Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
8. Медиаторные системы мозга 251
2α1s:2β2s:1γ2. Исследования, проведенные с помощью клонирования кДНК
рецептора ГАМК
А
в ортологичной системе ооцитов Xenopus laevis, показали, что
именно α-субъединица играет ключевую роль в формировании ионного канала, а
также содержит сайт связывания ГАМК.
Ионный канал рецептора ГАМК
А
обладает селективной проницаемостью
для ионов анионов, в особенности для Cl
–
, что обеспечивается наличием в нем
радикалов положительно заряженных аминокислот, расположенных по обе сто-
роны ионного канала. При связывании ГАМК со своим рецептором происходит
открытие ионного канала, и ионы Cl
–
начинают поступать во внутриклеточную
среду. Это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и лишает клетку
возможности генерировать потенциалы действия (ПД). Установлено, что прово-
димость нейронального рецептора ГАМК
А
составляет порядка 27–30пСм. Как
показали исследования кинетических характеристик работы рецептора ГАМК
А
, в
ионном канале предположительно должно присутствовать два сайта для после-
довательного связывания анионов.
Рецептор ГАМК
А
является аллостерическим белком, и его активность модули-
руется множеством различных веществ. Наиболее типичными примерами таких
модуляторов являются барбитураты и бензодиазепины, которые связываются с
рецептором ГАМК
А
и повышают его сродство к ГАМК. Это приводит к тому, что
в присутствии барбитуратов и бензодиазепинов физиологические концентрации
ГАМК обеспечивают более глубокое и длительное торможение в ЦНС. Сайт свя-
зывания бензодиазепинов располагается в рецепторе ГАМК
А
на границе между
α- и γ-субъединицами. Примечательно, что лишь некоторые подтипы данных
субъединиц проявляют способность к связыванию бензодиазепинов. К таковым
относятся субъединицы α1, α2 и α5, а также γ2 и γ3. Другие разновидности субъ-
единиц, формирующих рецептор ГАМК
А
, не проявляют сродства к бензодиазепи-
нам.
Еще одним примером модуляторов рецепторов ГАМК
А
являются различ-
ные токсины, способные вызывать судороги, а также некоторые антибиотики.
Например, пикротоксин, содержащийся в плодах некоторых растений семейства
Луносемянниковых (Menispermaceae; например, анамирта коккулюсовидная —
Anamirta cocculus), способен связываться с сайтом, расположенным внутри
поры канала рецептора ГАМК
А
, что приводит к закрытию ионного канала и пре-
дотвращает ток ионов. Полагают, что пикротоксин способен либо напрямую пе-
рекрывать просвет ионного канала, либо предотвращать конформационные пе-
рестройки в рецепторе, приводящие к его открытию. По-видимому, барбитураты
тоже действуют подобным образом. Однако они потенцируют, а не ингибируют
рецептор ГАМК
А
, вызывая эффекты, противоположные пикротоксину. В связи с
этим пикротоксин применяется как противоядие при отравлении барбитуратами.
Он возбуждает дыхательный центр, повышает кровяное давление, замедляет
пульс. Однако при увеличении дозы свыше 6мг прикротоксин способен вызы-
вать судороги вследствие спазма мускулатуры. Еще одним примером токсина,
252 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
способного вызывать судороги, является алкалоид бикукулин, который также
ингибирует рецептор ГАМК
А
путем снижения его сродства к ГАМК. Стероидные
гормоны, такие как прогестерон, кортикостерон и тестостерон, также оказывают
потенцирующее действие на рецептор ГАМК
А
, во многом сходное с эффектами
барбитуратов. Однако сайт связывания стероидов в рецепторе ГАМК
А
локали-
зован отдельно от сайта связывания барбитуратов. Пенициллин обладает спо-
собностью напрямую ингибировать функцию ГАМК
А
, связываясь с ним внутри
ионного канала и блокируя ток ионов. Как упомянутые токсины, так и пеницил-
лин при достаточно высоких концентрациях способны вызывать приступы су-
дорожных припадков за счет подавления тормозных эффектов ГАМК. Напротив,
седативные свойства, присущие барбитуратам и бензодиазепинам, обусловлены
их способностью усиливать и пролонгировать тормозное действие ГАМК в голов-
ном мозге.
Примечательно, что разновидности рецепторов ГАМК, содержащие в своем
составе ρ-субъединицу и обнаруженные в большом количестве в сетчатке, невос-
приимчивы к действию бикукулина, барбитуратов и бензодиазепина, но сохра-
няют чувствительность к пикротоксину. Таким образом, рецепторы ГАМК, содер-
жащие ρ-субъединицу, отличаются по физиологическим и фармакологическим
свойствам от рецепторов ГАМК
А
и образуют другое семейство рецепторов, ранее
обозначаемых как ГАМК
С
.
Результаты нескольких исследований показали также, что активность рецеп-
тора ГАМК
А
, вероятно, может также модулироваться посредством ковалентных
модификаций фосфорилирования/дефосфорилирования. Установлено, что ре-
цептор ГАМК
А
может подвергаться фосфорилированию при участии ПКА, ПКС, а
также Са
2+
-кальмодулин-зависимой протеинкиназы. Однако в настоящее время
остается до конца неясным, оказывает ли фосфорилирование активирующее или
ингибирующее действие на данный рецептор.
8.11.2. Метаботропный рецептор γ-аминомасляной
кислоты (ГАМК
Б
)
Рецепторы ГАМК
Б
присутствуют во всех отделах нервной системы и часто
коллокализованы совместно с ионотропными рецепторами ГАМК
А
. Рецепторы
данного типа, как и прочие метаботропные рецепторы, описанные выше, при-
сутствуют как на пре-, так и на постсинаптической мембране ГАМК-эргических
синапсов. Пресинаптические ГАМК
Б
выполняют функции ауторецепторов, тормо-
зящих высвобождения ГАМК путем прямой активации K
+
-каналов и подавления
активности Са
2+
-каналов без участия G-белков. Постсинаптические ГАМК
Б
ин-
дуцируют медленную гиперполяризацию мембраны нейрона путем увеличения
проводимости для K
+
при участии G-белка, чувствительного к эндотоксину бакте-
рии Bordetella pertussis и ингибирующего аденилатциклазу.
Рецепторы семейства ГАМК
Б
имеют высокую степень гомологии первичной
структуры по отношению к рецепторам mGluR, однако проявляют слабое сход-
8. Медиаторные системы мозга 253
ство в аминокислотной последовательности с другими GPCR-рецепторами. Сайт
связывания ГАМК располагается в большом N-концевом домене рецептора
ГАМК
Б
, что также сходно с метаботропными рецепторами Glu. За исключением
этого крупного N-концевого внеклеточного домена, принцип строения рецепто-
ров ГАМК
Б
также сходен с прочими рецепторами GPCR и характеризуется нали-
чием семи трансмембранных доменов. Наиболее мощным фармакологическим
антагонистом рецепторов ГАМК
Б
является CGP64213, эффективность которого в
несколько раз превосходит действие саклофена. Аналог саклофена, баклофен,
является наиболее эффективным фармакологическим агонистом, активирую-
щим ГАМК
Б
.
Функционально активные рецепторы ГАМК
Б
представлены в мембране нерв-
ной клетки в виде димеров, что, по-видимому, является необходимым условием
проявления их физиологической активности.
8.11.3. Патология ГАМК-эргической системы
Патология ГАМК-эргической системы часто встречается при эпилепсии, ней-
ропатической боли, тревожных расстройствах. Для коррекции патологий этой
системы используют различные группы лекарственных препаратов:
1. Группа лекарственных препаратов, действующих аналогично естествен-
ному нейромедиатору ГАМК (синтетический ГАМК, ГОМК).
Синтетический ГАМК— аналог нейромедиатора ГАМК (лекарственные пре-
параты: гаммалон, аминалон), относится к ноотропным средствам, влияющим
на метаболизм. Механизм действия: замещение дефицита естественного медиа-
тора ГАМК с дальнейшим действием, аналогичным действию естественного тор-
мозного нейромедиатора в ЦНС. Широко применяется в неврологии для лечения
состояния после черепно-мозговых травм, нарушений мозгового кровообраще-
ния, атеросклероза церебральных сосудов, артериальной гипертензии, алкоголь-
ных энцефалопатий и полиневритов (Щербакова с соавт., 2015).
Соли ГОМК (gamma-hydroxybutyric acid, GHB)— применяют три вида солей:
натриевая, литиевая, магниевая. В медицинской практике используется только
натриевая соль, а остальные применяют в ветеринарии. Механизм действия
ГОМК аналогичен действию естественного нейромедиатора ГАМК. В отличие
от прямого аналога ГАМК (аминалона, гаммалона), ГОМК имеет более высокую
проникающую способность через гематоэнцефалический барьер и не образует
ГАМК-эргические комплексы. Эффекты ГОМК аналогичны эффектам ГАМК и за-
ключаются в нейропротективном, антигипоксическом, кардиотропном, противо-
шоковом, седативном и центральном миорелаксирующем действии, широко при-
меняется в неврологии, офтальмологии, анестезиологии и интенсивной терапии
(Schep etal., 2012).
2. Группа веществ с прямым действием на ГАМК-эргические рецепторы.
Агонисты рецепторов ГАМК
А
. Мусцимол (синонимы: агарин, пантерин) —
основное психоактивное вещество грибов рода Amanita (мухомор). Мусцимол
254 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
по механизму действия является селективным агонистом рецепторов ГАМК
А
и
частичным агонистом рецепторов ГАМК
С
и оказывает следующие эффекты: седа-
тивный, психодизлептический, галлюциногенный в зависимости от дозы, вплоть
до летального (Саульская с соавт., 2015).
Антагонисты рецепторов ГАМК
А
. Бикукулин— алкалоид, который выделя-
ют из листьев растения Dicentrа cucullaria семейства дымянковых Fumariaceae, а
также можно получить синтетическим путем. Механизм действия: конкурентный
антагонист рецепторов ГАМК
А
, который реализуется за счет блокады хлорных и
калиевых каналов, что обеспечивает реполяризацию нейрона после его актива-
ции. Применяется в фармакологических экспериментах в качестве вещества,
вызывающего у животных эпилептические припадки. Эффекты бикукулина:
судорожный, рвотный, гипертензивный, тахипноэ за счет стимуляции рвотного,
дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Является
одним из самых токсичных ГАМК-литиков (Lalli etal., 2003).
3. Вещества и лекарственные препараты с непрямым (косвенным) действи-
ем на ГАМК-эргический процесс торможения в ЦНС.
Тетанотоксин (тетаноспазмин) — нейротоксин, который вырабатывается
анаэробным возбудителем столбняка Clostridium tetani. Механизм действия: на
уровне ЦНС приводит к необратимой блокаде высвобождения тормозных нейро-
медиаторов ГАМК и глицина путем расщепления белка-синаптобревина, который
отвечает за высвобождение нейромедиаторов из везикул в синаптическую щель.
Эффекты: судорожный, кардиолитический, апнейстический вплоть до остановки
сердечной деятельности и дыхания. Применяется тетанотоксин только в ветери-
нарной практике как анестезирующее средство (Lalli etal., 2003).
Глицин (глицисед) — препарат, являющийся аналогом второго по значи-
мости тормозного нейромедиатора ЦНС. Механизм действия связан с общно-
стью локализации и транспорта двух тормозных нейромедиаторов ЦНС: глици-
на и ГАМК. Глицин и ГАМК имеют общий транспортер VIAAT, доставляющий эти
вещества в везикулы синаптического окончания, благодаря этому образуется
везикула, содержащая оба эти нейромедиатора. Накопление и высвобождение
данных нейромедиаторов происходит одновременно посредством везикуляр-
ного транспорта, и в результате могут возникнуть три варианта механизма тор-
можения в ЦНС: 1)происходит активация глициновых рецепторов и рецепторов
ГАМК
А
; 2)происходит активация только глициновых рецепторов; 3)происходит
активация только рецепторов ГАМК. Эффекты глицина: седативный, снотвор-
ный, противоэпилептический, адаптогенный. Препарат глицина активно приме-
няется в неврологии, психиатрии и терапии (Амахин с соавт., 2012).
8. Медиаторные системы мозга 255
Тестовые вопросы по теме «Медиатор ГАМК»
1. Медиатором в синапсах скелетных мышц человека является
a. ацетилхолин
b. ГАМК
c. адреналин
d. норадреналин
2. Какие процессы, происходящие при синаптической передаче, относятся к
пресинаптическим эффектам?
a. изменение чувствительности рецепторов
b. накопление медиатора
c. активация систем вторичных мессенджеров
d. обратный захват медиатора
3. Какие нейромодуляторы ЦНС относятся к биогенным аминам?
a. аргинин
b. серотонин
c. дофамин
d. ацетилхолин
4. Какие нейромедиаторы относятся к аминокислотам?
a. глутамат
b. серотонин
c. дофамин
d. ГАМК
5. Какие процессы, происходящие при синаптической передаче, относятся к
пост синаптическим эффектам?
a. накопление медиатора
b. изменение чувствительности рецепторов
c. обратный захват медиатора
d. ферментативное расщепление медиаторов
6. Медиатор, выделяемый пресинаптическими окончаниями тормозных си-
напсов, изменяет свойства постсинаптической мембраны так, что способ-
ность нейрона генерировать возбуждение подавляется. Как это называется?
a. постсинаптическое торможение
b. торможение вслед за возбуждением
c. пресинаптическое торможение
d. пессимальное торможение
7. Назовите примеры тормозных медиаторов.
a. катехоламины, вещество Р
b. норадреналин, глутамин
c. глицин, ацетилхолин
d. ГАМК, серотонин
256 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
8. Почему одно и то же вещество может выступать в роли как возбуждающего,
так и тормозного медиатора?
a. выделение медиатора вызывает возбуждающий постсинаптический по-
тенциал, отсутствие секреции— тормозной
b. из-за изменения химических свойств вещества
c. в пресинаптической мембране могут быть разные рецепторы
d. в постсинаптической мембране могут быть разные рецепторы
9. Какой из перечисленных ниже
ГАМК рецепторов лучше всего изучен?
a. ГАМК
Б
b. ГАМК
С
c. ГАМК
А
d. ГАМК
Д
10. Какие вещества являются антагонистами ГАМК?
a. калипсол
b. мемантин
c. кетамин
d. пикротоксин
Ситуационные задачи по теме «Медиатор ГАМК»
1. На прием к терапевту пришел молодой человек, который заметил, что в по-
следнее время у него появился тремор конечностей, проблемы со зрением, сильные
головные боли, обильное ночное потоотделение, проблемы со сном и чрезмерное
утомление. Также появились когнитивные расстройства, связанные с нарушением
концентрации внимания. С избытком или недостатком какого медиатора связаны
наблюдаемые нарушения поведения молодого человека? Ответ аргументируйте.
2. Молодой человек пригласил девушку на свидание в рыбный ресторан. Вре-
сторане молодая пара заказала экзотическое блюдо из анчоусов и устриц, вы-
ловленных вблизи берегов Канады и Калифорнии. Утром девушка и парень были
госпитализированы в токсикологическое отделение больницы со следующими
симптомами: боль в животе, рвота, дезориентация и потеря кратковременной па-
мяти. Объясните наблюдаемые симптомы. Действие какого вещества могло вы-
звать такую реакцию и на какие нейромедиаторы подействовало вещество?
3. Два студента, специализирующиеся на кафедре ботаники, поехали в экспе-
дицию в Индию. Там они взяли местного гида и отправились изучать растительный
состав тропического леса. В лесу внимание студентов привлекла большая вечно-
зеленая лиана, которая была усеяна плодами. Плоды выглядели очень аппетитно,
и студенты решили их продегустировать. Утром у студентов наблюдали следующие
симптомы: замедление ЧСС, повышение артериального давления, слюнотечение
и тошнота. Объясните наблюдаемые симптомы. Действие какого вещества могло
вызвать такую реакцию и на какие нейромедиаторы подействовало вещество?
4. Опишите механизм действия барбитуратов на структуры ЦНС с позиций
нейромедиаторов.
8. Медиаторные системы мозга 257
8.12. Медиатор глутамат
Глутаминовая кислота является основным возбуждающим трансмитером в
ЦНС позвоночных животных, а также оказывает влияние на иммунную систему.
Существуют исследования, демонстрирующие экспрессию различных классов
глутаматных рецепторов в лимфоцитах человека (Давыдова с соавт., 2007).
Наибольшее значение для организма имеют глутамат ергические и аспартат ерги-
ческие нейроны в пределах ЦНС. Особенно широко они представлены в коре
больших полушарий, откуда их проекции достигают гиппокампа, хвостатого ядра,
миндалины, прилежащего ядра, верхних холмиков и красного ядра среднего моз-
га, ядер моста. Другое крупное скопление глутамат ергических нейронов находит-
ся в гиппокампе. Отсюда их отростки направляются к клеткам гипоталамуса,
добавочного ядра и латеральной перегородки. Глутамат опосредует протекание
как быстрых (деполяризация мембраны), так и медленных (долговременная
потенциация) синаптических процессов. Он участвует в регуляции выделения
гормонов гипофиза, миграции нейронов в ходе индивидуального развития.
Повышенное выделение глутамата и аспартата вследствие длительной стимуля-
ции глутамат ергических путей приводит к развитию эксайтотоксических (от англ.
excitotoxicity) эффектов, наблюдаемых при ишемии, эпилептических состояни-
ях, нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера и Паркинсона).
Указанные эффекты обусловлены массивным входом Са
2+
в клетку и достиже-
нием концентраций, запускающих механизм клеточной гибели (Stefanic et al.,
2004). Рецепторы к глутамату и аспартату представлены как ионотропными, так
и метаботропными рецепторами, классифицируемыми на основании фармаколо-
гических различий (способности активации специфическими агонистами).
1. NMDA-рецепторы — в качестве специфического агониста выступает
N-метил-О-аспартат. Широко представлены в клетках коры больших полушарий
(слоиII и III), гиппокампа, базальных ядер, обонятельной луковицы и гипотала-
муса. Состоят из пяти трансмембранных белков с различными участками для
связывания (агонистов, модуляторов проводимости ионного канала — Mg
2+
и
ряда неконкурентных антагонистов, различных регуляторов активности), образу-
ющих ионный канал, проницаемый для Na
+
, K
+
и Ca
2+
(ионотропные рецепторы).
NMDA-рецептор организован из четырех трансмембранных сегментов, из кото-
рых второй сегмент ответствен за образование ионного канала и формирование
цитозольных участков для фосфорилирования и гликозилирования, в том числе
протеинкиназой С и кальмодулин-зависимыми киназами. В покое ионный канал,
образованный NMDA-рецептором, блокирован Мg
2+
. Блокирующее влияние сни-
мается при деполяризации, после чего в клетку поступают положительно заря-
женные ионы, вызывая дальнейшую деполяризацию мембраны. Проявлением
активации NMDA-рецепторов является поступление в клетку Са
2+
. В случае дли-
тельной активации NMDA-рецепторов избыточное количество Са
2+
внутри клетки
оказывает токсичный для нейронов эффект, вызывая их гибель.
258 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
2. AMPA-рецепторы — в качестве специфического агониста выступает
α-ами но-3-гидрокси-5-изоксазолпропионовая кислота. Многочисленны в ней-
ронах нео кортекса (слой V), миндалины, хвостатого и прилежащего ядер, мо-
лекулярного слоя мозжечка. Относятся к ионотропным рецепторам, образуя
трансмембранный канал, проницаемый для ионов Na
+
, K
+
. При некоторых состо-
яниях ионный канал может быть проницаем для ионов Са
2+
. Методами молеку-
лярного клонирования установлено наличие четырех типов AMPA-рецепторов—
GluR1(A)–GluR4(D), состоящих примерно из 900аминокислот. Для каждого типа
рецепторов возможен альтернативный вариант сплайсинга, приводящий к воз-
никновению изоформ «флип» и «флоп», определяющих физиологические свой-
ства образуемого канала. AMPА-рецепторы могут существовать как в гетеро-, так
и в гомомерной конфигурации, однако в последнем случае проводимость ионно-
го канала значительно меньше.
3. Каинатные рецепторы— в качестве специфического агониста выступает ка-
иновая кислота. Широко представлены в нейронах коры больших полушарий, гип-
покампа, ядер ретикулярной формации промежуточного мозга. Данные рецепторы
ассоциируются с формированием ионного канала, проницаемого для ионов Na
+
, K
+
и Ca
2+
. Представлены в гетеро- и гомомерной формах. Каинатные рецепторы широ-
ко представлены на мембране пресинаптических терминалей, что предполагает их
участие в контроле выделения медиатора в синаптическую щель.
4. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR)— селективным агонистом
служит квискуалат (quisqualate). Их стимуляция приводит к активации различ-
ных G-белков, что проявляется в ингибировании аденилатциклазы, стимуляции
фосфолипазы и в прямом действии на ионные калиевые и кальциевые каналы.
Выделяют восемь подтипов мембранотропных глутаматных рецепторов, обра-
зованных из 854–1179 аминокислот с гомологией 40% и организованных в три
группы на основании фармакологических свойств и используемого вторичного
посредника. Они широко представлены среди структур мозга, располагаясь как на
пост-(mGluR1), так и на пресинаптической мембране (mGluR2) (Yeboah etal., 2018).
8.12.1. Строение и функции ионотропного рецептора
глутаминовой кислоты (Glu)
Глутаминовая кислота (глутамат, Glu) является одним из главных возбуди-
тельных нейромедиаторов в ЦНС, и ее рецепторы широко распространены в
нервной системе. Семейство рецепторов Glu включает в себя несколько подти-
пов, изучению которых в значительной мере поспособствовало открытие агони-
стов Glu, способных избирательно связываться с рецепторами различных под-
типов. К таким агонистам относятся N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA),
амино-3-гидрокси-5-метилизоксазолпропионовая кислота (AMPA), каиновая
кислота (каинат) и квисквалевая кислота (квисквалат), обладающая уникальной
способностью активировать как ионотропные, так и метаботропные рецепторы
Glu (Watkins etal., 1990; Hollmann, Heinemann, 1994). Ионотропные рецепторы Glu
8. Медиаторные системы мозга 259
принято подразделять на две группы в зависимости от того, способны они свя-
зывать NMDA (NMDA-зависимые рецепторы) или нет (NMDA-независимые рецеп-
торы). NMDA-независимые рецепторы способны тем не менее связывать AMPA и
каинат. Рецепторы обоих групп являются ионотропными. На рис.8.19 представ-
лено филогенетическое дерево различных подтипов рецепторов Glu.
Рис. 8.19 — Филогенетическое дерево семейства ионотропных рецепторов Glu
(приводится по: Squire et al., 2003).
8.12.2. NMDA-независимые рецепторы Glu
В 1989г. Hollmann с коллегами клонировали кДНК глутаматного рецептора
в ооцитах Xenopus laevis и получили рекомбинантный функционально активный
рецептор (Hollmann etal., 1989). Полученный таким образом рецептор представ-
лял собой белок с молекулярной массой 99,8кДа и был обозначен как GluR-K1.
Вдальнейшем несколько групп исследователей независимо сообщили о том, что
им удалось выделить несколько субъединиц других разновидностей рецепто-
ров Glu, которые были обозначены либо как GluR1–GluR4, либо как GluRA–GluRD
(Boulter etal., 1990; Keinanen etal., 1990; Nakanishi etal., 1990). Каждая из субъеди-
ниц GluR состоит из 900аминокислотных остатков и включает, подобно рецепто-
ру nAChR, четыре трансмембранных сегмента (ТМ1–ТМ4). Однако, в отличие от
рецептора nAChR, нативные субъединицы GluR образуют тетрамерные, а не пен-
тамерные комплексы с молекулярным весом 600 кДа. Таким образом, размер
глутаматного рецептора почти в 2раза превосходит размер рецептора ацетилхо-
лина во многом из-за наличия большого внеклеточного домена, ответственного
за связывание Glu.
Исследования по экспрессии субъединиц глутаматного рецептора в куль-
туре клеток выявили существенные различия в свойствах рецепторов, по-
строенных из субъединиц различных типов. Было показано, что воздействие
260 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
агонистов глутамата на клетки, в которых экспрессировалась только субъеди-
ница GluR2, вызывало очень слабый ионный ток. Напротив, клетки, экспресси-
ровавшие субъединицы GluR1 или GluR3, весьма активно реагировали на воз-
действие агонистов, таких как AMPA или каинат (Nakanishi etal., 1990; Verdoorn
etal., 1991). Таким образом, было установлено, что рецепторы Glu, построенные
только из субъединиц GluR2, обладают низкой проводимостью. Тем не менее
совместная экспрессия субъединиц GluR2, GluR1 и GluR3 приводила к некото-
рому увеличению проводимости рецептора. Как совместная, так и раздельная
экспрессия субъединиц GluR1 и GluR3 приводила к формированию рецептора,
обладающего высокой проницаемостью для ионов Ca
2+
(Hollmann, Heinemann,
1994). Напротив, присутствие в составе рецептора субъединицы GluR2 в любой
комбинации с субъединицами других типов приводило к формированию ион-
ного канала, непроницаемого для Ca
2+
. Таким образом, различные виды глута-
матных рецепторов могут обладать различными свойствами и обусловливать
различные реакции внутри клетки в зависимости от того, какие из субъединиц
экспрессируются в нейронах того или иного типа. Кроме того, было показано,
что замена одной аминокислоты в сегменте ТМ2 субъединицы GluR2 (замена
Arg на Gln) делает ионный канал, образованный субъединицами GluR2, проница-
емым для Ca
2+
, что, по-видимому, объясняется тем, что положительно заряжен-
ный радикал Arg препятствует прохождению Ca
2+
через ионный канал (Burnashev
etal., 1992) (рис.8.20).
Рис. 8.20 — Участок аминокислотной последовательности ТМ2-домена глутаматного
рецептора GluR2 (приводится по: Wo, Oswald, 1995).
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана