функциональные характеристики
.
3. Стадия выживания: отбор новых нейронов и их миграция из зон пролифе-
рации в целевые области.
Рис. 3.3 — Схема стадий нейрогенеза. Пояснения в тексте.
Возможность формировать новые нейроны из НСК, направлять молодые ней-
роны к целевым областям с помощью радиальной глии, устранять поврежден-
ные клетки посредством апоптоза, синтезировать вещества, способствующие
генерации, дифференцировке и выживанию новых нейронов (Zupanc, 2001), фор-
мирует основу регенеративной способности ЦНС.
Более подробно стадии нейрогенеза приводятся на рис. 3.4. Полное превра-
щение НСК в функциональный нейрон занимает около 30дней.
1. День 0: НСК получают инициирующий сигнал (цитокины, ростовые факто-
ры, факторы роста эндотелия и т.д.).
2. 1–2день— клетки радиальной глии после воздействия на них инициирую-
щими сигналами делятся асимметричным митозом с образованием в базальной
части делящегося асимметричного предшественника. После двукратного деле-
ния делящийся предшественник выходит из клеточного цикла.
3. 3–4день — массовый апоптоз большинства вновь образовавшихся кле-
ток. Данный этап является регулирующей стадией нейрогенеза, на которой ис-
3. Нейрогенез в зрелой ЦНС 53
ходная гиперактивация может быть ограничена соответствующей элиминацией
множества клеток и их селективным отбором.
4. 5–15день— выжившие клетки становятся постмитотическими нейробла-
стами (нейробласт 1, промежуточный прогенитор).
5. 15–21день— дальнейшая дифференциация нейробласта 1 в нейробласт 2.
6. 22–30день— трансформация нейробластов 2 в незрелые нейроны.
7. Миграция клеток. Незрелые нейроны мигрируют в соответствующую об-
ласть мозга, где происходит их морфологическое
и физиологическое созревание
до стадии зрелых нейронов и вторичная селекция путем избирательной синапти-
ческой интеграции в нейрональную сеть.
Рис. 3.4 — Стадии нейрогенеза (приводится по: Encinas et al., 2011, с изменениями).
Касательно дальнейшей судьбы НСК после получения асимметричных пред-
шественников существует две точки зрения:
НСК являются самовозобновляемыми. После формирования делящегося
асимметричного предшественника, выходящего из клеточного цикла, НСК воз-
вращаются в покоящееся состояние и могут быть повторно активированы.
НСК не способны к самовозобновлению и могут быть использованы од-
нократно в течение жизни. После формирования делящегося асимметричного
предшественника бывшая НСК дифференцируется в астроциты. Поскольку по
мере старения в ЦНС увеличивается уровень глутамата, данный процесс с воз-
растом сдвигается в сторону доминирования астрогенеза.
3.2. Оценка процессов нейрогенеза с помощью
специфических маркеров
Бромдезоксиуридин (BrdU), нестин, даблкортин (DCX), нейрональный ядер-
ный антиген (NeuN) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) широко
используются в качестве маркеров нейрорегенеративного процесса: пролифера-
ции, миграции и дифференцировки (Itoh etal., 2010; Aimone etal., 2014; Zou etal.,
2014; Petrik, Еncinas, 2019 и др.).
1. Бромдезоксиуридин является маркером новых нейронов. BrdU, синтетиче-
ский аналог тимидина, используемый для измерения клеточной пролиферации,
включает ДНК делящихся клеток во время S-фазы клеточного цикла. BrdU встра-
ивается в ДНК вместо тимидина, предоставляя возможность для обнаружения
вновь образовавшихся клеток и отделения их от «старых». После обработки ан-
54 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
тителами к BrdU, содержащими флуоресцирующую метку, производится колори-
метрическое определение BrdU.
2. Даблкортин является маркером стадии пролиферации. Этот белок обнару-
живается в незрелых нейронах. Поскольку даблкортин маркирует нейробласты
или незрелые нейроны, даблкортин-положительные клетки, выявляемые в гип-
покампе взрослого человека, рассматриваются как маркеры активного нейроге-
неза (Moreno-Jiménez etal., 2021; Petrik, Encinas, 2019).
3. Нестин является маркером клеток— предшественниц нейронов
. Он также
позволяет идентифицировать начальные этапы стадии пролиферации.
3.3. Нейрогенез и микроглия
Большую роль в поддержании нейрогенеза во взрослом мозге играют им-
мунные клетки и иммунные молекулы (Ziv, Schwartz, 2008; Tikhonova etal., 2020).
Иммунная активность резко увеличивается при патологических состояниях, сти-
мулируя возникновение нейрогенеза в областях, в норме не являющихся нейро-
генными. Это определяет важнейшую роль иммунной системы в координации
восстановления мозга после нейротравмы. Важнейшими модуляторами нейро-
воспалительного процесса при ишемии, нейродегенеративных заболеваниях и
нейротравмах являются цитокины и хемокины (Molina-Holgado, Molina-Holgado,
2010); именно их рассматривают как источник динамического взаимодействия
иммунной системы с клетками-предшественниками для стимулирования восста-
новления нервной ткани.
Функция микро гли аль ных клеток при поддержании здорового нейрогенеза
заключается в поддержании клеточного состава нейрогенной ниши, фагоцитозе
клеток после апоптоза, ремоделировании
синапсов (Lannes etal., 2017; Tikhonova
etal., 2020). При инфекционном и/или травматическом поражении ЦНС происхо-
дит активация микро гли аль ных клеток и секреция ими провоспалительных ци-
токинов и простагландинов. Это приводит к резкому увеличению возбудимости
нейронов и замедляет нейрогенез и встраивание новых нейронов в нейросети
(Yirmiya, Goshen, 2011).
Существует двунаправленная перекрестная связь между НСК и нейроиммун-
ной сетью регулирования самообновления и дифференцировки клеток-предше-
ственниц, а именно— нейроиммунные взаимодействия контролируют генерацию
новых нейронов из НСК взрослого мозга (Molina-Holgado, Molina-Holgado, 2010;
Tikhonova etal., 2020).
У взрослого здорового человека и животных микро гли аль ные клетки вли-
яют на нейрогенез с двух противоположных позиций (Sierra etal., 2010; Gemma,
Bachstetter, 2013; Lenz, McCarthy, 2015):
являются источником воспалительных молекул и нейротрофических фак-
торов— регуляторов
апоптоза, пролиферации и выживаемости клеток;
3. Нейрогенез в зрелой ЦНС 55
осуществляют фагоцитоз нейральных предшественников и клеток, погиб-
ших в результате апоптоза; наиболее интенсивный фагоцитоз наблюдается в суб-
вентрикулярной области и гиппокампе.
Регенеративная способность мозга связана с деятельностью микро гли аль-
ных клеток, в функции которых входит апоптоз поврежденных клеток, удаление
клеточного мусора, пролиферация эндогенных клеток-предшественников нейро-
нов, активация радиальной глии
, опосредованная миграция их потомства к ме-
сту поражения, дифференцировка нейронов, повышение выживаемости клеток
и интеграция новых нейронов в существующие нервные цепи (Zupanc, Zupanc,
2006; Yirmiya, Goshen, 2011; Kerr etal., 2019). В мозге взрослого человека микро-
глия в состоянии покоя непрерывно исследует местную среду, взаимодействуя
с нейронами, астроцитами и эндотелиальными клетками (Aimone et al., 2014).
Клетки микро глии являются резидентными макрофагами и первичными иммун-
ными клетками головного мозга. В эмбриональном периоде микро глия локали-
зуется в пролиферативных зонах мозга. За счет секреции трофических факторов
и фагоцитоза микро глия выполняет роль одного из инициаторов нейрогене-
за (Kerret al., 2019). Нейропротекторная функция микроглии связана с ростом
уровня фактора некроза опухоли альфа (TNFα) и интерлейкина-1бета (IL-1β), т.е.
микро глия может регулировать повреждение нейронов после чрезмерной си-
наптической активности (Yirmiya, Goshen, 2011).
3.4. Регуляция процессов нейрогенеза в зрелом мозге
посредством нейромедиаторов
Важную роль в регуляции нейрогенеза играют нейромедиаторы ЦНС. На
рис. 3.5 представлена схема, иллюстрирующая регуляцию нейромедиаторами
отдельных стадий нейрогенеза.
Клетки нейрогенной ниши в зубчатой извилине гиппокампа являются глута-
матергическими, тогда как нейроны (особенно новорожденные) субвентрикуляр-
ной области и обонятельной луковицы— ГАМК-эргическими и в меньшей степе-
ни— дофаминергическими (Nakafuku, Del Águila, 2020). Новорожденные нейроны
реагируют деполяризацией на ГАМК и только по завершению дифференцировки
переходят к гиперполяризации. Соотношение уровней глутамат— ГАМК является
основным регулятором интенсивности и направленности генеза новых клеток в
ЦНС (Nakamichi etal., 2009).
ГАМК вне нейрогенеза поддерживает НСК в покоящемся состоянии, способ-
ствует увеличению объемов нейрогенных ниш. При запуске нейрогенеза ГАМК
активирует радиальную глию и «сдвигает» процесс в сторону формирования
нейронов. Противоположное— и зачастую токсическое — воздействие на ней-
рогенез оказывает глутамат. Он подавляет пролиферацию НСК и стимулирует
дифференцировку предшественников в астроциты. Глутамат и ГАМК находятся
в реципрокных отношениях: глутамат сдвигает процесс в сторону астрогенеза, а
56 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
ГАМК— нейрогенеза (при этом подавляющее большинство новорожденных ней-
ронов являются ГАМК-эргическими) (Nakamichi etal., 2009).
На начало пролиферации и увеличение ее скорости огромное влияние ока-
зывает серотонин (особенно в зубчатой извилине гиппокампа) (Djavadian, 2004;
Smith et al., 2016). Серотонин и ацетилхолин способствуют выживанию новых
нейронов. Длительное ограничение сна приводит к резкому снижению уровня
серотонина и подавлению пролиферации
клеток зубчатой извилины гиппокампа
(Smith etal., 2016).
Индуцированию нейрогенеза в гиппокампе также способствует окситоцин
(Lin etal., 2017; Harvey, 2020). Дофамин может оказывать как ингибирующее, так
и активирующее действие на НСК (Tikhonova etal., 2020). Норадреналин способ-
ствует росту числа предшественников нервных стволовых клеток, самообновле-
нию нейрогенной ниши и является одним из стимуляторов увеличения количе-
ства новых нейронов (Jhaveri etal., 2010).
Рис. 3.5 — Регуляция нейромедиаторами отдельных стадий нейрогенеза (по: Djavadian,
2004; Nakamichi et al., 2009; Jhaveri et al., 2010; Lin et al., 2017; Harvey, 2020; Tikhonova
et al., 2020 и др.).
3.5. Адаптивная роль нейрогенеза
Одной из важнейших функций нейрогенеза является адаптивная функция по-
сле поражений ЦНС, при старении, а также под влиянием физических нагрузок
ит.д. Старение в ЦНС, приводящее к необратимой потере моторных и когнитив-
ных функций, всегда затрагивает НСК и молодые нейроны. При старении проис-
ходит ряд процессов, снижающих интенсивность нейрогенеза:
резкое снижение количества НСК;
удлинение периода покоя и клеточного цикла в целом;
нарушение баланса внутриклеточного Ca
2+
;
дефицит ростовых и нейротрофических факторов;
ухудшение кровоснабжения нейрогенных ниш, снижение экспрессии фак-
тора роста эндотелия сосудов, увеличение расстояния между НСК и клетками
эндотелия сосудов;
3. Нейрогенез в зрелой ЦНС 57
нарушение соотношения выживших нейробластов к общему числу транс-
формирующихся клеток;
усиление дифференцировки клеток в астроциты за счет увеличения кон-
центрации глутамата в ЦНС.
Показано, что в ЦНС при старении НСК оказываются более устойчивы к ак-
тивации; однако при переходе к пролиферации они проходят те же самые стадии
(Artegiani etal., 2019; Kalamakis et
al., 2019; Tikhonova etal., 2020).
Поддержанию нейрогенеза— в особенности гиппокампального— способству-
ют активные социальные контакты (Harvey, 2020); напротив, изоляция, хрониче-
ский стресс, отсутствие возможности получения и усвоения новой информации
и другие сходные воздействия замедляют нейрогенез и приводят к удлинению
клеточного цикла (Oomen etal., 2009; Harvey, 2020). Предполагается, что в основе
данного явления лежит отрицательное воздействие высокого уровня кортизола
(Harvey, 2020), приводящее к уменьшению объема гиппокампа за счет нейронной
и глиальной атрофии (Oomen etal., 2009; Marlatt, Lucassen, 2010).
Важное значение имеет произвольная физическая нагрузка, рассматривае-
мая как наиболее мощный стимул для усиления гиппокампального нейрогене-
за (Murawska-Cialowicz etal., 2015; Overall etal., 2016; Beckervorders, Forth, 2017;
Harvey, 2020), т.к. при этом происходит усиленный синтез нейротрофического
фактора мозга. Это связано с тем, что при интенсивной нагрузке происходит вы-
ход продуктов распада из мышц, что усиливает экспрессию гена нейротрофиче-
ского фактора и росту его концентрации (Murawska-Cialowicz etal., 2015; Overall
etal., 2016; Harvey, 2020). В результате резко усиливается скорость пролиферации
НСК и облегчается встраивание новых нейронов в существующие нейронные
сети (Overall etal., 2016; Beckervorders, Forth, 2017). Это способствует взаимо-
действию нервной и мышечной систем посредством системы кровообращения
(Murawska-Cialowicz etal., 2015).
На основании анализа и систематизации большого пласта литературного ма-
териала предлагается ряд взаимодополняющих причин, объясняющих повыше-
ние пролиферации НСК и общее усиление гиппокампального нейрогенеза после
физических нагрузок (Overall etal., 2016):
ускорение клеточного цикла (вследствие чего клетки дольше находятся на
стадии пролиферации);
уменьшение гибели пролиферирующих клеток;
увеличение количества активно делящихся НСК, рекрутирование покоя-
щихся клеток-предшественниц в клеточный цикл;
увеличение количества делений каждой НСК (это задерживает их выход из
клеточного цикла).
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) оказывает стимулирую-
щее воздействие на процессы нейрогенеза и нейропластичности, способствует
выживанию нейронов и микро глии, их последующей дифференцировке и поддер-
58 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
жанию долговременной потенциации в быстрых синапсах (Murawska-Cialowicz
etal., 2015; Overall etal., 2016).
Интенсивность нейрогенеза у взрослых является маркером т.н. нейро-
генного резерва, определяющего устойчивость гиппокампа к дисфункции и
нейродегенерации (Marlatt, Lucassen, 2010; Mu, Gage, 2011; Overall et al., 2016).
Дисфункциональный нейрогенез, возникающий в результате ранней нейроде-
генерации, может усилить уязвимость нейронов и способствовать ухудшению
памяти, тогда как усиленный нейрогенез является компенсаторным ответом
и
выполняет функцию эндогенного механизма восстановления (Mu, Gage, 2011).
Однократное нарушение качества ночного сна не оказывает влияния на
скорость пролиферации клеток, однако длительная депривация сна приводит к
значительному замедлению дифференцировки, снижению пролиферации и вы-
живаемости новых нейронов в гиппокампе (Meerlo etal., 2009), резко усложняя
процесс обучения. Предполагается, что уменьшение пролиферации связано в
первую очередь с дефицитом быстрого сна, тогда как дифференцировка и вы-
живаемость новых нейронов как более чувствительных стадий нейрогенеза— с
дефицитом обоих видов сна (Meerlo etal., 2009). Следует отметить, что данная
ситуация выявляется только в зубчатой извилине гиппокампа; в субвентрикуляр-
ной зоне не выявлено влияния дефицита сна на процесс нейрогенеза. При этом
более дифференцированные нейроны, готовые к включению в нейрональные
сети, имеют более высокую способность к выживанию, тогда как недифференци-
рованные клетки преимущественно погибают (Meerlo etal., 2009).
Предполагается, что данная ситуация может объясняться возникающим при
недосыпании дефицитом инсулиноподобного фактора роста, нейротрофическо-
го фактора головного мозга и повышением уровня провоспалительных цитоки-
нов— интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли (TNF) (Meerlo etal., 2009).
При церебральной ишемии в пораженной области мозга выделяют две зоны
поражения: ишемическое ядро и полутень инсульта (пенумбра). В ишемическом
ядре происходит грубое нарушение кровотока с последующей гибелью нейронов
из-за недостатка глюкозы и кислорода в течение нескольких минут. В зоне пенум-
бры интенсивность кровотока снижена в сравнении с нормой. Вследствие этого
нейроны и глиальные клетки также испытывают дефицит кислорода и глюкозы,
подвергаются биохимическим и метаболическим нарушениям, риску дальнейшего
повреждения и некроза, однако сохраняют жизнеспособность в течение несколь-
ких часов. Поэтому именно область пенумбры является потенциальной «зоной спа-
сения» для нервной ткани (Nakayama etal., 2010; Patabendige etal., 2021).
Повреждение мозга после инсульта происходит в результате сложной серии
патофизиологических явлений, включая эксайтотоксичность, окислительный
стресс, вазопроницаемость гематоэнцефалического барьера и нейровоспа-
ление, приводящее к гибели клеток (Geiseler, Morland, 2018). Среди факторов,
способствующих вторичному повреждению — нейротоксичность, возникающая
3. Нейрогенез в зрелой ЦНС 59
в результате массивного высвобождения глутамата и резкого повышения вну-
триклеточного уровня Ca
2+
, образования свободных кислородных радикалов и
воспаления тканей (Zupanc, 2001).
Нарушение нейронных сетей, происходящее из-за расстройства синаптиче-
ской передачи, неизбежно приводит к снижению долгосрочной потенциации.
Вследствие деполяризации развивается быстрая потеря мембранного потенци-
ала с последующей диcрегуляцией ионных потоков и нарушением функции ионо-
тропных рецепторов глутамата и АТФ (Beckervorders, Forth, 2017).
Обширный ишемический инсульт стимулирует
пролиферацию и дифференци-
ровку клеток субвентрикулярной зоны мозга, изменяет длительность клеточного
цикла (Zhang etal., 2008; Shimada etal., 2010). Значительное увеличение количе-
ства клеток-предшественников в субвентрикулярной зоне и пенумбре показано
для всех пациентов, что предполагает универсальность данной реакции мозго-
вых структур на повреждения. Кроме того, сохранность клеток-предшественниц и
незрелых нейронов в субвентрикулярной зоне и пенумбре в течение как минимум
трех месяцев после инсульта позволяет рассматривать возможность усиления
нейрогенеза как актуального подхода к лечению (Shimada etal., 2010; Ekonomou
etal., 2011). Новорожденные нейроны тесно связаны с ангиогенезом в поврежден-
ной сосудистой сети; связующим звеном является продукция сосудами стромаль-
ного фактора 1 (SDF1) и ангиопоэтина 1 (Ang1). SDF1 и Ang1 способствуют мигра-
ции нейробластов и восстановлению нормального поведения (Ohab etal., 2006).
Напротив, при фокальных корковых инсультах, не затрагивающих подкорко-
вые структуры, происходит активация только локальных нейральных стволовых
клеток. Миграции нейробластов из нейрогенной ниши субвентрикулярной зоны
не выявляется. По результатам применения бромдезоксиуридиновой метки, в
пенумбре после фокального инсульта новорожденные нейроны не обнаружива-
ются (Shimada etal., 2010).
Активируемые нейробласты мигрируют в направлении зоны поражения, рас-
полагаясь вблизи зоны пенумбры. Реорганизация данной области наиболее тес-
но коррелирует с функциональным восстановлением после инсульта (Carmichael,
2006; Minger etal., 2007). Происходит усиление эндогенного нейрогенеза, связан-
ного с неоваскуляризацией и миграцией новых нейронов в область повреждения
(Minger etal., 2007). Очаговая церебральная ишемия способствует нейрогенезу
в субвентрикулярной зоне и в меньшей степени в зубчатой извилине гиппокам-
па, а также индуцирует миграцию нейробластов из субвентрикулярной области в
пенумбру (Zhang etal., 2008; Meerlo etal., 2009). В результате в постинсультном
периоде формируется уникальное клеточное микроокружение, способствующее
протеканию двух ключевых процессов восстановления:
новорожденные нейроны мигрируют из субвентрикулярной области в пе-
риинфарктную кору. Основным средством, опосредующим миграцию нейронов,
является эритропоэтин;
аксоны формируют новые связи и паттерны проекций (Carmichael, 2006).
60 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Формирующиеся новые нейроны приобретают фенотипические характе-
ристики, соответствующие таковым для клеток, погибших в ядре ишемии.
Вследствие этого утверждается роль нейрогенеза как способа восстановления
нервной ткани после ишемического поражения.
Увеличение количества НСК, новых сосудов, а также рост концентрации
фактора роста эндотелия отмечается только вокруг области инфаркта (Minger
etal., 2007); в здоровой нервной ткани
этого не выявлено. Кроме того, повы-
шенное количество НСК наблюдалось в нейрогенной области боковой стенки
желудочка.
VEGF и Ang1, а также рецепторы к ним активируются после инсульта. Данные
факторы могут способствовать апоптозу отмерших нейронов и ангиогенезу во
время восстановления после инсульта (Zhang, Chopp. 2002). VEGF обеспечива-
ет острый нейропротекторный эффект, способствует нейрогенезу и ангиогенезу,
увеличивает отсроченную выживаемость новорожденных нейронов в пенум-
бре (Sun etal., 2003; Geiseler, Morland, 2018). При инсульте VEGF увеличивается в
астроцитах, нейронах и эндотелиальных клетках, а также в полутени— по сравне-
нию как с областью инфаркта, так и с контралатеральным полушарием (Geiseler,
Morland, 2018).
Однако резкое увеличение уровня VEGF в начальном периоде инсульта увели-
чивает повреждения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), вызывая отек моз-
га, повышенное внутричерепное давление и ухудшение локального кровотока.
Увеличение проницаемости капилляров в пенумбре нарушает нейронный гоме-
остаз ввиду проникновения иммунных клеток и отдельных молекул, которые в
норме через ГЭБ не проходят (Geiseler, Morland, 2018).
В пенумбре быстро появляется множество реактивных астроцитов (Pekny,
Nilsson, 2005). Эти клетки более устойчивы к патологии инсульта в сравнении с
нейронами и другими глиальными клетками и обладают регулирующим действи-
ем. С одной стороны, путем удаления излишнего глутамата из синаптической
области, секреции нейротрофических факторов, стимулирования синаптогенеза
и ангиогенеза они обеспечивают нейропротекцию и способствуют нейровосста-
новлению. Поэтому нейроны в пенумбре не выживают, если гибнут соседние
астроциты.
С другой стороны, реактивные астроциты синтезируют и выделяют мо-
дуляторы воспаления, что приводит к обострению ишемического поражения
(Patabendige et al., 2021). Позже поврежденный участок обогащается GFAP-
позитивными волокнами, которые формируют глиальные рубцы (Pekny, Nilsson,
2005). Явление глиоза используется как маркер острой фазы инсульта, а форми-
рование и сохранение глиальных рубцов— как маркер хронической фазы (Pekny,
Nilsson, 2005; Itoh etal., 2010).
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана