Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
12. Нейробиология шизофрении 331
12.2.2. Нейрохимическая теория
Согласно данной теории, шизофрения возникает в результате нарушения
метаболизма мозга. Основополагающую роль играет дисбаланс дофамин-
ергической системы, а также серотонина, ГАМК, глутамата, норадреналина, аце-
тилхолина и нейропептидов (Yang, Tsai, 2017; Stahl, 2018). Показана корреляция
увеличения синаптической активности дофаминергических нейронов и продук-
тивной симптоматики. Напротив, негативная симптоматика коррелирует со сни-
жением количества дофамина (Stahl, 2018).
Полученные данные позволили сформулировать «дофаминовую гипотезу»
шизофрении, которая явилась базисом для обоснования применения нейро-
лептиков при шизофрении (Yang, Tsai, 2017). Согласно этой гипотезе, ключевым
механизмом возникновения психоза являются увеличение активности тиро-
зингидроксилазы в черной субстанции и дисбаланс количества дофамина и ре-
цепторов D2 в ЦНС (Remington etal., 2011). При этом в подкорковых структурах
наблюдается избыточное количество дофамина, тогда как в префронтальной
коре— недостаточное. Отсюда установлена связь между продуктивной симпто-
матикой и повышенной дофамин ергической активностью в мезолимбическом
тракте, негативной симптоматикой и сниженной дофамин ергической активно-
стью в мезокортикальном тракте (Howes, Kapur, 2009) (рис.12.3).
Рис. 12.3 — Гипотеза множественных событий пресинаптической дисрегуляции
дофамина при шизофрении (приводится по: Howes, Kapur, 2009, с изменениями).
332 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Кроме дофамин ергического дисбаланса было установлено, что при домини-
рующей продуктивной симптоматике увеличено количество холецистокинина,
соматостатина, вазопрессина. При доминирующей негативной симптоматике
отмечался дефицит норадреналина и серотонина (рис.12.4).
Помимо дофаминовой гипотезы, генерация симптомов шизофрении может
быть объяснена с позиций «глутаматной гипотезы» и «серотониновой гипотезы»,
согласно которым гипофункция NMDA-рецепторов в префронтальной области
коры и гиперфункция кортикального серотонина также могут вызвать соответ-
ствующие проявления заболевания (Mechri et al., 2001; Howes et al., 2015; Stahl,
2018). Снижение активности NMDA-рецепторов на ГАМК-эргических интернейро-
нах в префронтальной коре приводит к резкому увеличению глутаматергической
передачи в нижележащих структурах (Stahl, 2018).
Повышенная активность дофамина в мезолимбическом тракте является
вторичной по отношению к снижению тормозного контроля при гипофункции
NMDA-рецепторов. Так как дофаминергические нейроны находятся под воз-
действием модулирующих глутамат ергических проекций среднего мозга, при
шизофрении гипофункция NMDA-рецепторов может сделать дофаминергиче-
скую систему более чувствительной к воздействию психологического стресса.
Отсюда продуктивная симптоматика связывается с избытком пресинаптиче-
ского дофамина, а негативная— с дефицитами в глутаматергической системе
(Javitt, 2010; Howes et al., 2015). Поскольку NMDA-рецепторы локализованы
во всех областях мозга, глутаматергическая теория предполагает широкое
распространение корковой дисфункции (Javitt, 2010). Следовательно, именно
дофаминергическая система является общим конечным путем действия всех
предрасполагающих факторов (Howes etal., 2015). Таким образом, в современ-
ной литературе рассматривается три ключевых момента, приводящих к возник-
новению продуктивной симптоматики:
снижение активности NMDA-рецепторов на ГАМК-эргических интернейро-
нах в префрональной коре;
увеличение активности рецепторов серотонина 5-HT2A на глутаматергиче-
ских нейронах коры;
увеличение активности дофаминергических нейронов в мезолимбическом
пути (Mechri etal., 2001; Javitt, 2010; Howes etal., 2015; Stahl, 2018).
Также подтверждается вовлечение BDNF в изменение пластичности нейро-
нов при шизофрении (Song et al., 2015; Zugman etal., 2015). Поскольку с выра-
женностью симптоматики коррелирует снижение концентрации BDNF в левой
островковой доле, данная область используется как визуализирующий биомар-
кер при ранней диагностике шизофрении (Song etal., 2015). Повышение уровня
BDNF в периферической крови показано для пациентов с параноидальными сим-
птомами шизофрении, а понижение— с негативными симптомами, и в первую
очередь с уменьшением объема гиппокампа и миндалины (Martinotti etal., 2012;
Zugman etal., 2015). Кроме того, при шизофрении происходит достоверное по-
12. Нейробиология шизофрении 333
вышение уровня кортизола в сыворотке крови, положительно коррелирующее с
выраженностью негативной симптоматики (Woldesenbet etal., 2021).
Одним из наиболее значимых механизмов взаимосвязи между депрессив-
ной симптоматикой и расстройствами психотического спектра может являться
воспалительный процесс. И при депрессии, и при шизофрении у пациентов от-
мечается повышение показателей провоспалительных цитокинов. Помимо этого
было отмечено, что показатели
воспалительного ответа повышены и у пациентов
с метаболическим синдромом, развивающимся на фоне антипсихотической те-
рапии. Это может быть связано с дисфункцией противовоспалительных систем
ЦНС, которая, в свою очередь, ведет к нарушениям нейромедиаторной передачи,
дисбалансу гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и вегетативной нерв-
ной системы (Woldesenbet etal., 2021).
Рис. 12.4 — Схема соотношения нарушения дофаминергической и серотонинергической
систем в возникновении симптомов шизофрении
(приводится по: Stahl, 2018).
Предполагается существование двух основных моделей взаимосвязей депрес-
сии и шизофрении. Согласно первой модели предполагается, что высокая комор-
бидность данных заболеваний связана с общими для них нарушениями иммун-
но-воспалительной, аутоиммунной, оксидативно-нитрозативной и триптофановой
систем. При этом активация оксидативного и нитрозативного стрессовых путей
способна приводить к изменению химической структуры эндогенных молекул и
334 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
продукции высокоиммуногенных неопептидов. В подобных случаях возможно
формирование аутоиммунных реакций на серотонин и липопротеины клеточных
мембран с развитием нейродегенеративных изменений в ЦНС. При этом у пациен-
тов с шизофренией были обнаружены аутоантитела к ряду нейрональных структур.
Согласно второй модели шизофрения рассматривается как отличное от де-
прессии состояние, которое возникает в результате
нарушений развития нерв-
ной и воспалительной систем в эмбриональном периоде. При этом исходные
нарушения иммунной, нитрозативно-оксидативной систем делают пациентов с
шизофренией уязвимыми к развитию депрессии под действием вторичных фак-
торов (стрессоры, активаторы иммунной системы и пр.) (Anderson etal., 2013;
Kanchanatawan etal., 2017; Kanchanatawan etal., 2018).
Помимо активизации исследований в области дофаминовой и серотонино-
вой трансмиссий растет также количество данных о роли глутамата как связую-
щего звена между шизофренией и депрессией. Участие нарушений метаболизма
глутамата в формировании шизофрении также было подкреплено данными гене-
тических и нейровизуализационных исследований.
Нед авняя концептуализация модели развития нервной системы подчерки-
вает, что шизофрения является расстройством, отмеченным ранним, возможно
пренатальным праймированием и ранним началом у взрослых. Оно характери-
зуется сниженной синаптической связностью и множественными дисрегуляция-
ми в ЦНС, особенно для дофамин ергической и глутамат ергической систем. Для
шизофрении характерно нарушение регуляции активности дофамин ергических
нейронов, а не их гиперфункция.
Глутаматергическая передача в нижних отелах ствола мозга в норме ограни-
чивает синтез дофамина в мезолимбической области путем тонического ингиби-
рования дофаминергических нейронов. Снижение глутаматергической передачи,
блокирование NMDA-рецепторов приводит к уменьшению тонического ингиби-
рования, перевозбуждению дофамин ергических нейронов мезолимбической
области. Данный механизм также лежит в основе продуктивной симптоматики.
Отсутствие афферентной глутамат ергической передачи сигналов вызывает сни-
жение активности коры головного мозга, что приводит к появлению негативной
симптоматики и дезорганизации поведения (Feigenson etal., 2014).
В раннем онтогенезе предрасположенность к шизофрении определяется в
т.ч. ухудшением формирования тормозных путей и чрезмерным апоптозом воз-
буждающих нейронов; это подразумевает измененный возбуждающе-тормозной
баланс в префронтальной коре, а также уменьшение миелинизации (Insel, 2010).
12.2.3. Гипотеза митохондриальной дисфункции
Данная гипотеза позволяет связать нейроанатомическую и нейрохимическую
теории. По этой гипотезе, на поведенческие проявления симптомов шизофрении и
общего уменьшения объемов мозговых структур основное влияние оказывает зна-
чительное снижение числа и плотности митохондрий, разрушение их крист в ней-
12. Нейробиология шизофрении 335
ронах и астроцитах префронтальной коры и хвостатого ядра (Uranova etal., 2001).
Это приводит к прогрессирующим нарушениям деятельности нервных и глиаль-
ных клеток. Дистрофия и апоптоз олигодендроцитов, истончение и деформация
миелиновой оболочки провоцируют разрушение комиссуральных взаимодействий
(Uranova etal., 2001; Bernstein etal., 2020).
В результате наблюдается снижение объема серого вещества, синаптической
плотности, нарушение нейротрансмиссии (Csernansky, 2007). Это сопровождает-
ся серьезнейшей
дисфункцией и дисрегуляцией глутамат ергической системы, что
является одной из первопричин уменьшения объема мозга, снижения синаптиче-
ской пластичности и уменьшения количества NMDF-рецепторов (Marsman etal.,
2013). Показана тесная связь эффективности глутаматергической нейротранс-
миссии, гомеостаза кальция и сохранности функции митохондрий (Smaili etal.,
2011). При шизофрении происходит усиление входящего тока Ca
2+
, приводящее к
митохондриальной дисфункции (Berk etal., 2000).
Тестовые вопросы по теме «Нейробиология шизофрении»
1. Религиозный фанатизм связан с высоким количеством
a. адреналина и дофамина
b. серотонина и дофамина
c. окситоцина и дофамина
d. вазопрессина и дофамина
2. Расстройства восприятия информации при шизофрении связаны с нарушени-
ем функционирования
a. теменной коры
b. ретикулярной формации
c. гиппокампа
d. лобной коры
e. таламуса
f. префронтальной коры
g. гипоталамуса
3. Для продуктивной симптоматики при шизофрении свойственны
a. яркость и реалистичность переживаний
b. нарушения кратковременной памяти
c. критическое отношение к происходящему
d. депрессивный синдром
4. Разноплановость и разорванность мышления характерны
a. для болезни Альцгеймера
b. для болезни Паркинсона
c. для эпилепсии
d. для шизофрении
e. для маниакально-депрессивного психоза
336 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
5. Тоскливо-злобное настроение называется... и характерно
a. апатией, для шизофрении
b. апатией, для эпилепсии
c. абулией, для эпилепсии
d. дисфорией, для эпилепсии
e. дисфорией, для шизофрении
6. Эмоциональная тупость наблюдается
a. при болезни Паркинсона
b. при алкоголизме
c. при шизофрении
d. при эпилепсии
e. при болезни Альцгеймера
7. Какие из указанных расстройств относятся к негативной симптоматике при
шизофрении?
a. эмоциональное уплощение
b. бред преследования
c. обеднение речи
d. иллюзии
e. неопрятность
f. галлюцинации
g. ангедония
h. ускорение мышления
8. Основным начальным негативным признаком шизофрении является
a. депрессивное состояние
b. агрессивное поведение
c. снижение волевой активности
d. нарушение памяти
9. Среди указанных эмоциональных нарушений для шизофрении характерно
a. благодушие
b. эйфория
c. аффект
d. апатия
e. дисфория
f. неадекватность эмоций
10. Какого исхода заболевания не встречается при параноидальной шизофре-
нии?
a. отсутствие ремиссии
b. рецидив заболевания
c. летальный исход при нарушении двигательной активности
d. длительная ремиссия
12. Нейробиология шизофрении 337
11. Сочетание длительной депрессии и приема галоперидола
a. повышает вероятность развития эпилепсии, т.к. связано с формировани-
ем фокальной эпи-активности
b. повышает вероятность прогрессирования шизофрении, т.к. связано с
уменьшением количества нейронов
c. повышает вероятность развития эпилепсии, т.к. лежит в основе генерали-
зации приступов
d. повышает вероятность развития шизофрении, т.к. вызывает деполяриза-
цию мембраны нейронов
12. В генерации продуктивной симптоматики шизофрении наименее критичным
является
a. снижение уровня функционирования лимбической системы
b. дисфункция хвостатого ядра
c. атрофия таламуса
d. истончение лобной коры
e. уменьшение количества нейронов гиппокампа
13. Согласно серотониновой гипотезе, основной вклад в генерацию негативной
симптоматики при шизофрении вносит
a. гипофункция мезокортикального пути при избытке серо тонина
b. гиперфункция мезокортикального пути при избытке
глутамата
c. гиперфункция мезолимбического пути при избытке глута мата
d. гипофункция мезолимбического пути при избытке глута мата
Ситуационные задачи по теме «Нейробиология шизофрении»
1. Вам предоставлены лабораторные крысы и любые возможности для экс-
перимента (кроме фантастических). Среди крыс есть те, чьи матери во время
беременности перенесли хронический стресс (дестабилизирует мембранный по-
тенциал покоя). Их выделили в отдельную группу.
Ваша задача— из имеющихся создать животных, поведенчески и нейробио-
логически моделирующих:
a. параноидальную шизофрению (реакция избегания несуществующего пре-
пятствия или хищника, пищевое поведение в отсутствие корма);
b. гебефреническую шизофрению (апатия, отсутствие общения с сородичами).
Аргументируйте критерии по отбору животных и применяемые методы (в ге-
ном вмешиваться нельзя, нужны проявления болезни, а не наследование).
2. «Больной совершенно искренне возомнил себя вервольфом и перекусал
всех, кто не успел вовремя увернуться, после чего был общими усилиями поку-
санной родни заперт в квартире, откуда теперь на всю округу раздавался зауныв-
ный вой и треск гибнущей мебели, прерываемый звоном и дробью осколков—
пациент отстреливался от врагов предметами сервиза, причем, по скорбным
подсчетам родни, уже не первого...» (Максим Малявин. Новые записки психи-
338 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
атра). О чем свидетельствует подобная симптоматика? Какие структуры мозга
пострадали? Каков прогноз?
3. Задавшись целью создания универсального препарата против шизофре-
нии, ученый разработал препарат, способствующий резкому повышению концен-
трации серотонина, дофамина, глутамата в цитоплазме нейронов. Предположим,
препарат проходит в неизменном виде через ГЭБ, не поглощается астроцитами и
не распадается в кровеносном
русле.
Данный препарат был введен трем пациентам: с галлюцинациями, с ангедо-
нией и со ступорозными приступами. Опишите влияние на каждого.
4. Больному, в списке симптомов у которого присутствует депрессия, аге-
дония и абулия, ошибочно назначили галоперидол (механизм действия — бло-
кирование постсинаптических дофаминовых рецепторов в мезолимбических и
мезокортикальных структурах плюс небольшой седативный эффект). Опишите
последствия.
Ключи к тестовым заданиям
Тестовые вопросы по теме «Роль и значение астроглиальных клеток в ЦНС»
1a7a13e
2c8c14c
3a9e15e
4c10e16e
5b11d17a
6 b 12 a
Тестовые вопросы по теме «Нейрогенез в зрелой ЦНС»
1 c 4 d 7 a, b, c, e
2c5a8 d
3 c 6 a, b 9 b, c
10 a, c, g, f, i
Тестовые вопросы по теме «Строение и функции
гематоэнцефалическогобарьера»
1a5d8
1-c, 2-d, 3-a,
4-f, 5-b, 6-e
2c6 9 c
3b7c11e
4b
Тестовые вопросы по теме «Нейробиология синаптических контактов»
1b9b17b
2 a10b18 a
3a11e19b
4b12a20d
5a13d21c
6c14c22b
7 b15b23 с
8 a 16 a
340 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Тестовые вопросы по теме «Молекулярные механизмы внутриклеточной
сигнализации в нервной ткани»
1 2, 4, 5 5 1, 3, 5 9
А-3, Б-1, В-2,
Г-6, Д-4, Е-5
2 3, 4, 5 6 3, 4, 5 10 1, 4, 5
3 3, 5 7 3, 5 11 2, 4
4 2, 4, 5 8 1, 3, 4 12
А-3, Б-5, В-4,
Г-1, Д-2
13 1, 2, 4
Тестовые вопросы по теме «Механизмы бодрствования и сна»
1c8a15d
2b9a16 f
3 f 10 f 17 b, d
4 b, c, f, 11 d 18 c
5c12c19c
6b13c20d
7 d 14 c
Тестовые вопросы по теме «Медиатор ацетилхолин»
1 a, d 6 b 11 d
2 a, b, c 7 d 12 c
3a8c13c
4a9a14a, c, d
5 b 10 c 15 b, d
16 a
Тестовые вопросы по теме «Медиатор норадреналин»
1 e 6 d 11 d
2 c 7 a, b, d 12 a
3c8b, c13c
4 b 9 a, c 14 b, c, d
5 b 10 c
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана