Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

5 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 3031 / 3931 32 33 34 35 36 37 38 39 > Следующая >>>

10. Нейробиология болезни Паркинсона 301

очередь, увеличение синтеза данного медиатора способствует олигомеризации

α-синуклеина in vivo в дофаминергических нейронах. В нейронах других типов

эндогенный дофамин оказывает нейропротекторное воздействие (Xu etal., 2002;

Mor etal., 2017).

Существуют исследования, убедительно доказывающие, что в процессе

развития α-синуклеинопатий (и последующей нейродегенерации) происходит

распространение дефектного альфа-синуклеина из периферических нейронов

крестцового отдела, интрамуральных ганглиев в вышележащие

отделы ЦНС.

В ряде исследований показано, что дефектный альфа-синуклеин перемещает-

ся по афферентным волокнам блуждающего нерва в ядра солитарного трак-

та и двигательное ядро блуждающего нерва. Это проявляется в нарушениях

контроля за процессом мочеиспускания у пациентов с болезнью Паркинсона

(Vanderhorstetal., 2015; Peever, Fuller, 2017; Ulusoy etal., 2020).

В литературе выдвигается гипотеза о том, что α-синуклеин является прионо-

подобным патологическим агентом (рис.10.2). По данной гипотезе, происходит

появвление неправильно свернутого α-синуклеина и его передача от одного

нейрона к другому. Дефектный α-синуклеин крайне склонен к агрегации; при его

высвобождении и поглощении соседними нейронами он вызывает неправиль-

ное сворачивание и агрегацию α-синуклеина уже в них. Неправильно свернутый

α-синуклеин транспортируется внутриаксонально и может распространяться на

достаточно большие расстояния (Hunn etal., 2015; Tyson etal., 2016).

Рис. 10.2 — Гипотеза прионоподобного распространения дефектного α-синуклеина

(приводится по: Tyson et al., 2016, с изменениями).

302 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии

Проникновение дефектного α-синуклеина в клетку может происходить не-

сколькими способами. Мономерный α-синуклеин легко диффундирует через

клеточные мембраны, тогда как проникновение олигомеров и фибрилл α-сину-

клеина требует вовлечения специфических путей (в т.ч. динаминзависимый эн-

доцитоз) (Hunn etal., 2015).

Необходимо учесть, что болезнь Паркинсона— как и болезнь Альцгеймера—

относится к таупатиям

. В начале развития заболевания тау-белок дофаминерги-

ческих нейронов претерпевает посттрансляционные модификации, что приводит

к его отделению от цитоскелета и выходу в цитоплазму. За этим следует его пере-

мещение в тело клетки и дендриты. Здесь происходит агрегация тау-белка в ток-

сичные олигомеры. Описанные процессы приводят к разрушению цитоскелета,

грубым нарушениям системы аксонного транспорта, синаптического гомеостаза,

функционирования синапсов и деградации нейронов. При этом накопление ги-

перфосфорилированного тау-белка и дефектного α-синуклеина не локализуется

в одних и тех же нейронах (Siano etal., 2021) (рис.10.3).

Рис. 10.3 — Основа патогенеза при болезни Паркинсона.

10. Нейробиология болезни Паркинсона 303

Важным патологическим признаком болезни Паркинсона является формиро-

вание телец Леви— внутринейрональных включений, содержащих агрегирован-

ный α-синуклеин, различные белки нейрофиламентов, а также белки, участвую-

щие в протеолизе (убиквитин) (рис.10.4). Тельца Леви могут сопровождаться в

т.ч. сенильными бляшками (Bohnen, Albin, 2011; Toulorge et al., 2016; Mor et al.,

2017; Srinivasan etal., 2021).

Генетическая

предрасположенность

Старение Нарушение клиренса

α-синуклеина

Избыточное накопление

α-синуклеина

Митохондриальная дисфункция

Избыток активных форм кислорода

Накопление внутриклеточного Ca

Активация кальпаина

Воспаление

Нарушение синтеза белка Разрушение

цитоскелета

Гибель дофаминэргических нейронов

Рис. 10.4 — Тельца Леви в нейронах черной субстанции головного мозга

(приводится по: Sveinbjornsdottir, 2016).

Распространение телец Леви по структурам мозга происходит в направлении

от стволовых структур в базальные ганглии и кору. Примечательно, что распро-

странение и локализация телец Леви коррелирует с проявлением симптомов за-

болевания. На основании данного признака разработана классификация стадий

заболевания (приводится по: Srinivasan etal., 2021):

 1стадия (предсимптомная). Тельца Леви локализуются в обонятельной лу-

ковице, переднем обонятельном ядре и дорсальном ядре блуждающего нерва.

На данном этапе симптомами болезни Паркинсона являются нарушения обоня-

ния, носовые кровотечения, дисфункция ЖКТ;

 2стадия. Тельца Леви локализуются в серотонинергических ядрах шва и

норадренергических нейронах голубого пятна. На данном этапе симптомами бо-

лезни Паркинсона являются «блуждающие боли» и эмоциональные нарушения;

304 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии

 3стадия. Появление телец Леви в гипоталамусе. На данном этапе симпто-

мами болезни Паркинсона являются нарушения терморегуляции, сна, личност-

ные расстройства;

 4стадия (двигательная). Появление телец Леви в миндалине и черной суб-

станции. На этой стадии начинают проявляться клинические двигательные сим-

птомы. Данная стадия длится от 2до 5лет;

 5 стадия (продвинутая

). Критическая смерть клеток черной субстанции,

изменения в подкорковых структурах и корковых путях ассоциативных моз-

говых зон, отвечающих за интегративную функцию, когнитивные нарушения.

Появляются многообразные моторные нарушения: расстройства походки и

равновесия, деформация осанки, нарушения моторной речи, акта глотания.

Немоторные нарушения также разнообразны и проявляются в виде снижения

интеллекта, депрессии, психозов, нарушений сна и вегетативных расстройств.

 6стадия (финальная). Летальный исход.

10.4. Нейрохимические нарушения при болезни Паркинсона

Независимо от главенствующей теории возникновения болезни Паркинсона

все исследователи признают, что она сопровождается серьезными нарушениями

обмена медиаторов (рис.10.5).

Бледный шар

Ach

AchR

Полосатое тело Хвостатое ядро

Гиппокамп

Субталамические

ядра

Снижение дофаминового

тормозного контроля

Черная субстанция

ДОФАМИН

Лобная кора

Glu

GluR

NMDA

Dofa

ГАМК

Таламус

Рис. 10.5 — Схема возникновения нейрохимического дисбаланса при болезни

Паркинсона (по: Toulorge et al., 2016).

Причиной этого становится недостаточная продукция дофамина в базальных

ганглиях. Нейроны ЦНС способны адаптироваться лишь к незначительному де-

фициту дофамина. Снижение дофаминового тормозного контроля обусловлива-

10. Нейробиология болезни Паркинсона 305

ет повышение активности других нейромедиаторов— глутамата, ацетилхолина

и т.д., что и приводит к возникновению двигательных и когнитивных нарушений

(Бубликова с соавт., 2016).

Помимо дегенерации дофаминергических нейронов развитие болезни

Паркинсона сопровождается отмиранием холин ергических нейронов; тяжесть

данного процесса соответствует таковой при болезни Альцгеймера или даже

превышает ее. Ранняя стадия болезни Паркинсона сопровождается

дегенера-

цией холин ергической системы базального отдела переднего мозга и прогрес-

сирует вплоть до появления симптомов деменции. Нарушения распознавания

запахов, сопровождающие начальную стадию заболевания, вероятно, связаны

с дегенерацией холинергических нейронов лимбической системы. Концентрация

холинацетилтрансферазы и ацетилхолинэстеразы снижается в гиппокампе, та-

ламусе, субталамических ядрах и лобной коре. Распределение и содержание ре-

цепторов Ach (AchR) также изменяется. Глобальная плотность рецепторов к аце-

тилхолину повышена в бледном шаре и понижена в стриатуме и коре. Снижение

уровня α4- и α7-субъединиц также наблюдалось в областях коры (Bohnen, Albin,

2011; Toulorge etal., 2016).

Поражение ГАМК-эргической системы при болезни Паркинсона проявляется

в понижении концентрации медиатора в таламусе и его повышении в стриату-

ме. Это происходит параллельно с изменениями в глутамат ергической системе.

Прогрессирование болезни Паркинсона сопровождается гиперактивацией глута-

матергических нейронов, а избыточное накопление кальция в них способствует

их гибели. Хотя уровень глутамата может не меняться, уровень его метаболитов

значительно повышается в таламусе, бледном шаре и хвостатом ядре. Плотность

NMDA-рецепторов снижается в хвостатом ядре (Toulorge etal., 2016).

С учетом отмирания дофаминергических нейронов как основного патомор-

фологического признака данного нарушения ключевым биохимическим призна-

ком болезни Паркинсона является сниженная активность дофамин ергической

системы черной субстанции. Дофамин продуцируется по следующей схеме фер-

ментативных реакций:

Фенилаланин→ L-тирозин → L-ДОФА→ дофамин

Для образования L-ДОФА как предшественника дофамина необходимы

L-тирозин, TГФ (тетрагидрофолиевая

кислота) и ионы железа. Первую стадию

биосинтеза осуществляет фермент тирозингидроксилаза, активностью кото-

рого лимитируется скорость всего процесса синтеза дофамина. На второй ста-

дии ключевую роль играет фермент ДОФА-декарбоксилаза, способствующий

превращению L-ДОФА в дофамин. Дофамин далее депонируется в гранулах в

цитоплазме нейронов и по мере необходимости транспортируется к синапсам.

После высвобождения дофамина из гранул в синаптическую щель медиатор ока-

зывает свое действие, после чего до 80% его возвращается в пресинаптическое

пространство; оставшаяся небольшая часть дофамина инактивируется с помо-

306 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии

щью ферментов моноаминооксидазы-В (МАО-В) и катехол-О-метилтрансферазы

(КОМТ) (Бубликова с соавт., 2016).

На основании данных, полученных при изучении биохимического цикла син-

теза дофамина, в качестве первопричины болезни Паркинсона предполагается

отсутствие синтеза L-ДОФА. Активность тирозингидроксилазы падает до 25%

от нормы, а в тяжелых случаях— до менее чем 10%. При отсутствии тирозин-

гидроксилазы из L-тирозина в присутствии Fe

образуется свободный радикал

–

(супероксид-анион)— один из наиболее деструктивных элементов в клетке.

Кроме того, активность ДОФА-декарбоксилазы при болезни Паркинсона может

составлять менее 25% от нормального уровня. Также для обеспечения нормаль-

ного функционирования системы синтеза дофамина необходима фолиевая кис-

лота (Mor etal., 2017).

Стандартом терапевтического лечения болезни Паркинсона является прием

препарата L-Dopa (леводопа). Данное вещество является предшественником до-

фамина и способно проходить через гематоэнцефалический барьер (сам дофа-

мин не проходит). Одновременно в кровоток вводят ингибитор декарбоксилазы,

чтобы предотвратить превращение L-Dopa в дофамин в периферических тканях.

В результате введенный L-Dopa поступает в мозг, где декарбоксилируется с об-

разованием дофамина. Прием L-Dopa происходит при достаточно серьезной

выраженности симптомов болезни Паркинсона, поскольку препарат вызывает

привыкание. Клинический эффект сохраняется 1–3года после начала приема.

Основное улучшение касается акинезии, на ригидность и тремор дофамин влияет

меньше. После длительного приема L-Dopa лечение становится неэффективным

из-за вторичных изменений дофаминовых рецепторов. В результате, несмотря

на сохранение высокой концентрации L-Dopa в плазме крови, двигательные на-

рушения возвращаются. При этом их выраженность снижается непосредственно

после приема препарата (фаза ON) и возобновляется по мере снижения его кон-

центрации в плазме (фаза OFF).

10.5. Митофагия при болезни Паркинсона

Нарушение функционирования дофаминергических нейронов черной субстан-

ции сопровождается аутофагической дегенерацией — процесс, посредством кото-

рого цитоплазматические материалы доставляются и разрушаются в лизосоме для

поддержания клеточного гомеостаза. Дефектный белок или органелла захватывает-

ся пузырьком с двухслойной мембраной, транспортируется в лизосому. В результате

формируется аутофаголизосома (Glick etal., 2010; Zhang etal., 2021) (рис.10.6).

Современные исследования предполагают, что именно

нарушение регуляции

аутофагии может играть основную роль в развитии и прогрессировании болезни

Паркинсона. В результате аутофагии клеточный материал гидролизуется лизосо-

мальными ферментами; в дальнейшем продукты гидролиза используются клеткой

повторно (Schapira, 2008; Zhu, Chu, 2010; Toulorge etal., 2016; Tyson etal., 2016).

10. Нейробиология болезни Паркинсона 307

Поскольку аутофагия является доминирующим механизмом очистки α-сину-

клеина, становится ясно, что существует сложная взаимосвязь между оборотом

α-синуклеина и его распространением. Основным фактором удаления внекле-

точного α-синуклеина являются его фагоцитоз активированной микро глией и

поглощение астроцитами. Воздействие агрегированного α-синуклеина ингиби-

рует микро гли аль ный фагоцитоз, в то время как

мономерного— ускоряет этот

процесс (Hunn etal., 2015).

Аутофагия подразделяется на три основных подтипа (Schapira, 2008; Glick

etal., 2010; Zhu, Chu, 2010; Burchell etal., 2013; Toulorge etal., 2016; Tyson etal.,

2016; Zhang etal., 2021 и др.):

 макроаутофагия — разрушение крупных белковых молекул и поврежден-

ных клеточных органелл посредством аутофагосомы — двойной мембранной

органеллы, сливающейся с лизосомами. Предполагается, что именно макроауто-

фагия наибольшим образом вовлекается в патогенез болезни Паркинсона;

 микроаутофагия— поглощение дефектных или отработанных компонентов

клеток путем прямой инвагинации мембран лизосом. Роль данного процесса в

болезни Паркинсона изучена слабо;

 аутофагия, опосредованная шапероном— процесс распознавания дефек-

тных белковых молекул комплексом, включающим белок теплового шока, и их

дальнейший перенос через мембрану лизосом. Данный процесс подвергается

серьезнейшей дисрегуляции при болезни Паркинсона.

Согласно современным данным, нарушение гомеостаза кальция, митохон-

дриальная и лизосомальная дисфункция и метаболический стресс являются цен-

тральными триггерными факторами развития болезни Паркинсона, ключевыми

факторами развития нейродегенерации (Schapira, 2008; Zhu, Chu, 2010).

Первичным является дисрегуляции кальция в митохондриях, а вторичным—

нарушения функционирования митохондрий при дефиците PTEN-индуцированной

киназы1 (PINK1). PINK1 имеет нейропротекторный эффект благодаря фосфори-

лированию специфических митохондриальных белков. Помимо PINK1 и α-си-

нуклеина, с болезнью Паркинсона связывается нарушение функций паркина

(Schapira, 2008). Рассмотрение путей, участвующих в контроле качества мито-

хондрий, четко установило путь PINK1/паркина в очищении дисфункциональных

митохондрий с помощью аутофагии (Burbulla etal., 2010; Toulorge etal., 2016).

Митохондриальные нарушения представляют собой мультисистемные состо-

яния, поражающие скелетную мускулатуру и ЦНС (Morales etal., 2021). Поскольку

мутации в генах PINK1, паркина, DJ-1, α-синуклеина и богатой лейциновыми повто-

рами киназы 2 (LRRK2) вызывают митохондриальную дисфункцию, их называют

митохондриальными нигропатиями. Причиной их возникновения также может быть

окислительный стресс или экзогенные токсины (Finsterer, 2011). PINK1 и паркин

поддерживают целостность митохондрий, регулируя различные аспекты митохон-

дриальной функции, включая мембранный потенциал, гомеостаз кальция, структуру

крист, дыхательную активность и целостность мтДНК (Toulorge etal., 2016).

308 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии

Рис. 10.6 — Схема процессов митофагии (приводится на основании работы: Beilina, Cookson, 2016).

Слияние аутофаrосомы с лизосомой

Аутофагия

Формирование аутофагосомы

Удаление убиквитина

Свободный

убиквитин

Добавление фосфорилированоrо

убиквитина к белкам на мембране

Рекрутирование паркина

из цитоплазмы и его активация

Фосфорилирование убиквитина

Накопление Pink1 на поверхности

мембраны митохондрий

Сохранение деполяризации

митохондриальной мембраны

Высокий потенциал

митохондриальной мембраны

Восстановление потенциала

митохондриальной мембраны

Деполяризация

митохондриальной мембраны

Деление

митохондрий

10. Нейробиология болезни Паркинсона 309

Для митохондрий существует понятие потенциала митохондриальной мем-

браны— поляризации мембраны, возникающей ввиду дисбаланса ионов водоро-

да. При этом возможно наступление деполяризации мембраны митохондрий, при

которой они могут делиться и восстанавливать мембранный потенциал или ста-

новиться изолированными и подвергаться митофагии (цит. по обзору: Бунеева,

Медведев, 2011).

Рекрутинг паркина в митохондрии происходит при деполяризации

их мембра-

ны и имеет важное значение для аутофагии дисфункциональных митохондрий.

Вотсутствие PINK1 или паркина в клетках образуются фрагментированные мито-

хондрии. Скоординированная индукция деления и аутофагии, как полагают, облег-

чает удаление поврежденных митохондрий посредством митофагии (Büeler, 2010).

Инициация митофагии— специализированной формы аутофагии, приводя-

щей к удалению дефектных митохондрий— является важным гомеостатическим

механизмом, который предотвращает накопление органелл, у которых снижается

способность превращать АТФ в критическую функцию митохондрий. Митофагия

представляет собой многоступенчатый процесс и требует ряда подготовитель-

ных этапов (Бунеева, Медведев, 2011; Schapira, 2008; Büeler, 2010; Glick etal., 2010;

Zhu, Chu, 2010; Burchell etal., 2013; Toulorge etal., 2016; Tyson etal., 2016; Zhang

etal., 2021 и др.):

1. Накопление и стабилизация PINK1 на поверхности поврежденных и изоли-

рованных митохондрий. В норме PINK1 быстро подвергается воздействию про-

теаз, инактивация которых также быстро наступает после потери поляризации

мембраны.

2. Фосфорилирование убиквитина PINK1. В дальнейшем фосфорилирован-

ный убиквитин играет роль рецептора для паркина.

3. Рекрутинг паркина из цитоплазмы и его активация (вероятно, в результате

неоднократного фосфорилирования).

4. Активированный паркин с участием белка-адаптера FBXO7 добавляет фос-

форилированный убиквитин к белкам на внешней мембране митохондрий.

5. Инициация разрушения меченых убиквитином митохондрий.

Сформировавшаяся аутофагическая везикула сливается с лизосомами, что при-

водит к деградации поврежденных митохондрий.

С макроаутофагией связана избирательная дегенерация дофамин ергических

синапсов в полосатом теле, сопровождающаяся ретроградной дегенерацией

аксонов. В этих нейронах могут сохраняться митохондрии, достаточная кон-

центрация тирозингидроксилазы, а также появляться дефектный α-синуклеин.

В отмирающих дофаминергических нейронах присутствуют аутофагосомы, еще

не слившиеся с лизосомами, что необходимо для завершения процесса очистки

нервной ткани от отмирающих клеток (Morales etal., 2021).

Убиквитин-протеасомная система (UPS) и аутофагия являются двумя меха-

низмами, которые восстанавливают или удаляют аномальные белки. Работа UPS

нарушается при болезни Паркинсона. Наличие неправильно свернутых и агре-

310 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии

гированных белков, формирующих тельца Леви, может быть связано не только

с повышенной склонностью дефектных белков к агрегации, но и с нарушением

функционирования UPS и аутофагии (Toulorge etal., 2016).

На схеме представлены стадии деградации белка через UPS:

 стадия конъюгации— ковалентное присоединение молекул убиквитина к

белку субстрата;

 стадия деградации меченого белка протеасомой.

О дисфункции UPS (рис

.10.7) свидетельствует не только накопление телец

Леви, но и общее повышение уровня убиквитинированного белка в стриатуме,

что связано с протеасомными дисфункциями. Поскольку паркин обладает актив-

ностью убиквитинлигазы, потеря им данной функции может лежать в основе ран-

ней семейной формы болезни Паркинсона. При спорадическом возникновении

заболевания при сохранении нормального общего уровня паркина увеличивает-

ся его содержание в виде нерастворимой агрегированной формы.

Рис. 10.7 — Стадии деградации белка в UPS и последствия нарушений ее деятельности

(приводится на основании работы: Toulorge et al., 2016).

Таким образом, в нормальных условиях митохондрии претерпевают перехо-

ды деления-слияния, при которых небольшое количество истощенных органелл

удаляется путем макроаутофагии. Нарушение активности PINK1, накопление де-

фектного α-синуклеина приводят к нарушению функции митохондрий и возник-

новению дефицитов АТФ. В результате в дофаминергических нейронах возникает

энергодефицит, способствующий функциональной изоляции и дегенерации си-

напсов. Усиленная паркином митофагия способствует удалению поврежденных

митохондрий, восстанавливая энергетический баланс и таким образом осущест-

вляя нейропротекторную функцию. В случае широкого распространения мито-

хондриальной дисфункции происходит полное разобщение митохондриальной

<<< < Предыдущая 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 3031 / 3931 32 33 34 35 36 37 38 39 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
10.10.20268 Мб0Книга_5550_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.epub
#
12.10.20266 Мб0Книга_5551_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20266 Мб0Книга_5552_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20266 Мб0Книга_5553_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20266 Мб0Книга_5554_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20265 Мб0Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_5556_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_5557_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20264 Мб0Книга_5558_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.djvu
#
12.10.20264 Мб0Книга_5560_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20263 Мб0Книга_5563_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf