Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
6. Молекулярные механизмы внутриклеточной сигнализации в нервной ткани 161
12. Установите соответствие между типом α-субъединицы и выполняемой ею
функцией.
Класс Функция
А. α
s
1. Активирует фосфолипазу С
Б. α
i
2. Регулирует обмен Na
+
/K+
В. α
t
3. Активирует аденилатциклазу, модулирует Ca
2+
-каналы
Г. α
q
4. Активирует цГМФ-фосфодиэстеразу
Д. α
12
5. Ингибирует аденилатциклазу, модулирует K
+
и Са
2+
-каналы
13. Продолжительность трансдукции сигнала в клетке определяется
1) скоростью гидролиза ГТФ в активном центре α-субъединицы
2) расщеплением цАМФ и цГМФ при участии фосфодиэстераз
3) расщеплением G-белков в протеасомах
4) удалением Са
2+
из цитозоля при участии Са
2+
-АТФаз, локализованных в
мембранах ЭР и в плазматической мембране
5) скоростью фосфорилирования протеинкиназыА
Ситуационные задачи по теме «Молекулярные механизмы
внутриклеточной сигнализации в нервной ткани»
1. С помощью какого сигнального механизма осуществляются биологические
эффекты нейропептида Y и вещества Р? Каковы биологические эффекты этих ней-
ропептидов? Опишите данный сигнальный путь. Ответ подтвердите схемой.
2. Опишите механизм действия аденилатциклазного сигнального механиз-
ма. Ответ подтвердите схемой.
3. Опишите сигнальные механизмы, участвующие в передаче сигналов от
факторов роста и нейротрофических факторов. Ответ подтвердите схемами.
4. Опишите принцип работы фосфатидилинозитол-зависимого сигнального
механизма. Ответ подтвердите схемой.
5. Опишите принцип работы и биологическое значение сигнальных механиз-
мов PI3K/Akt/PKB/mTOR и МАПК-зависимого сигнального механизма. Ответ под-
твердите схемами.
6. У пациента отмечаются симптомы мышечной ригидности, тремор перед-
них конечностей, гипокинезия, постуральная неустойчивость. Предположите, ка-
ким нейродегенеративным заболеванием страдает данный пациент? С наруше-
нием выработки какого нейромедиатора связан патогенез данного заболевания?
Какие сигнальные механизмы участвуют в реализации физиологических эффек-
тов этого нейромедиатора? Изобразите схемы этих сигнальных механизмов.
7. Объясните природу вазодилататорного эффекта нитроглицерина. Какой сиг-
нальный фактор ответственен за реализацию этого эффекта и какой сигнальный ме-
ханизм участвует в этом процессе? Изобразите схему этого сигнального механизма.
7. Механизмы бодрствования и сна
Система регуляции цикла «сон–бодрствование» включает механизмы гене-
рации четырех состояний: бодрствования, медленного сна (NREM-сна), включа-
ющего три стадии, быстрого сна (REM-сна) и циркадианных ритмов (Ковальзон,
2013; Rué-Queralt etal., 2021). В головном мозге нет единственного строго опре-
деленного центра, который выступал бы в качестве генератора состояния бодр-
ствования и медленноволнового сна. Это повышает надежность системы обе-
спечения двух жизненно важных состояний (Vassalli, Dijk, 2009).
В основе возникновения трех неидентичных состояний — бодрствования,
медленного и быстрого сна— лежит ряд групп нейронов, локализованных в ство-
ле мозга, гипоталамусе и коре. Эта система восходящей активации состоит не
менее чем из 10 центров (называемых центрами бодрствования) (Ковальзон,
2013; Saper etal., 2005; Bringmann, 2018).
На рис. 7.1 представлено схематичное изображение активирующих систем
мозга, обеспечивающих бодрствование. Дорзальный путь начинается в стволе
мозга в ядрах ретикулярной формации и замыкается на неспецифических ядрах
таламуса. Основными медиаторами нейронов являются ацетилхолин и глута-
мат. Далее активирующие потоки проецируются в кору через проводящие пути,
образуемые глутаматергическими нейронами таламокортикальной системы.
Вентральный путь, образуемый норадренергическими и серотонинергическими
нейронами (и частично— нейронами ретикулярной формации, аналогичными та-
ковым для дорзального пути), также начинается в стволе мозга— в голубом пят-
не и ядрах шва. Часть аксонов вентрального пути проходит через гипоталамус и
замыкается на холинергических нейронах базальных ганглиев; остальные обра-
зуют проекции на аминергических нейронах коры, участвуя в кортикальной ин-
нервации (Ковальзон, 2013; Timofeev etal., 2001; Monti, Jantos, 2008; Klemm, 2011).
Их взаимодействие и последовательная активация/затормаживание способству-
ют возникновению и закономерной смене указанных состояний. Это обеспечи-
вается взаимодействием нескольких систем нейромедиаторов и нейропептидом
(Machado, Suchecki, 2016). Синтез и трансмиссия определенных нейромедиа-
торов способствуют поддержанию состояния бодрствования, возникновению,
7. Механизмы бодрствования и сна 163
углублению и переключению отдельных фаз сна (Ковальзон, 2013; Vassalli, Dijk,
2009; Horner, Peever, 2017). Благодаря системе восходящей активации мембрана
нейронов коры во время бодрствования находится в состоянии деполяризации:
ее заряд сдвинут в положительную сторону на 5–15мВ относительно потенциала
покоя (Ковальзон, 2013).
Первая часть системы связана с восходящими проекциями из ствола мозга в
таламус. Основным медиатором этих проекций является
ацетилхолин. Наиболее
активен данный путь во время активного бодрствования и REM-сна. Вторая часть
проходит через гипоталамус и образует синапсы с многочисленными нейронами
коры. Деятельность этой части связана с нейротрансмиссией нескольких ней-
ромедиаторов: норадреналина, дофамина, серотонина, гистамина, а также орек-
сина, мелатонина, ацетилхолина и ГАМК. Нейроны данной группы чрезвычайно
активны во время бодрствования, приторможены во время REM-сна и полностью
вытормаживаются в медленном сне (Saper etal., 2005; Bringmann, 2018).
Рис. 7.1 — Система регуляции бодрствования (по: Ковальзон, 2013, с изменениями)
Цикл ночного сна у взрослого человека представляет собой полуторачасо-
вой период, включающий набор последовательных стадий: дремоту, 3стадии
медленноволнового сна (NREM-сон) и стадию парадоксального сна (REM-сон).
За ночь человек «проходит» через 4–6циклов. В первую половину ночи преобла-
дает глубокий дельта-сон, а под утро— REM-сон (Ковальзон, 2013).
164 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Для всех млекопитающих и птиц характерно наличие циклического чередо-
вания последовательных стадий медленного и быстрого сна. Такая цикличность
является обязательным маркером сна как определенного физиологического
состояния; ввиду отсутствия цикличности у остальных животных для них по-
стулируется т.н. «сноподобное состояние» (Vassalli, Dijk, 2009; Klemm, 2011). Для
дифференциации истинного сна от широкого спектра сноподобных состояний
у беспозвоночных
и пойкилотермных позвоночных в литературе предлагаются
четкие критерии данного состояния:
цикличность стадий сна;
выбор определенного места;
приобретение определенной позы;
прекращение целенаправленной двигательной активности;
повышение порога чувствительности к внешним воздействиям;
гомеостатическое восстановление после депривации сна (Ковальзон,
2013, 2013а; Харакоз, 2013; Vassalli, Dijk, 2009; Rial etal., 2010; Klemm, 2011 и др.).
В процессе онтогенеза сна млекопитающих выделяют три крупных этапа
(Frank, 2020):
1. Этап диссоциации — отсутствие четких полисомнографических особен-
ностей картины сна. Данный этап всегда происходит в период внутриутробного
развития.
2. Этап согласования — формирование незрелых форм медленного и бы-
строго сна. Данный этап происходит во время внутриутробного развития у об-
щественных млекопитающих и на начальном этапе внеутробного периода — у
одиночных.
3. Этап созревания— формирование полисомнографических паттернов ак-
тивности, присущих медленному и быстрому сну, а также становление циклов
сна и бодрствования, характерных для взрослых организмов. Данный этап всег-
да происходит в постнатальный период.
Биологические часы, регулирующие цикл сон-бодрствование, локализованы
в супрахиазматическом ядре мозга; за счет нисходящих влияний происходит
временная организация суточной активности (Zisapel, 2001; Vassalli, Dijk, 2009).
В нейронах коры, в вентролатеральном ядре гипоталамуса во время сна проис-
ходит активация множества генов, кодирующих различные ферменты, участву-
ющие в синтезе холестерина, а также белков для транспорта липидов, синтезе
гема, поддержании пула синаптических везикул и т.д. (Mackiewicz etal., 2007).
Это может рассматриваться как подготовка к дальнейшему бодрствованию.
Вентролатеральные преоптические нейроны гипоталамуса могут рассматривать-
ся как своеобразный «переключатель», посредством которого мозг осуществля-
ет контроль сна и бодрствования (Mackiewicz etal., 2008).
7. Механизмы бодрствования и сна 165
7.1. Механизмы медленноволнового сна
Медленноволновый сон наблюдается не только у млекопитающих, но и у
птиц. Данное состояние возникает в процессе эволюции независимо у каждой из
двух групп животных. Основные различия заключаются в наличии у млекопитаю-
щих четкой положительной корреляции доли медленноволнового сна и времени
предшествующего бодрствования: удлинение времени бодрствования и увели-
чение активности сопровождается компенсаторным удлинением фазы медлен-
новолнового сна в первые несколько циклов. Вследствие этого постулируется
роль медленноволнового сна у млекопитающих как механизма восстановления
гомеостаза мозга. Поскольку для птиц подобного компенсаторного удлинения
фазы NREM-сна не показано, его связь с гомеостатическими процессами в мозге
не подтверждается (Rattenborg, 2006; Rattenborg etal., 2009; Lesku et al., 2011).
Однако в настоящее время роль NREM-сна у птиц до конца не выяснена.
Существует мнение, что сон может быть не глобальным, а локальным со-
стоянием, развивающимся в отдельных зонах мозга (Mahowald, Schenck, 2005).
Медленный и быстрый сон представляют собой физиологически разные состоя-
ния, отличающиеся как друг от друга, так и от бодрствования. Уровень и характер
активности нейронов в трех указанных состояниях принципиально отличается
(Ковальзон, 2013; Vassalli, Dijk, 2009). У новорожденных фазы активного и спо-
койного сна являются незрелыми формами парадоксального и медленноволно-
вого сна (Libert, 2003). При длительном недосыпании возможно параллельное
функционирование механизмов бодрствования и медленноволнового сна в раз-
ных областях мозга (Ковальзон, 2013).
В мозге существуют группы нейронов, активность которых способствует
возникновению сна. Для первой группы нейронов показана выраженная депо-
ляризация, в результате которой происходит высвобождение ГАМК и тормозных
нейропептидов галанина и эндоморфина. В результате их воздействия на цен-
тры бодрствования происходит гиперполяризация нейронов и снижение уровня
активации. Поскольку деполяризация данной группы нейронов совпадает с мо-
ментом начала сна, их называют «нейроны, активные во сне» (Saper etal., 2005;
Bringmann, 2018).
Воздействие второй группы нейронов— нейронов-драйверов— связано с ак-
тивирующими деполяризующими воздействиями на нервные центры, активные
во время сна. Стимулирующие сон нейроны-драйверы активируются раньше, чем
нейроны, активные во сне, когда система все еще находится в состоянии бодр-
ствования (Artiushin, Sehgal, 2017; Bringmann, 2018).
Показано существование в преоптической области гипоталамуса и базаль-
ных ганглиях особых групп тормозных нейронов, медиатором которых является
ГАМК. Их морфологической особенностью является наличие очень длинных ак-
сонов, образующих тормозные синаптические контакты на норадренергических
и серотонинергических нейронах центров бодрствования. Тормозные нейроны
166 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
преоптической области гипоталамуса могут вытормаживать нейроны центров
бодрствования. В свою очередь, активация нейронов центров бодрствования
приводит к торможению нейронов преоптической области гипоталамуса. При
снижении уровня активации нейронов центров бодрствования происходит рас-
тормаживание нейронов преоптической области гипоталамуса. Вдобавок вклю-
чаются ГАМК-эргические тормозные нейроны 1-го и 2-го слоев коры, начинается
и углубляется
медленный сон (рис.7.2) (Ковальзон, 2013).
Рис. 7.2 — Схема вовлечения норадренергических и серотонинергических, а также
ГАМК-эргических нейронов при смене бодрствования и медленноволнового сна
(по: Ковальзон, 2013, с изменениями).
Для NREM-сна показано чередование и синхронизация восходящей актива-
ции и нисходящего торможения, что опосредуется таламокортикальными связя-
ми (Crunelli etal., 2011; Hay etal., 2021). После прекращения активирующих влия-
ний от вентролатерального преоптического ядра таламус переходит в состояние
т.н. функциональной изоляции. Вследствие этого сигналы от органов чувств,
поступающие во время бодрствования в таламус, блокируются, и таламокорти-
кальные нейроны переходят в состояние гиперполяризации под воздействием
сильных тормозных импульсов (Peyrache, Seibt, 2020). В это время таламокорти-
кальные сети перестают реагировать на входящие афферентные сигналы, что пре-
дотвращает интерференцию между ними и внутренней обработкой информации
(Peyrache, Seibt, 2020). Нисходящее кортико-таламическое торможение, необхо-
7. Механизмы бодрствования и сна 167
димое для генерации медленноволновой активности во время сна, опосредуется
ГАМК-рецепторами и колебаниями концентрации внутриклеточного Ca
2+
(Crunelli
etal., 2011; Hay etal., 2021). В системе «таламус-кора» циркуляция возбуждения
сохраняется по множеству цепочек, состоящих из таламокортикальных, корти-
кальных и ретикулярных таламических нейронов (рис.7.3). Предполагается, что
именно эта циркуляция возбуждения способствует формированию характерного
рисунка на ЭЭГ во время медленного сна.
Рис. 7.3 — Схема функциональной изоляции таламуса в медленноволновом сне
(по: Ковальзон, 2013, с изменениями).
На ЭЭГ бодрствование и REM-сон характеризуются низкоамплитудными и
высокочастотными колебаниями, тогда как при наступлении медленного сна
происходит снижение уровня возбуждения, гиперполяризация корковых нейро-
нов и постепенное «замедление» колебаний (рис.7.4–7.7). Утверждается, что эти
процессы лежат в основе восстановительной функции сна (Timofeev etal., 2001;
Bersagliere, Achermann, 2010).
Первая стадия NREM-сна— легкий сон— характеризуется высокоамплитуд-
ными низкочастотными колебаниями на ЭЭГ, появлением тета-частот.
Вторая стадия NREM-сна— более глубокая— включает сонные веретена и
К-комплексы.
Третья стадия NREM-сна— глубокий сон— характеризуется медленновол-
новой дельта-активностью (Bersagliere, Achermann, 2010; Zhang, Wamsley, 2019;
Rué-Queralt etal., 2021).
168 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Рис. 7.4 — ЭЭГ взрослого здорового человека, состояние «глаза закрыты»
1
.
Рис. 7.5 — «Сонные веретена» и вектекс-потенциалы во время
медленноволнового сна.
1
Здесь и далее приводятся записи электроэнцефалограмм, любезно предостав-
ленные авторам коллективом научно-исследовательской лаборатории «Валеоцентр»
Южного федерального университета. Авторы выражают благодарность сотрудни-
кам лаборатории и лично Иваницкой Людмиле Николаевне за разрешение исполь-
зования данных записей.
7. Механизмы бодрствования и сна 169
Рис. 7.6 — «Сонные веретена» и К-комплексы во время
медленноволнового сна.
Рис. 7.7 — Стадия REM-сна.
Увеличение частоты медленноволновой активности после дневного бодр-
ствования связывается с чередованием деполяризации и гиперполяризации
мембран нейронов; на основании этого медленноволновая активность рас-
170 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
сматривается как маркер увеличения давления сна (гомеостатической по-
требности наступления данного состояния) (Timofeev et al., 2001; Bersagliere,
Achermann, 2010). Формирование сонных веретен связывается с повышенной
дендритной активностью и высокими уровнями внутриклеточного кальция
(Peyrache, Seibt, 2020).
Причиной периодического вытормаживания структур ЦНС при наступле-
нии медленноволнового сна является гиперполяризация нейронов-мишеней.
Восно ве этого могут лежать два механизма:
1. Активация тормозных вставочных
нейронов, возникновение и суммация
тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП). Данный механизм требует
нейротрансмиссии тормозных медиаторов, основным из которых является ГАМК.
2. Временное отсутствие активности возбуждающих синапсов и ней-
ротрансмиссии соответствующих медиаторов (Timofeev etal., 2001).
7.2. Механизмы быстрого сна
Система быстрого сна частично схожа с системой бодрствования. Быстрый
и медленный сон распределены в течение ночи неравномерно: в первую поло-
вину ночи доминирует медленный сон, ближе к утру — быстрый (Klemm, 2011).
Парадоксальность REM-сна объясняется отсутствием осознанной двигательной ак-
ктивности при высоком уровне кортикальной активации, соответствующей таковой
при бодрствовании (Montgomery etal., 2008). Переход от быстрого сна
к бодрствова-
нию требует восстановления взаимодействий нейронных сетей, одним из способов
которого являются быстрые движения глаз (Klemm, 2011; Peever, Fuller, 2017).
Быстрый сон сопровождается усилением артериального кровотока, тонуса
глазных мышц, метаболизма, частотой импульсации нейронов, а также локаль-
ным повышением температуры в отделах ЦНС (Wehr, 1992). Непосредственными
причинами этого состояния является снижение кровотока в сонных артериях
наряду с его усилением в позвоночных, а также связанное с этим подавление
системного и избирательного охлаждения мозга (Parmeggiani, 2007). Признаком
быстрого сна является увеличение количества быстрых движений глаз. Данное
состояние является весьма энергозатратным, что опровергает теорию о физиоло-
гической роли сна как энергосберегающего механизма (Wehr, 1992; Parmeggiani,
2007; Peever, Fuller, 2017). Во время медленноволнового сна температура тела
контролируется диэнцефальными структурами, тогда как во время быстрого
сна происходит приостановка гипоталамических терморегуляторных влияний.
При этом наиболее жесткие механизмы терморегуляции включаются именно в
фазу медленного сна (Libert, 2003). Поскольку вероятность наступления REM-сна
возрастает при снижении температуры тела, это подтверждает гипотезу о роли
быстрого сна как регулируемого механизма «разогрева» ЦНС (Wehr, 1992).
Центр быстрого сна локализован в ромбовидной ямке продолговатого
мозга.
Он получает нисходящие проекции со стороны гипоталамуса и переднего моз-
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана