Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 291
Система, обеспечивающая непрерывный ток цереброспинальной жидкости в
головном мозге, получила название глимфатической. Непрерывный обмен между
ликвором, межклеточной жидкостью и кровью обеспечивается потоком церебро-
спинальной жидкости вдоль периартериального пространства. Этот путь состоит
из трех элементов: параартериального пути притока спинномозговой жидкости,
паравенозного пути ее выведения и транспаренхимального пути, зависящего от
транспорта воды в
астроцитарных ножках. Из субарахноидального пространства
цереброспинальная жидкость перемещается в пространства Вирхова — Робена за
счет артериальной пульсации и градиента артериального давления. Последующий
ее перенос в паренхиму мозга и далее в перивенозные пространства (окружающие
глубокие вены) осуществляется посредством водных каналов в ножках астроци-
тов. Из перивенозного пространства цереброспинальная жидкость поступает в
шейную лимфатическую систему (Лобзин с соавт., 2018, 2019; Bell, Zlokovic, 2009;
Iliff etal., 2012; Iliff, Nedergaard, 2013; Zuroff etal., 2017). Движение цереброспиналь-
ной жидкости обеспечивается в первую очередь пульсацией мышечного слоя сте-
нок пиальных и проникающих артерий, а также градиентом пульсового давления.
Роль глимфатической системы в предотвращении или развитии болезни
Альцгеймера связана с клиренсом β-амилоида в пространствах Вирхова — Робена.
При сохранении адекватного уровня клиренса из цереброспинальной жидкости
образующийся β-амилоид не накапливается и выводится через гематоэнцефали-
ческий барьер с достаточной скоростью. Очевидно, что недостаточное движение
цереброспинальной жидкости может стать одной из причин накопления β-амило-
ида. Важнейшим фактом является наличие положительной обратной связи меж-
ду формированием первичных амилоидных бляшек и ускорением образования
дефектного β-амилоида в остальных нейронах (Лобзин с соавт., 2018, 2019; Iliff
etal., 2012; Iliff, Nedergaard, 2013).
При возникновении нейровоспаления, травматического повреждения или со-
судистого спазма начинающийся реактивный астроглиоз приводит к нарушению
транспорта вод через астроцитарные ножки за счет нарушения строения кана-
лов. В результате резко замедляется движение цереброспинальной жидкости и
нарушается клиренс растворенных веществ. Это является фактором, способству-
ющим внеклеточному и внутриклеточному накоплению β-амилоида при травма-
тическом поражении ЦНС (Iliff, Nedergaard, 2013; Rhein, Eckert, 2007; Burke etal.,
2016; Selkoe, Hardy, 2016).
Активность глимфатической системы максимальна в период ночного сна, и
скорость клиренса β-амилоида в два раза выше в сравнении с бодрствованием
(Sterniczuk etal., 2013; Zuroff et al., 2017; Shi et al., 2018). С точки зрения роли
глимфатической системы маркерами нарушения расщепления белка-предше-
ственника амилоида (АРР) бета-секретазой и гамма-секретазой (Selkoe, Hardy,
2016), а также клиренса β-амилоида являются отсутствие ночного снижения по-
казателей диастолического давления и последующее разрушение нормального
цикла бодрствования-сна.
292 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Роль данных факторов обусловливается выведением β-амилоида в ночную
фазу цикла «сон-бодрствование» при условии снижения показателей ночно-
го артериального давления. Это происходит в фазу медленноволнового сна и
требует снижения синтеза норадреналина нейронами голубого пятна, что спо-
собствует уменьшению объема глиальных клеток, расширению пространств
Вирхова — Робена и увеличению скорости клиренса ликвора
(Лобзин с соавт.,
2018; Sterniczuk etal., 2013; Shi etal., 2018).
Уменьшение доли медленноволнового сна создает условия для длительного
нахождения норадренергических нейронов в состоянии деполяризации. Кроме
того, это способствует активации холинергической системы, дополнительно
снижающей долю медленноволнового сна. В совокупности это приводит к росту
образования β-амилоида и нарушению его клиренса ввиду недостаточного функ-
ционирования глимфатической системы
.
Тестовые вопросы по теме
«Нейробиология болезни Альцгеймера»
1. Увеличение периваскулярного пространства происходит только…
a. в период бодрствования
b. в фазе медленноволнового сна
c. при гибели организма
d. в фазе парадоксального сна
2. Умеренная деменция при болезни Альцгеймера может сопровождаться
a. агрессией
b. крайним упрямством
c. возрастанием либидо
d. депрессивным синдромом
e. ригидностью мышления
f. сужением круга интересов
g. нервными тиками
h. энурезом
3. Взаимоотношения бета-амилоидного пептида и тау-белка:
a. накопление
сенильных бляшек приводит к накоплению клубков тау-белка
b. появление клубков тау-белка стимулирует накопление сенильных бляшек
c. накопление сенильных бляшек приводит к распаду клубков тау-белка
d. появление клубков тау-белка стимулирует распад сенильных бляшек
4. Наиболее раннее возникновение заболевания, помимо образования дефект-
ного бета-амилоида, связано
a. с черепно-мозговыми травмами в анамнезе
b. с
образованием дефектного пресенилина-1
c. с образованием дефектного пресенилина-2 и аполипопротеина Е
d. верны все ответы
e. с поздним возрастом матери
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 293
5. Кальциевая гипотеза не связывает спорадическое возникновение болезни
Альцгеймера
a. с мутацией гена белка пресенилина-1.
b. со снижением буферных свойств цитозоля
c. с образованием бета-амилоидом дополнительных кальциевых каналов
d. с активацией калпаина
6. Гиперфосфорилирование тау-белка связано с активацией... и обусловлено...
a. кальпаина, возрастанием концентрации Са в цитозоле
b. пресенилина, увеличением адгезии изоформ амилоида
c. аполипопротеина Е, возрастанием
концентрации Са в цитозоле
d. кальмодулина, возрастанием концентрации Са в цитозоле
e. аполипопротеина Е, снижением концентрации Са в цитозоле
7. При болезни Альцгеймера начало
a. малозаметное, после 65лет
b. сопровождается тремором конечностей
c. сопровождается нарушением кратковременной памяти
d. сопровождается расстройствами речи
e. внезапное, после 65лет
f. сопровождается депрессией
g. сопровождается нарушением долговременной памяти
8. Нарушение эвакуации бета-амилоида в норме может быть связано
a. со снижением скорости тока ликвора
b. со снижением пульсации стенок пенетрирующих артериол
c. с повышением диастолического давления в ночное время
d. с сохранением высокого уровня норадреналина
e. все ответы верны
9. Первые признаки болезни Альцгеймера на гистологическом уровне выявля-
ются
a. после появления признаков деменции
b. за 8лет до появления признаков деменции
c. одновременно с появлением признаков
деменции
d. за 20лет до появления признаков деменции
10. Атрофия в каких областях мозга сильнее всего проявляется при болезни
Альцгеймера?
a. базальные ганглии, энторинальная кора, гиппокамп
b. височная кора и гиппокамп
c. лобная кора, энторинальная кора
d. лобная, энторинальная и височная кора
e. энторинальная кора и гиппокамп
294 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
11. В какой области мозга скопления бета-амилоида образуются в первую оче-
редь?
a. лобная кора
b. гиппокамп
c. височная кора
d. энторинальная кора
e. поясная извилина
12. Наиболее ранняя стадия, симптомы которой позволяют поставить диагноз
«болезнь Альцгеймера»—
a. терминальная деменция
b. умеренная деменция
c. мягкая деменция
d. сомнительная деменция
13. Наиболее частыми причинами старческого слабоумия являются
a. множественные ишемические инсульты
b. болезнь Гентингтона
c. болезнь Альцгеймера
d. склеротические изменения артерий
e. аневризма мозговой артерии
f. болезнь Паркинсона
14. Дегенерация нейронов связана
a. с бета-амилоидом
b. с пресенелином-1
c. с тау-белком
d. с пресенелином-2
15. Одними из наиболее ранних признаков болезни Альцгеймера можно считать
a. возрастание либидо
b. приступы агрессии
c. эндокринные расстройства
d. парафразии
e. высокую утомляемость
f. снижение кратковременной памяти
g. трудности в освоении новых видов деятельности
h. нарушения долговременной памяти
Ситуационные задачи по теме
«Нейробиология болезни Альцгеймера»
1. Интрацеребральное введение некоторого препарата у крысы с модельной
болезнью Альцгеймера вызвало резкое усиление активности Са
2+
-зависимой
протеазы в клетках гиппокампа. К каким последствиям для организма животно-
го это привело?
9. Нейробиология болезни Альцгеймера 295
2. Изучение ночного сна у 40-летнего мужчины, использующего фит-
несс-браслет в течение года, позволило отнести его к группе риска по болезни
Альцгеймера. Что и почему позволило это сделать?
3. В лаборатории проводятся эксперименты по исследованию болезни
Альцгеймера на модельных крысах. При этом одна группа животных в разное
время получает лечение новым
препаратом, вторая— не получает. Помимо экс-
периментальных имеются здоровые крысы. По недосмотру сотрудника вивария
все крысы разбежались. Сотруднику грозит увольнение за срыв работы лабора-
тории. Как после поимки определить, к какой группе относится каждая крыса?
Убивать животных нельзя!
4. Два молодых человека имеют случаи болезни Альцгеймера среди род-
ственников. Для каждого из них подозревают наследственный характер забо-
левания. У первого данным заболеванием страдала бабушка по материнской
линии, у второго— отец. У кого из молодых людей шанс возникновения заболе-
вания выше и почему?
5. Крысам, выведенным для изучения болезни Альцгеймера, на стадии на-
копления бета-амилоида применили некоторый новый препарат. Это привело к
росту количества нейронов, меченых бромдезоксиуридином. Можно ли говорить
об эффективности препарата?
6. Крысам, выведенным для изучения болезни Альцгеймера, во время ночно-
го сна проводят стимуляцию голубого пятна. Предположите и обоснуйте послед-
ствия для организма животного.
7. Распространенным осложнением после резекции щитовидной железы
является повреждение паращитовидных желез. Может ли это— теоретически—
привести к росту вероятности возникновения болезни Альцгеймера?
10. Нейробиология болезни Паркинсона
10.1. Общая характеристика заболевания
Болезнь Паркинсона является нейродегенеративным заболеванием — аль-
фа-синуклеинопатией, чаще всего встречающимся у лиц пожилого возраста.
Заболевание прогрессирующее, мультисистемное и, как правило, связанное с
нарушением тонкой координации движений, брадикинезией, тремором конечно-
стей и нарушениями равновесия. Помимо двигательных симптомов при болезни
Паркинсона часто отмечаются снижение артериального давления при нахожде-
нии в вертикальной позе, нарушения деятельности кишечника, трудности в моче-
испускании, нарушения сна и многообразные неврологические симптомы (Fahn,
2018; Srinivasan etal., 2021). Влияние болезни Паркинсона на сон и когнитивные
системы связано с моторными и немоторными симптомами, а также с наруше-
нием путей, регулирующих сон, из-за патологии центральной нервной системы
(Hunn etal., 2015; Mor etal., 2017; Zuzuárregui, During, 2020).
Болезнь Паркинсона является вторым по частоте встречаемости нейродеге-
неративным заболеванием после болезни Альцгеймера и составляет не менее
1% среди людей старше 60лет (Bartels etal., 2011; Fahn, 2018; Morales etal., 2021).
В95% случаев болезнь Паркинсона является спорадической (Srinivasan etal., 2021).
Наиболее значимым патогенетическим фактором развития заболевания
является не структурно-функциональная патология в каких-либо отделах ЦНС,
а нарушение интегративных взаимоотношений между различными структура-
ми коры, подкорковых образований и ствола мозга, дисбаланс нейромедиато-
ров, расстройство механизмов их взаимоконтроля (Бубликова с соавт., 2016).
Ключевым фактором риска развития данного нарушения являются возрастные
изменения при естественном старении организма. Также важным фактором
остается наследственность, сопряженная с ранним началом заболевания, череп-
но-мозговые травмы, воспалительные заболевания и интоксикации, атероскле-
роз и неблагоприятные внешние воздействия. Унаследованные формы болезни
Паркинсона составляют 5–10% всех случаев и важны как для понимания меха-
10. Нейробиология болезни Паркинсона 297
низмов нарушений у этих людей, так и для исследования более сложного патоге-
неза спорадической болезни Паркинсона (Hunn etal., 2015).
Сопутствующими нарушениями для болезни Паркинсона являются нарко-
лепсия и инсулинорезистентность; это обусловлено конвергенцией и пересечени-
ем дофамин ергических, инсулиновых и сигнальных путей, связанных с иммунной
системой (Chunduri etal., 2020).
Нарушения сна при болезни Паркинсона заключаются прежде
всего в чрез-
мерной дневной сонливости, синдроме беспокойных ног, галлюцинациях, бес-
соннице и ускоренном переходе в фазу парадоксального сна (Chunduri etal.,
2020). Примечательно, что на основании указанных нарушений сна наступление
болезни Паркинсона может быть спрогнозировано не менее чем за 3года до
появления первых симптомов заболевания (Zolfaghari etal., 2021). Чрезмерная
дневная сонливость встречается у 50% больных и оказывает негативное влияние
на качество жизни. Также к наиболее распространенным нарушениям относят
обструктивное апноэ (нарушение дыхания во время сна), более позднее засы-
пание и общую дисрегуляцию циркадных ритмов. Все это значительно снижает
количество и качество сна (Zuzuárregui, During, 2020). В целом для пациентов с
болезнью Паркинсона характерен фракционный сон— неглубокий и сопровожда-
ющийся частыми пробуждениями.
10.2. Патологоанатомическая картина болезни Паркинсона —
гибель дофаминергических нейронов
При проведении патологоанатомических исследований основным маркером
болезни Паркинсона является прогрессирующее отмирание дофаминергиче-
ских нейронов вентролатерального отдела черной субстанции среднего мозга
(рис. 10.1). Вследствие данных процессов происходит истощение дофамина в
нигростриатных синапсах. Дегенерация дофаминергических нейронов с обра-
зованием «клеточного мусора» расценивается как следствие естественного
старения ЦНС: в среднем каждые 10лет жизни у человека отмирает 8% данных
клеток (Morales etal., 2021). При уменьшении их количества на 60–80% возника-
ют первые моторные признаки заболевания (Hunn et al., 2015; Mor et al., 2017).
Примерно у 2–5% людей наблюдается быстрая дегенерация более чем 50% дофа-
минергических нейронов.
Дегенерация дофаминергических нейронов определяет появление моторных
нарушений (Schirinzi etal., 2016), тогда как многообразные когнитивные и вегета-
тивные расстройства происходят в результате мультисистемных дегенераций и
дефицита остальных систем нейротрансмиттеров (Bohnen, Albin, 2011).
Дофаминергические нейроны проецируются через мезостриатальный путь в
полосатое тело (хвостатое тело — скорлупа). В полосатом теле аксоны дофами-
нергических нейронов широко разветвляются, образуя плотную решетку, которая
обеспечивает неселективную дофаминергическую иннервацию (Hunn etal., 2015).
298 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Рис. 10.1 — Дегенерация черной субстанции при болезни Паркинсона
(приводится по: Mandel et al., 2010).
Согласно ранним взглядам, основная причина дегенерации дофаминергиче-
ских нейронов связана с нарушениями в теле клетки, где происходит накопление
токсичных продуктов метаболизма. Однако современные исследования под-
твердили мнение о разрушении нигростриатных синапсов (а не тел нейронов)
как о ключевом событии в патогенезе болезни Паркинсона, происходящем на
самых ранних стадиях. В основе этого лежат многообразнейшие процессы, вклю-
чающие нарушение регуляции аксонального транспорта, механизмов экзоцитоза
и эндоцитоза, измененный внутриклеточный трафик и потеря кортикостриаталь-
ной синаптической пластичности (Schirinzi etal., 2016).
Особенностью дофаминергических нейронов является их крайне высокая
уязвимость к повреждающим воздействиям. Для любых нейронов фактора-
ми, определяющими уровень их восприимчивости к таупатиям, являются дли-
на и диаметр аксонов и степень их миелинизации. Большой диаметр и силь-
ная миелинизация аксонов коррелируют с высокой устойчивостью нейронов.
Дофаминергические нейроны подкорковых ядер (особенно черной субстанции),
10. Нейробиология болезни Паркинсона 299
гипоталамуса и коры слабо миелинизированы и имеют длинные тонкие аксоны
(Hunn etal., 2015). Их уязвимость также связана с большим количеством каль-
циевых каналов и повышенным поступлением Ca
2+
в цитоплазму, дисфункцией
митохондрий, а также потенциальной нейротоксичностью некоторых производ-
ных дофамина (Matsuda etal., 2009; Bolam, Pissadaki, 2012; Hunn et al., 2015).
Дополнительным фактором, провоцирующим быстрый переход между медлен-
ной физиологической и быстрой патологической дегенерацией дофаминерги-
ческих нейронов, является нейровоспаление, сопровождающееся активацией
микро гли аль ных клеток (Morales etal., 2021).
Еще одним важнейшим фактором, определяющим уязвимость дофаминергиче-
ских нейронов при болезни Паркинсона, является массивное чрезвычайно извили-
стое ветвление аксонов с образованием огромного количества синапсов. Данное
явление наиболее представлено в полосатом теле, где аксоны дофаминергических
нейронов составляют около 6% от общего объема. Путем экстраполяции данных,
полученных при изучении суммарной длины всех ответвлений аксонов дофами-
нергических нейронов крыс, было определено, что у человека их суммарная длина
может составлять до 4,5м (Bolam, Pissadaki, 2012; Hunn etal., 2015).
Сложность и разветвленность аксональной ветви дофаминергических ней-
ронов обусловливает создание крайне высокой нагрузки на механизмы кле-
точного транспорта и экзоцитоза везикул, а также требует расходов огромного
количества энергетических ресурсов. Фактически данный тип нейронов находит-
ся «на грани энергетического предела» (Bolam, Pissadaki, 2012). Необходимость
поддерживать работоспособность синапса на таком удалении от тела клетки в
условиях сильного дефицита энергии (характерного для дофаминергических ней-
ронов) приводит к тому, что любое незначительное нарушение внутриклеточного
транспорта может привести к расстройствам регуляции и функциональной изо-
ляции (чего никогда не наблюдается в других нейронах) (Bolam, Pissadaki, 2012;
Hunn etal., 2015). Как правило, к энергетическому дисбалансу в дофаминерги-
ческих нейронах приводят митохондриальная дисфункция или окислительный
стресс (Bolam, Pissadaki, 2012). Дегенерация синапсов в полосатом теле приводит
к ретроградной дегенерации самих аксонов даже при сохранении митохондрий,
системы синтеза дофамина и нормального α-синуклеина (Morales etal., 2021).
10.3. Дефектный α-синуклеин как фактор гибели
дофаминергических нейронов
α-синуклеин принадлежит к семейству синуклеинов, которое также включает
g- и β-синуклеины. α-синуклеин составляет не менее 1% всех белков цитозоля
нейронов (Bartels etal., 2011; Srinivasan etal., 2021). Взаимодействие α-синуклеи-
на с мембраной влияет как на свойства самого белка, так и на свойства мембра-
ны. Физиологическая роль нормального α-синуклеина заключается в модуляции
транспорта синаптических везикул и регулировании экзоцитоза нейротрансмит-
300 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
тера (Hunn etal., 2015; Tyson etal., 2016; Srinivasan etal., 2021). Нормальный α-си-
нуклеин является мономером и характеризуется высокой растворимостью (Mor
etal., 2017; Zhou etal., 2017).
Одной из причин возникновения болезни Паркинсона считается патоген-
ная мутация α-синуклеина, при которой он формирует амилоидные фибрилляр-
ные структуры, впоследствии приводящие к нейродегенерации (Zhu etal., 2003;
Srinivasan et al., 2021). В образовании нерастворимых фибрилл α-синуклеина
участвуют димеры
, олигомеры и протофибриллы, из которых наибольшей ней-
ротоксичностью обладают олигомеры (Zhu etal., 2003; Mor etal., 2017; Zhou etal.,
2017). Агрегация альфа-синуклеина считается критическим фактором в этиоло-
гии болезни Паркинсона (Zhu etal., 2003). Способность α-синуклеина разрушать
мембраны коррелирует с его способностью связываться с определенными мем-
бранными доменами и менять конформацию (Zhu etal., 2003).
Факторами агрегации мономерного α-синуклеина могут являться низкий
pH, присутствие ионов металлов и окислительный стресс. Ключевую роль могут
играть ионы меди (Zhu et al., 2003; Mor et al., 2017; Zhou et al., 2017; Srinivasan
etal., 2021).
Поскольку α-синуклеин связан с регуляцией внутриклеточного Ca
2+
, его
сверхэкспрессия и агрегация может нарушить ионный гомеостаз, увеличивая
уязвимость дофаминергических нейронов. Ca
2+
имеет решающее значение для
выживания дофамин ергических нейронов. Несмотря на то, что общемозговой
уровень Ca
2+
при болезни Паркинсона не отличается от нормальных значений,
его вовлечение во внутриклеточные процессы резко снижается в черной суб-
станции и не меняется в стриатуме. Гомеостаз Ca
2+
в нейронах черной субстанции
определяет нейротрансмиссию дофамина, модулирование митохондриальной и
лизосомальной активности. Избыточное накопление α-синуклеина в первую оче-
редь вызывает митохондриальную дисфункцию, которая провоцирует появление
активных форм кислорода (феномен окислительного стресса). Окислительный
стресс приводит к накоплению внутриклеточного Ca
2+
, после чего начинаются
воспалительные реакции, нарушение синтеза белка, дисфункция и гибель дофа-
минергических нейронов (Calì etal., 2012; Srinivasan etal., 2021).
Кроме того, именно с олигомерами связывается явление синергетической
токсичности дофамина и α-синуклеина (Mor etal., 2017). Сопровождающее бо-
лезнь Паркинсона формирование дефектного α-синуклеина нарушает обуслов-
ленное SNARE-комплексом слияние везикул, вызывает дистрофию синапса и
дальнейшее распространение патологии в тело клетки и дендриты (Hunn etal.,
2015; Tyson et al., 2016). Накопление дефектного α-синуклеина в дофамин-
ергических нейронах вызывает их апоптоз (что требует синтеза эндогенного до-
фамина). Отсюда было высказано предположение, что накопление α-синуклеина
способствует возникновению нейротоксичного эффекта эндогенного дофамина.
Этим объясняется серьезнейшая дегенерация нейронов черной субстанции и
возникновение двигательных нарушений при росте уровня дофамина. В свою
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана