Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
11. Нейробиология эпилепсии 321
гических функций (Wolf, 2017; Okudan, Özkara, 2018), и могут характеризоваться
как генерализованными, так и фокальными припадками. Для генерализованных
приступов наиболее частым раздражителем становятся сенсорные стимулы, свя-
занные с общемозговыми сетями, а для фокальных— психогенные, связанные с
определенными областями (Wolf, 2017; Okudan, Özkara, 2018; Hanif, Musick, 2021).
Формирование эпилептического приступа в ответ на воздействие определен-
ного сенсорного или психогенного раздражителя связано с перекрытием участка
с
эпилептической активностью с областями, физиологически активируемыми
при воздействии стимула. Вследствие этого при поступлении к ним афферент-
ной информации возникает эпилептическая активность, затрагивающая корти-
кальные или корково-подкорковые пути, что приводит к генерализованному или
фокальному приступу (Ferlazzo etal., 2005; Hanif, Musick, 2021). Вовлечение диф-
фузных проводящих путей с повышенной возбудимостью (внутрикорковых или
корково-подкорковых) способствует распространению эпилепсии (Hanif, Musick,
2021). К примеру, взаимодействие зрительной или двигательной систем при гене-
рации приступа может происходить через нейроны скорлупы (Bartolini etal., 2019;
Hanif, Musick, 2021).
Астроциты также играют важную роль в генезе эпилептических расстройств.
Реактивный астроглиоз является неспецифическим патологическим признаком
преимущественно рефлекторной и вторничной фокальной эпилепсии. Нарушение
регуляции иммунно-воспалительной функции астроцитов является неспецифиче-
ским фактором, предрасполагающим или способствующим возникновению су-
дорожных припадков (Aronica etal., 2012; Vezzani etal., 2013). Генерация судорог
приводит к синтезу интерлейкина-1β в астроцитах, увеличивает проницаемость
гематоэнцефалического барьера в отсутствие воспалительных молекул и лей-
коцитов (Vila Verde etal., 2021). Поскольку синтез интелейкинов ингибирует об-
ратный захват нейронного глутамата астроцитами и увеличивает его глиальное
высвобождение, общее увеличение количества внеклеточного глутамата увели-
чивает возбудимость нейронов (Aronica etal., 2012; Vezzani etal., 2013).
Поскольку при возникновении генерализованной или фокальной эпилепсии
основным является патологическое растормаживание нейронов, генерация
и распространение избыточного возбуждения (явление «дезингибирования»)
(McCormick, Contreras, 2001; Wu etal., 2015), при рассмотрении нейрохимической
природы заболевания ключевая роль отводится нарушениям баланса глутама-
та и ГАМК. Расстройства возбуждающей и тормозной нейромедиации (глута-
матергической и ГАМК-эргической) могут быть первичным патогенетическим
механизмом эпилепсии (Badawy etal., 2009; Wu etal., 2015) (рис.11.5). Отсюда
предполагаемым основным механизмом возникновения состояния судорожной
готовности и синхронизации нейросетей с эпилептической активностью являет-
ся неравномерное диффузное распространение ГАМК-эргического торможения в
состоянии покоя (Hanif, Musick, 2021). Поскольку в покое ГАМК-эргическое тор-
можение уравновешивает глутамат ергическое возбуждение и предотвращает
322 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
гиперсинхронные нейронные разряды, его дефицит приводит к возникновению
состояния гипервозбудимости. В результате возникает два основных ГАМК-
связанных механизма синхронизации патологических колебаний, основанных
на ГАМК-эргическом ингибировании и на ГАМК-активации (Khazipov, 2016). В по-
следнем случае длительное ингибирование ГАМК-эргических нейронов стимули-
рует возникновение деполяризационных сдвигов. В основе этого явления могут
лежать следующие
явления:
избыточный синтез возбуждающих и/или недостаточный— тормозных ме-
диаторов;
избыточное высвобождение медиаторов в синаптической щели;
повреждение тормозных и/или возбуждающих рецепторов, изменение их
чувствительности. наиболее уязвимыми в период развития головного мозга яв-
ляются рецепторы к глутамату;
нарушение процесса разрушения медиатора в синаптической щели, а так-
же его удаления.
Рис. 11.5 — Механизмы нейронной разрядки при эпилепсии (по: Salas-Puig et al., 2000;
Ferlazzo et al., 2005; Serrano-Castro et al., 2006; Xue, Ritaccio, 2006; Lehnertz et al., 2009;
Shorvon, 2011; Koepp et al., 2016; Wolf, 2017; Okudan, Özkara, 2018;
Hanif, Musick, 2021 и др.). Пояснения в тексте.
При формировании эпилептического статуса закрепляются нарушения ГАМК-
эргической и глутаматергической нейромедиации, судорожные проявления
11. Нейробиология эпилепсии 323
становятся самоподдерживающимися и фармакорезистентными (Aronica etal.,
2012; Vezzani etal., 2013; Vila Verde etal., 2021).
Еще одной возможной причиной повышения судорожной готовности являет-
ся дефицит дофамина и блокирование дофаминергических рецепторов, особен-
но при возникновении приступов на световой стимул. Доминирование дофами-
нергической активации наряду с дефицитом серотонина и норадреналина также
является источником судорожной готовности (Hanif, Musick, 2021).
Механизмы нейронного растормаживания и соответствующие
нейромеди-
аторные перестройки приводят к возникновению патологической активности
только при условии достаточно длительного воздействия. У здоровых людей
связанные с активностью нейронов перестройки синапсов и изменения кон-
центрации ионов натрия, калия и хлора не превышают некоторых пороговых
значений. Вследствие этого не происходит запуск самоусиливающегося цикла
положительной обратной связи с ростом уровня деполяризации и растормажива-
нием. Как следствие, эпилептические приступы у них не возникают (Aronica etal.,
2012; Vezzani etal., 2013; Vila Verde etal., 2021).
Тестовые вопросы по теме «Нейробиология эпилепсии»
1. Ювенильная эпилепсия возникает... и связана с...
a. в возрасте после 2лет, с инфекционными заболеваниями матери
b. в возрасте после 2лет, с отягощенной наследственностью
c. в возрасте до 2лет, с травмами в перинатальном и раннем постнатальном
периоде
d. в возрасте до 2лет, с отягощенной наследственностью
2. Детская эпилепсия впервые проявляется
a. в первые два года жизни
b. сразу
после рождения
c. от 2до 7лет
d. в период пубертата
3. Малый эпилептический припадок может сопровождаться
a. ступором
b. замиранием
c. аурой
d. непроизвольным морганием
e. верны все ответы
4. Основные причины эпилепсии у взрослых людей:
a. травматические поражения и воспалительные процессы головного мозга
b. травматические поражения, воспалительные процессы головного мозга,
алкоголизм
c. наследственность и воспалительные процессы головного мозга
d. наследственность и травмы
324 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
5. Пароксизмальная готовность может быть
a. только врожденной
b. ни один из ответов не верен
c. только приобретенной
d. врожденной и приобретенной
6. Формирование участка нейронов с эпилептической активностью может быть
a. ни один из ответов не верен
b. врожденным и приобретенным
c. только врожденным
d. только приобретенным
7. Для больных эпилепсией характерны
a. вязкость и обстоятельность мышления
b. неспособность к последовательному мышлению
c.
ускорение темпа мышления
d. ригидность мышления
e. разорванность мышления
8. Типичными ЭЭГ-признаками эпилепсии считаются
a. К-комплексы
b. Комплекс «пик— медленная волна»
c. Комплекс «быстрая волна— пик»
d. Комплекс «медленная волна— быстрая волна»
e. Комплекс «пик— пароксизм»
9. Состояние депрессивного синдрома при хронической эпилепсии связано
a. с дефицитом норадреналина
b. с избытком дофамина
c. с дефицитом серотонина
d. с дефицитом ГАМК
e. с дефицитом глутамата
f. с избытком серотонина
g. с избытком гистамина
Ситуационные задачи по теме «Нейробиология эпилепсии»
1. После празднования Нового года двум участникам застолья пришлось
вызывать «Скорую помощь». Симптомы были одинаковыми— потеря сознания,
конвульсивные подергивания конечностей, стиснутые зубы. Один из пациентов
страдал хроническим алкоголизмом. Второй подобной зависимости не имел, од-
нако в этот вечер принял большую дозу алкоголя. Опишите дальнейшее развитие
ситуации в течение года у каждого.
2. Один из пациентов врача-эпилептолога страдал регулярными конвульсив-
ными подергиваниями конечностей. Такие подергивания сопровождались зами-
ранием в одной позе и ощущением разлитого в воздухе аромата, который не чув-
11. Нейробиология эпилепсии 325
ствовали окружающие. На ЭЭГ— регулярно повторяющиеся пароксизмальные
вспышки. Какова причина происходящего с пациентом?
3. У второго пациента врача-эпилептолога после травмы черепа при просмо-
тре телевизора начали развиваться классические развернутые эпи-припадки.
Какова причина происходящего с пациентом?
4. Женщина страдает эпи-припадками, когда смотрит на белый снег (незави-
симо от яркости освещения
). При просмотре заснеженных пейзажей по ТВ подоб-
ного не отмечается. Пациентка связывает это с перенесенным в детстве менин-
гитом и тем, что во время болезни она постоянно смотрела на снег. Возможно ли
формирование вторичной эпилепсии в данном случае? Если да, опишите меха-
низм возникновения (на макроуровне).
5. В культуру нервной ткани, нейронная активность которой моделирует па-
роксизмальные вспышки, поочередно добавили ряд препаратов: кальций, инги-
битор натриевых каналов и фактор роста эндотелия сосудов. Как изменилась
электрическая активность культуры в каждом случае?
12. Нейробиология шизофрении
12.1. Общая характеристика заболевания
Шизофрения является хроническим и тяжелым психоневрологическим рас-
стройством нейропатологического происхождения, сопровождающимся тонки-
ми, но устойчивыми поражениями, в первую очередь структур фронтальной и
префронтальной коры (Mallya, Deutch, 2018).
Шизофрения преимущественно возникает в раннем возрасте. У мужчин пик
заболеваемости приходится на 15–25лет, у женщин— 25–35лет (Feigenson etal.,
2014; Woldesenbet etal., 2021).
Существуют гендерные различия в проявлении синдрома: женщины прояв-
ляют позитивную симптоматику и отличаются менее тяжелым клиническим те-
чением заболевания; мужчины, как правило, проявляют негативные симптомы.
У мужчин (как правило, в возрасте 18–25лет) наблюдаются несколько более
высокие показатели и более раннее начало заболевания по сравнению с женщи-
нами (25–30лет), в то время как более высокие показатели заболеваемости на-
блюдаются у женщин по сравнению с мужчинами после 50лет. Кроме того, более
высокие показатели передачи шизофрении происходят от отцов к дочерям и от
матерей к сыновьям. Продолжительность жизни сокращается на 10лет у мужчин
и на 9лет у женщин (Cougnard etal., 2007; van Os etal., 2008; Collip etal., 2009).
В настоящее время предполагается, что вероятность проявления полной кли-
нической картины шизофрении определяется комбинацией генетической пред-
расположенности, нарушениями развития ЦНС и факторами окружающей среды
(Howes, Kapur, 2009; Feigenson etal., 2014). Множественные генетические факто-
ры взаимодействуют с факторами окружающей среды, в конечном итоге влияя
на развитие центральной нервной системы, создавая аномальную сигнальную
сеть (Cougnard etal., 2007; van Os etal., 2008; Feigenson etal., 2014). Критическим
этапом манифестации заболевания становится подростковый возраст и период
беременности (Feigenson etal., 2014).
12. Нейробиология шизофрении 327
Вероятность упрочнения повторных проявлений признаков заболевания на-
прямую определяется, помимо генетической предрасположенности, степенью
экологического риска, которому подвергается человек, давлением социальных
факторов (Cougnard etal., 2007; van Os etal., 2008; Collip etal., 2009; Howes, Kapur,
2009). С этой позиции взаимодействие внешних стрессогенных и внутренних эпи-
генетических фактов приводит к возникновению и упрочнению психологических
и биологических изменений— «сенсибилизации». Как предполагается, в основе
данного
явления лежат нарушения как реализации когнитивных процессов, так
и дофаминергической нейротрансмиссии (Collip etal., 2009; Howes, Kapur, 2009).
Для шизофрении выделяют четыре клинические фазы:
преморбидный этап: отсутствие явных симптомов заболевания;
продромальный этап: наличие слабо выраженных типичных симптомов;
острая фаза, на которой все симптомы ярко выражены;
хронический этап, на котором присутствуют все типичные симптомы с раз-
личной интенсивностью проявления.
Проявления шизофрении разделяются на две большие группы: продуктивную
и негативную симптоматику (Юрьева, 2010; Kesby etal., 2018). К продуктивной
симптоматике относятся:
галлюцинации— восприятие несуществующих событий как реальных при
отсутствии настоящего стимула. Чаще всего у пациентов встречаются слуховые
и зрительные галлюцинации;
иллюзии— искаженное восприятие реальной действительности;
бред— ложное убеждение или умозаключение;
некоторые повторяющиеся или стереотипные действия, не свойственные
для общественного положения и пола больного и сопровождающиеся сильным
возбуждением или агрессией;
нарушение мыслительного процесса: непоследовательная или бессмыслен-
ная речь, частая смена тем разговора, неспособность связывать фразы или факты.
К негативной симптоматике относятся:
снижение способности выражать эмоции или чувства: застывшее выра-
жение лица, лишенное мимики и эмоций, уменьшение жестикуляции, неспособ-
ность к подержанию зрительного контакта, монотонность голоса, ослабление
артикуляции;
бедность мыслительной и речевой деятельности (алогия), снижение сло-
варного запаса;
затруднения к началу активных целенаправленных действий, неспособ-
ность довести дело до конца (абулия);
снижение волевых качеств;
апатия;
снижение способности испытывать удовольствие (ангедония), уменьше-
ние количества социальных контактов (в т.ч. с близкими людьми), сужение сфе-
ры интересов;
328 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
нарушение произвольного внимания и способности к концентрации.
В зависимости от преобладания тех или иных симптомов выделяют следую-
щие типы шизофрении (Юрьева, 2010):
1. Параноидная шизофрения— устойчивый, часто параноидный бред (подо-
зрительность и чувство преследования), обычно с галлюцинациями и расстрой-
ствами восприятия.
2. Гебефреническая шизофрения— перепады настроения, неадекватное и не-
предсказуемое поведение, огрубление
эмоций, расстройства мышления и речи.
3. Кататоническая шизофрения— психические и двигательные расстройства,
например, застывание, неестественные позы, колебания от гиперкинезии до сту-
пора.
4. Резидуальная (остаточная) шизофрения— устойчивое преобладание нега-
тивной симптоматики, минимум позитивных симптомов, по меньшей мере один
психотический эпизод в анамнезе.
5. Пост-шизофреническая депрессия— преобладание симптомов депрессии
над симптомами шизофрении (чаще негативными), сопровождающаяся повы-
шенным риском суицида.
12.2. Теории возникновения шизофрении
В настоящее время доказано, что шизофрения является мультифакторным
заболеванием. Однако наиболее популярна гипотеза генетической неоднородно-
сти шизофрении. Предполагается, что наследуется не сама шизофрения, а только
определенный код, очерчивающий круг возможных признаков и способов реаги-
рования, который под воздействием факторов среды проявляется как патологи-
ческий процесс.
12.2.1. Нейроанатомическая теория
Согласно данной теории, шизофрения рассматривается как комплексное
заболевание, при котором происходит генерализированное уменьшение объема
головного мозга (Mallya, Deutch, 2018; Alkan etal., 2020) (рис.12.1).
В первую очередь— независимо от симптоматики— поражаются лобная и
префронтальная кора, лимбическая система и базальные ганглии. Изменение
объема префронтальной коры и структур лимбической системы, снижение
плотности дендритного древа являются наиболее значимыми структурными
коррелятами сохранности функциональной способности (Mallya, Deutch, 2018;
Alkan etal., 2020). Истончение коры выявлено также в постцентральной и ниж-
нелобной извилинах (Zugman etal., 2015), левой островковой доле и верхней
височной извилине (Song etal., 2015). Наблюдается рассогласованность ко-
миссуральных межполушарных взаимодействий, а также связи лобной коры
и структур мозжечка. Происходит снижение синаптической плотности и реги-
онального кровотока.
12. Нейробиология шизофрении 329
Рис. 12.1 — Обобщенная схема гипотезы нейродегенерации при шизофрении
(приводится по: Kempton et al., 2010; Song et al., 2015; Zugman et al., 2015; Mallya, Deutch,
2018; Alkan et al., 2020; Alkan et al., 2021).
Продуктивная симптоматика связывается с дисфункцией хвостатого ядра
мозга и лимбической системы. Регистрируется рассогласованность в работе
полушарий, дисфункция лобно-мозжечковых связей (Alkan etal., 2020).
Несмотря на существенную деструкцию структуры белого вещества моз-
га, уменьшения его объема не показано. Ключевым в патологии белого веще-
ства является массовый апоптоз олигодендроцитов, нарушение миелинизации
(Uranova etal., 2001; Bernstein etal., 2015; Bernstein etal., 2020; Alkan etal., 2020;
Alkan etal., 2021) и, следовательно, дисфункция внутри- и межполушарных взаи-
модействий (Bernstein etal., 2015). Это соотносится с теорией о связи проявлений
шизофрении не с истончением коры, а с нарушением взаимодействия лобных и
височных областей вследствие демиелинизации. Это объясняет манифестацию
заболевания в подростковом и юношеском возрасте — этапе, когда заверша-
ется миелинизация крупных трактов (Adell etal., 2012). Кроме того, поскольку
микро гли аль ные клетки и астроциты выполняют синаптическое ремоделиро-
вание нейронов в процессе функционального созревания ЦНС, нарушения дан-
ного процесса также могут быть причиной ранней манифестации шизофрении в
подростковом возрасте (Mallya, Deutch, 2018; Alkan etal., 2020; Alkan etal., 2021).
Увеличение количества клеток микро глии подтверждает роль нейровоспаления
в патогенезе шизофрении (Bernstein etal., 2015).
Характерной особенностью именно шизофрении является сильное расши-
рение передних и боковых желудочков мозга. Это происходит вследствие сни-
жения количества серого вещества, уменьшения объема таламуса, гиппокама и
верхневисочной извилины. Данное явление вкупе с уменьшением размера лоб-
ной доли лежит в основе возникновения негативной симптоматики и обуслов-
ливает нарушения высших психических функций. Не вызывает сомнений тесная
330 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
связь истончения коры в лобно-височных областях мозга и снижения когнитив-
ных функций— в первую очередь произвольного внимания и зрительного обуче-
ния. При этом корреляции с тяжестью заболевания не показано, что предпола-
гает общность когнитивных нарушений и проявлений продуктивной/негативной
симптоматики (Kempton etal., 2010; Alkan etal., 2020; Alkan etal., 2021).
Благоприятный прогноз течения заболевания связывается с сохранением
объема лобной коры, мозжечка и лимбической системы, высоким уровнем ак-
тивации коры и небольшим (в сравнении с нормой) увеличением размеров желу-
дочковой системы (Wojtalik etal., 2017).
Важнейшую роль в патогенезе шизофрении может играть нарушение функ-
ции гиппокампа, а именно уменьшение его объема и высокий уровень активно-
сти нейронов (Heckers, Konradi, 2010; Grace, Gomes, 2019). Основные нарушения
связаны с растормаживанием пирамидных клеток гиппокампа и аномальными
кортико-гиппокампальными взаимодействиями (Heckers, Konradi, 2010). Это при-
водит к резкому увеличению активированности дофаминергических нейронов.
В работе Grace A.A., Gomes F.V. (2019) предлагается изящная схема, иллю-
стрирующая роль чрезмерной активности гиппокампа в генерации симптомов
шизофрении (рис.12.2):
избыточные активирующие проекции на дофаминергические нейроны (да-
ющие коллатерали в структуры полосатого тела) являются одним из механизмов
появления позитивных симптомов;
избыточные активирующие проекции гиппокампа в префронтальную кору
нарушают ее функционирование, что приводит к проявлению когнитивных нару-
шений;
избыточные активирующие проекции гиппокампа в область миндалины,
напротив, ухудшают лимбический контроль эмоций, что приводит к появлению
негативных симптомов.
Рис. 12.2 — Схема механизма возникновения симптомов шизофрении при избыточной
активности гиппокампа (приводится по: Grace, Gomes, 2019, с изменениями).
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана