Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
8. Медиаторные системы мозга 271
8.13. Гистамин
В ЦНС гистамин ергические нейроны (рис.8.23) расположены в ядрах серо-
го бугра и сосцевидных тел гипоталамической области промежуточного мозга.
Их коллатерали достигают конечного мозга (кора больших полушарий и гиппо-
камп), таламуса, ствола мозга (центральное серое вещество среднего мозга,
ядро солитарного тракта). В мозге гистамин также содержится в тучных клетках
интерстиция. Гистамин образуется в результате декарбоксилирования аминокис-
лоты L-гистидин под действием L-гистидин-декарбоксилазы. Активность служит
лимитирующим фактором накопления гистамина в тканях. Время полураспада
синтезированного нейронного гистамина составляет около 30 минут. Гистамин
накапливается в синаптических везикулах и высвобождается из нервных терми-
налей Са
2+
-зависимым механизмом (Lieberman, 2011).
Рис. 8.23 — Основные проекции гистамин ергической системы головного мозга человека
(приводится по: Ковальзон с соавт., 2013).
Выделяют три подтипа гистаминовых рецепторов на основании их фарма-
кологических свойств, локализации в области синапса и опосредуемых биоло-
гических эффектов. Все рецепторы принадлежат к суперсемейству рецепторов,
связанных с G-белками (метаботропные рецепторы).
1. H1-рецепторы представляют собой гликопротеин из 490 аминокислотных
остатков, расположенный на мембране постсинаптических клеток. Наибольшая
плотность H1-рецепторов отмечена в таламусе, пирамидальном слое гиппокапма, а
также слое клеток Пуркинье в мозжечке. Действие гистамина реализуется посред-
ством увеличения продукции цАМФ и концентрации внутриклеточного кальция.
272 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
2. Н2-рецепторы— гликопротеины из 358аминокислотных остатков, распо-
ложены на постсинаптической мембране нейронов хвостатого ядра, скорлупы,
миндалины и коры больших полушарий, а также клеток глии. Из-за связи Н2-
рецепторов с G-белками их активация приводит к увеличению внутриклеточной
концентрации цАМФ. Большинство селективных антагонистов Н2-рецепторов
неспособно проникать через гематоэнцефалический барьер.
3. Н
3-рецепторы— их выделение в отдельную группу проведено на основании
фармакологических свойств. Они располагаются в мембране пресинаптических
терминалей (ауторецепторы), участвуя в регуляции синтеза и выделения гиста-
мина. Их активация приводит к торможению секреции АХ, дофамина, серотони-
на и норадреналина. Н3-рецепторы обнаружены в участках лобной доли коры,
базальных ядрах и substantia nigra среднего мозга. Внутриклеточные эффекты
обусловлены активацией G-белков. Гистамин участвует в регуляции цикла «сон–
бодрствование», энергетического баланса, температуры тела, потребления пищи,
различных эмоциональных состояний вследствие обширной гистаминерги-
ческой иннервации компонентов лимбической системы. Значительное умень-
шение числа гистамин ергических нейронов отмечается при развитии болезни
Альцгеймера (Pertz etal., 2004).
Нейрональный гистамин участвует во множестве функций мозга: поддер-
жании гомеостаза мозговой ткани, регуляции некоторых нейроэндокринных
функций, поведения, биоритмов, репродукции, температуры, массы тела, энерге-
тического обмена и водного баланса, в реакции на стресс. Кроме поддержания
бодрствования, мозговой гистамин участвует в сенсорных и моторных реакциях,
регуляции эмоциональности, обучении и памяти (Ковальзон с соавт., 2013).
После обнаружения побочных снотворных эффектов у антигистаминных пре-
паратов первого поколения было выдвинуто предположение о том, что гистамин
является «гормоном бодрствования». Нейроны туберомамиллярного ядра ак-
тивны только в состоянии бодрствования, но не сна. Из всех известных систем
медиаторов именно гистамин ергическая наиболее чувствительна к изменению
уровня бодрствования (Haas etal., 2012; Ковальзон с соавт., 2013).
8.13.1. Патология гистаминергической системы мозга
Особую роль в поддержании бодрствования играет гистамин ергическая си-
стема, расположенная в туберомамиллярном (бугорково-сосцевидном) ядре
заднего гипоталамуса (Blandina et al., 2012). Туберомамиллярное ядро — это
единственный источник гистамина в головном мозге позвоночных. Подобно
большинству других активирующих систем, гистамин ергическая система тубе-
ромамиллярного ядра устроена по «древовидному» принципу: очень небольшое
количество нейронов иннервирует миллиарды клеток новой, древней коры и
подкорковых структур за счет колоссального ветвления своих аксонов (каждый
аксон образует сотни тысяч ответвлений). Наиболее мощные восходящие проек-
8. Медиаторные системы мозга 273
ции направляются в нейрогипофиз, близлежащие дофаминсодержащие области
вентральной покрышки среднего мозга и компактной части черной субстанции,
базальную область переднего мозга. Однако при болезни Паркинсона, связанной
с разрушением дофамин ергической передачи, наблюдается двукратное повыше-
ние концентрации гистамина, поступающего из туберомамиллярного ядра в ком-
пактную часть черной субстанции и ее проекцию— бледный шар.
Гистамин ергическая система играет важную роль в формировании нарко-
лептического фенотипа. Хотя само заболевание связано с недостаточностью
орексиновой передачи, в опытах на собаках-«нарколептиках» было показано,
что во время катаплексических приступов активность гистамин ергических ней-
ронов сохраняется, в то время как серотонин ергических— резко снижается, а
норадренергических— вовсе прекращается (John etal., 2004). Антагонисты Н3-
рецепторов снижают избыточную сонливость и частоту катаплексических при-
ступов, блокируя тормозные ауторецепторы, обеспечивающие отрицательную
обратную связь, что приводит к увеличению выброса гистамина в синаптические
щели. Модуляция гистамин ергической системы может быть использована для
лечения и других нарушений цикла «сон-бодрствование».
Инсомния является самым распространенным нарушением сна и по раз-
ным данным представляет серьезную проблему для 12–22% населения.
Фармакологическая коррекция нарушений сна является сложной задачей.
Снотворные препараты можно разделить на две группы: 1) группа — для сна;
2)группа— против бодрствования. В настоящее время большинство снотворных
препаратов относят к группе для сна, которая представлена снотворными сред-
ствами, воздействующими на постсинаптический ГАМК-эргический комплекс.
Сюда входят барбитураты, бензодиазепины и Z-препараты (зопиклон, золпидем
изалеплон) (Левин, 2011).
Тестовые вопросы по теме «Медиатор гистамин»
1. Какой медиатор ограничивает работу мотонейронов?
a. глицин
b. дофамин
c. ГАМК
d. ацетилхолин
e. серотонин
2. Сколько рецепторов имеет глицин?
a. 3
b. 2
c. 10
d. 5
e. 1
274 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
3. В каких структурах мозга образуется гистамин?
a. полосатое тело
b. голубое пятно
c. гиппокамп
d. сосцевидные тела
4. Антагонистом глициновых рецепторов является
a. секуринин
b. стрихнин
c. семакс
d. псилоцибин
5. Какие вещества способны вызывать судороги?
a. адреналин
b. стрихнин
c. глутамат
d. серотонин
6. Активация каких рецепторов вызывает ощущение утомления?
a. ГАМК-рецепторы
b. аденозиновые рецепторы
c. серотониновые рецепторы
d. канабиоидные рецепторы
7. Какой медиатор связан с мотивацией
и целенаправленным поведением?
a. норадреналин
b. ацетилхолин
c. адреналин
d. серотонин
e. дофамин
8. Какой нейромедиатор помогает вывести человека из депрессии?
a. дофамин
b. глицин
c. эндорфин
d. серотонин
9. Какое вещество является антагонистом аденозиновых рецепторов?
a. марихуана
b. шоколад
c. кола
d. кофе
10. Какое количество гистаминовых рецепторов вы знаете?
a. 1
b. 10
c. 5
d. 3
8. Медиаторные системы мозга 275
Ситуационные задачи по теме «Медиатор гистамин»
1. Дмитрий Комаров в одном из выпусков программы «Мир наизнанку» рас-
сказывал о путешествии в Камбоджу. Съемочная группа случайно попала на де-
ревенский праздник, где местные жители кушали плоды экзотического тропиче-
ского дерева. Дмитрия Комарова тоже угостили экзотическими плодами. После
приема плодов телеведущий заметил у себя следующие симптомы: участилось
сердцебиение, дыхание стало более глубоким, обострились зрение, слух, вкус,
тактильная чувствительность и появилась «бодрость» в мышцах. Как вы думае-
те, плодами какого дерева угостили Дмитрия? Какие нейромедиаторы и рецепто-
ры оказались задействованы? Ответ аргументируйте.
2. В воскресенье утром молодой человек проснулся у себя дома после бур-
ной вечеринки с головной болью, тремором конечностей, раздражительностью.
В его аптечке были следующие медицинские препараты: глицин, кофеин, валиум,
димедрол, семакс, феназепам. Какие препараты вы посоветуете принять парню
для купирования и облегчения абстинентного синдрома? Выбор препаратов обо-
снуйте с позиций нейромедиаторов.
3. Татьяна в течение семестра почти не учила философию. Во время зимней
сессии девушке пришлось день и ночь сидеть за учебниками и первоисточника-
ми, чтобы подготовиться к экзамену. В первый день подготовки недостаток сна
удалось купировать 4чашками кофе. Во второй день количество кофе пришлось
увеличить до 8чашек, а на третий день к 8чашкам кофе добавились «энергети-
ки». Объясните наблюдаемый эффект с позиций нейромедиаторов.
4. Компания студентов отправилась в ближайший лес на пикник, там ребята
нашли целую поляну земляники и с удовольствием всё съели. Утром у одного и
парней появился отек век, губ, шеи, появился кашель, хриплый голос и трудности
с дыханием. Как вы думаете, в чем причина? Опишите наблюдаемые эффекты с
позиций нейромедиаторов. Чем можно помочь данному молодому человеку до
приезда бригады скорой помощи?
9. Нейробиология болезни Альцгеймера
9.1. Общая характеристика заболевания
Болезнь Альцгеймера представляет собой прогрессирующее необратимое
нейродегенеративное заболевание. Данный тип нейродегенеративных рас-
стройств, связанных с резким снижением когнитивных функций, в настоящее
время является наиболее распространенным. В современной науке болезнь
Альцгеймера расценивается как очень длительный процесс, с медленным разви-
тием патологических изменений, начинающихся за 8–10лет до появления пер-
вых симптомов (de Paula etal., 2009; Zvěřová, 2018, 2019).
Основной причиной роста количества пациентов с болезнью Альцгеймера
является увеличение продолжительности жизни. После 65лет вероятность раз-
вития спорадической формы болезни Альцгеймера увеличивается вдвое каждые
5лет жизни. До 85лет это заболевание чаще встречается у мужчин, тогда как по-
сле 85лет— у женщин (это связывается с большей продолжительностью жизни и
окончательным снижением уровня эстрогена) (Zvěřová, 2018, 2019).
Помимо возраста, к главным факторам риска болезни Альцгеймера относят
отягощенный семейный анамнез (наличие заболевания у близких родствен-
ников) и мутации в гене ApoE (аполипо-протеин E). Эти факторы способствуют
возникновению метаболического сдвига, смещению баланса в сторону расще-
пления белка-предшественника АРР и образования дефектного β-амилоида, а
не его нормальной формы. Неспецифическими факторами могут выступать че-
репно-мозговые травмы и гормональные нарушения вследствие заболеваний
щитовидной железы. Также с болезнью Альцгеймера коррелируют эпизоды эн-
догенной депрессии и хронического стресса, низкий уровень интеллектуального
развития и поздний возраст матери при рождении (De-Paula etal., 2012; Burke
etal., 2016; Hampel etal., 2018 и др., см. ниже).
Наиболее часто— в 90% случаев— встречается спорадическая форма болез-
ни Альцгеймера, связанная со случайными мутациями и/или полиморфизмом
в генах. Именно эта форма характеризуется поздним началом (после 65лет) и
проявлением симптомов через 8–12лет после образования первых скоплений
β-амилоида. Степень выраженности внутрицеребрального амилоидоза у таких
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 277
пациентов напрямую коррелирует с календарным возрастом и возрастом про-
явления первых симптомов (в редких случаях симптомы начинают проявляться
уже в 30–40лет, что всегда сопровождается отягощенным анамнезом) (Rhein,
Eckert, 2007; De-Paula etal., 2012). Со спорадической формой заболевания (бо-
лее чем в 40% случаев) связывают мутацию только в гене аполипо-протеинаE.
Данная связь не является абсолютным предиктором заболевания,
т.к. даже
люди, гомозиготные по аллели ApoEε4, могут дожить до преклонного возраста
без проявлений нейродегенерации (Selkoe, Hardy, 2016).
Менее чем в 10% случаев болезнь Альцгеймера характеризуется т.н. аутосом-
но-доминантным типом наследования и сопровождается мутацией в единствен-
ном гене белка-предшественника β-амилоида и белков-пресенилинов. Данный
тип заболевания относится к семейным формам и характеризуется очень ранним
проявлением первых симптомов заболевания (Rhein, Eckert, 2007). Еще реже (1–2%)
встречается олигогенный тип наследования, сопровождающийся мутацией в одном
или нескольких генах— белка-предшественника APP, белков-пресенелинов PSEN1
и PSEN2 и модификационным эффектом в других. К этому типу относят семейные
формы с поздним началом заболевания (после 65лет) и резким увеличением про-
дукции дефектного β-амилоида с образованием более склонных к агрегации форм
(Takahashi etal., 2017; Hampel etal., 2018).
9.2. Стадии болезни Альцгеймера
На основании опубликованного в 1991году описания прогрессирования па-
тологических изменений в ЦНЦ было выделено 6стадий заболевания; по мере
увеличения вовлечения областей мозга тяжесть состояния усугублялась (стадии
Браака) (приводится по статье: Perl, 2010).
На 1 и 2 стадиях происходит образование амилоидных бляшек и нейрофи-
бриллярных клубков в энторинальной коре.
На 3 и 4 стадиях вовлекаются структуры лимбической системы.
На 5 и 6 стадиях широко вовлекается неокортекс.
На основании современных клинических данных выделяют следующие ста-
дии болезни Альцгеймера (Perl, 2010; De-Paula etal., 2012).
Доклиническая стадия характеризуется отсутствием явных симптомов заболева-
ния и может длиться от нескольких лет до нескольких десятилетний. На данной ста-
дии начинается избыточное образование и накопление дефектного β-амилоида. По
достижении критического уровня запускается патологический каскад β-амилоида.
Преддеменционная стадия характеризуется проявлениями легких когнитив-
ных нарушений, незначительных расстройств памяти и внимания при выполне-
нии сложных действий. Характерным симптомом на данной стадии также яв-
ляется апатия и снижение эмоционального фона. Затрудняется усвоение новой
информации и формирование сложных навыков. Нейродистрофия соответствует
1
и 2стадиям Браака. Данная стадия также может длиться несколько лет. Очень
278 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
часто больной и его окружение не замечают развития когнитивных нарушений,
поскольку симптомы сходны с нормальным старением или реакцией на хрони-
ческий стресс.
Клинически значимая стадия характеризуется серьезными когнитивными и
функциональными нарушениями. На данной стадии развиваются и усугубляют-
ся нейродегенеративные процессы за счет накопления амилоидных бляшек и
нейрофибриллярных клубков. В зависимости от
тяжести симптомов клинически
значимая стадия разделяется на несколько подтипов:
1) стадия ранней деменции, сопровождающаяся прогрессирующим наруше-
нием памяти и/или речевыми расстройствами. Нарушения кратковременной и
рабочей памяти сопровождаются сохранностью процессов долговременной.
Поведенчески это проявляется в виде грубых нарушений фиксации в памяти
новых событий наряду с сохранением ранних воспоминаний. Это коррелирует с
оскудением речевого запаса, снижением темпа и эмоциональной выразительно-
сти речи. Нарушается координация и согласованность тонкой моторики;
2) стадия умеренной деменции, сопровождающаяся прогрессирующим ухуд-
шением речевых навыков и процессов памяти. На данной стадии повреждается
долговременная память, что сопровождается невозможностью узнавания ра-
нее знакомых людей и предметов, а также выполнения привычных действий.
Происходит потеря навыков рисования, чтения и письма. Усиливаются нейропси-
хиатрические симптомы в виде апатии, эмоциональной лабильности, эйфориче-
ских и бредовых состояний;
3) стадия тяжелой деменции— характеризуется почти полной утратой рече-
вых навыков, апатией и эмоциональным истощением, невозможностью самосто-
ятельного движения и выполнения простейших двигательных манипуляций. На
данной стадии наступает летальный исход.
9.3. Причины возникновения заболевания
и патологическая анатомия
Патологоанатомические изменения при болезни Альцгеймера заключаются
прежде всего в гибели нервных клеток и разрушении нейронных связей. В зависи-
мости от доминирующей теории возникновения заболевания первоначальным ме-
стом локализации нарушений рассматривают энторинальную кору и гиппокамп или
голубое пятно ствола мозга (Kelly etal., 2017; Cheng etal., 2020; Slater, Wang, 2021).
Исследования пациентов с диагностированной стадией преддеменции пред-
полагают, что синаптическая
дисфункция и дегенерация могут возникать относи-
тельно рано (Bezprozvanny, Mattson, 2008). Независимо от доминирующей теории
постулируется существование т.н. триады нейродегенеративных изменений при
болезни Альцгеймера:
1) дегенерация дендритов и уменьшение плотности дендритного древа;
2) гибель нейронов в определенных областях мозга;
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 279
3) нарушение формы дендритных шипов и деградация постсинаптической
мембраны возбуждающих синапсов (Agarwal etal., 2020).
Основными патоморфологическими признаками болезни Альцгеймера счи-
таются следующие:
1) образование сенильных бляшек ввиду накопления дефектного β-амилои-
да в межклеточном пространстве нервной ткани в виде диффузных, очаговых
или звездчатых отложений;
2) отложение дефектного β-амилоида в сосудах мозговых оболочек малого
и
среднего калибра (амилоидоз сосудов мозга);
3) образование нейрофибриллярных клубков внутри нейронов.
Нейрофибриллярный клубок состоит из скоплений гиперфосфорилированно-
го тау-белка, локализованного в теле нейронов. Сенильная бляшка состоит из
центрального ядра, образованного β-амилоидом, а также деформированных и
отмерших нейронов (Rhein, Eckert, 2007; Duyckaerts etal., 2009; Perl, 2010; Hampel
etal., 2018; Sharma, 2019; Cascella, Cecchi, 2021).
Основные патологические признаки болезни Альцгеймера включают не толь-
ко бляшки β-амилоида и нейрофибриллярные клубки, но также нейровоспале-
ние, измененную резистентность к инсулину, окислительный стресс и нарушения
мозгового кровообращения (Hampel etal., 2018).
В результате отмирания нейронов происходит выраженная дистрофия лоб-
ных, теменных и височных областей коры больших полушарий, а также структур
лимбической системы (в первую очередь энторинальной коры, гиппокампа, мин-
далины), голубого пятна ствола мозга и обонятельной луковицы (рис.9.1).
Рис. 9.1 — Уменьшение размеров головного мозга при болезни Альцгеймера (приводится
по открытым источникам).
280 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Помимо нейродегенеративных изменений, прогрессирование болезни
Альцгеймера сопровождается сосудистой патологией — церебральной амило-
идной ангиопатией (рис. 9.2). Дефектный β-амилоид откладывается в стенках
капилляров головного мозга, а также мелких артерий и артериол. Наиболее часто
это отмечается в затылочной и лобной коре. Несмотря на то, что β-амилоид не
закупоривает сосуды и практически не
уменьшает их просвет, отложения бел-
ка могут приводить к снижению эластичности стенок сосудов и их спонтанному
разрыву. В результате возникают кровоизлияния и очаговые скопления крови в
нервной ткани, что также может привести к летальному исходу. Также возникно-
вение ангиопатии может быть предшественником снижения когнитивных функ-
ций, а нарушение клиренса β-амилоида через ГЭБ— прогрессирования нейроде-
генерации (Bell, Zlokovic, 2009; Perl, 2010).
Рис. 9.2 — Амилоидоз микрокапилляров головного мозга (приводится по: Лобзин с
соавт., 2018).
9.4. Гипотезы возникновения болезни Альцгеймера
В современной литературе существует набор гипотез, объясняющих причи-
ну возникновения поведенческий и патологоанатомической картины болезни
Альцгеймера. Особенностью таких теорий является то, что каждая из них углу-
бляет и дополняет предшествующие, не отменяя предлагаемые в них причин-
но-следственные связи. К наиболее часто цитируемым в литературе относятся
(Zvěřová, 2018, 2019):
1. Холиновая гипотеза— дефицит ацетилхолина ввиду снижения его синтеза
и отмирания холинергических нейронов.
2. Нарушение формирования и клиренса дефектного β-амилоида, формиро-
вание клубков белка тау вследствие разрушения цитоскелета нейронов.
3. Гипотеза кальциевого дисгомеостаза.
4. Нарушение функции митохондрий в нейронах.
5. Гипотеза отмирания норадренергических нейронов голубого пятна ствола
мозга.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана