Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_5555_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
4. Строение и функции гематоэнцефалического барьера 71
3. ГЭБ у человека «закрывается»
a. в возрасте 1года
b. на 4месяце пренатального развития
c. в возрасте 9месяцев
d. в возрасте 1месяца
e. на 9месяце пренатального развития
4. Нарушение ГЭБ при менингококковой инфекции связано с
a. образованием новых ферментативных систем
b. образованием специфических пор в эндотелии
c. проникновением лейкоцитов из кровяного русла
d. менингококки не проникают через ГЭБ
5. У взрослых основным
путем проникновения веществ в ЦНС является
a. все ответы верны
b. ликворный
c. интерстициальный
d. капиллярный
6. Нарушение ГЭБ при ишемическом инсульте связано с
a. проникновением лейкоцитов из кровяного русла
b. высвобождением цитокинов и других провоспалительных факторов
c. нарастающей гипоксией нейронов
d. разрушением активных ферментативных систем
e. активацией микроглии в области пенумбры
7. Белки— основные компоненты запирательных пластинок:
a. АВС-белки и окклюдин
b. окклюдин и аквапорины
c. окклюдин и клаудин-5
d. АВС-белки, окклюдин и клаудин-5
e. АВС-белки и клаудин-5
8. Соотнесите вещества и вариант их транспорта через ГЭБ:
1. Свободная диффузия
2. Ионно-опосредован ный транс цитоз
3. Системы-транспортеры
4. Канальцевый транспорт
5. Рецептор-опосредованный трансцитоз
6. Не проникает через ГЭБ
a. Глюкоза
b. Белки
c. Героин
d. Калий
e. Катехоламины
f. Молекулы воды
10.
Основная функция энзимного барьера ГЭБ:
a. препятствует проникновению вирусной инфекции
b. препятствует проникновению воды
c. препятствует проникновению моноаминов
d. препятствует проникновению бактериальной инфекции
e. препятствует проникновению лекарственных препаратов
5. Нейробиология синаптических контактов
5.1. Общая характеристика синаптических контактов
Синапсы— это межклеточные соединения, специализирующиеся на быстрой
двухточечной передаче информации от пресинаптического нейрона к постси-
наптической клетке (Colón-Ramos, 2009; Farhy-Tselnicker, Allen, 2018; Südhof, 2018).
Непрямая коммуникация между нейронами осуществляется за счет химиче-
ских синапсов, информация в которых от пресинаптической терминали первого
нейрона передается посредством высвобождения нейротрансмиттеров, которые
связывают соответствующие рецепторы на постсинаптической стороне второго
нейрона (Meier, Dermietzel, 2006; Colon-Ramos, 2009; Farhy-Tselnicker, Allen, 2018).
Прямая коммуникация обеспечивается электрическими синапсами, в которых ней-
ронные щелевые контакты соединяют внутриклеточное пространство двух клеток
(Meier, Dermietzel, 2006; Pereda, 2014, 2016; Curti, O’Brien, 2016; Martin etal., 2020).
Синаптогенез начинается в последнем триместре беременности и про-
должается в течение всей жизни (Zuo etal., 2021). Хотя нейроны формируют
проводящие пути и посылают проекции еще до рождения, синапсы начинают
формироваться только в течение первой недели постнатального развития, од-
новременно с появлением астроцитов (Farhy-Tselnicker, Allen, 2018). По мнению
D.Colón-Ramos (2009), процесс формирования синапсов любого типа подразде-
ляется на 2этапа:
1. Определение специфичности нового синапса— где он образуется, каким
является (возбудительным или тормозным).
2. Формирование структур синапса— образование частей пре- и постсинапти-
ческой мембраны.
Ключевым моментом синаптогенеза является первая коммуникация пре- и
постсинаптических частей и их соединение посредством молекул клеточной ад-
гезии (Colón-Ramos, 2009).
В работе C.Garner etal. (2006) на основании анализа литературного материа-
ла и собственных данных утверждается, что процесс образования химического
5. Нейробиология синаптических контактов 73
синапса существенно сложнее такового для электрического. Авторы описывают
пять этапов формирования химического синапса.
1. Формирование первичного контакта. На данном этапе формирующийся ак-
сон или дендрит одного нейрона идентифицирует отросток другого как целевую
мишень. Данный этап играет ключевую роль и определяет успешность синапто-
генеза в целом.
2. Дифференцировка пре- и постсинаптической части будущего
синапса.
3. Накопление везикул и рецептивных белков в пре- и постсинаптической ча-
стях соответственно.
4. Окончательное формирование синапса, определение его функциональной
специализации.
5. Стабилизация синапса, окружение его клетками глии, поддержание суще-
ствования в течение длительного времени.
Важнейшим фактором, определяющим синаптогенез на 1этапе, является за-
висимость образования тормозных синапсов от активности аксонов. Напротив,
образование возбуждающих синапсов преимущественно определяется актив-
ностью дендритов (Stepanyants etal., 2004; Garner etal., 2006; Nagy etal., 2019).
Активно способствуют формированию синапсов астроциты: их функция заклю-
чается в поддержании вновь образованных синапсов и деградации (наряду с
микро глией) дефектных или избыточных (Farhy-Tselnicker, Allen, 2018).
5.2. Электрические синапсы
Электрические синапсы обеспечивают самый быстрый способ распростра-
нения потенциала по нервным волокнам; они также необходимы для синхрониза-
ции нейронной активности (Colón-Ramos, 2009). Основной функцией электриче-
ских синапсов в ЦНС млекопитающих является реципрокное синхронизирующее
взаимодействие и координация активности групп нейронов (Bennett, Zukin, 2004;
Meier, Dermietzel, 2006; Pereda, 2014, 2016; Martin etal., 2020). Морфологической
особенностью электрических синапсов является маленькая (до 2нм) синаптиче-
ская щель. Распространение возбуждения может быть двунаправленным: депо-
ляризация постсинаптической мембраны вызывает деполяризацию пресинапти-
ческой (Connors, Long, 2004) (рис.5.1).
Электрический тип синаптической передачи обеспечивается особыми груп-
пами каналов, образующими щелевые контакты. Данные контакты представ-
ляют собой гексамеры и состоят из 12 субъединиц белка-коннексина (Meier,
Dermietzel, 2006; Pereda, 2014, 2016; Martin et al., 2020). Такие каналы бывают
гомомерными (состоят из одного вида белков-коннексинов) и гетеромерными
(два и более видов белков-коннексинов) (Bennett, Zukin, 2004; Connors, Long, 2004;
Meier, Dermietzel, 2006). Отличительной особенностью щелевых контактов явля-
ется создание межклеточного канала, обеспечивающего физическое соединение
цитоплазм двух клеток. Вращение субъединиц щелевых контактов при прохож-
74 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
дении потенциала действия по мембране приводит к увеличению диаметра ион-
ного канала, что обеспечивает возможность межклеточного обмена ионами и
низкомолекулярными метаболитами (Pereda, 2014, 2016; Martin et al., 2020). За
счет этого механизма происходит синхронное возбуждение нейронов, выполня-
ющих одинаковую функцию (к примеру, нейронов дыхательного центра) (Pereda,
2014, 2016; Martin etal., 2020). Проницаемость щелевых контактов может регу-
лироваться ионами Ca
2+
и/или величиной мембранного потенциала, что делает
возможным прекращение электрической передачи.
Рис. 5.1 — Схема строения электрического синапса
(приводится по: Miller, Pereda, 2017, с изменениями).
Показано, что электрические синапсы могут выполнять функцию факторов
адгезии и распознавания, что является основой формирования правильной
морфологии нейронов и картины распределения синаптических связей (Pereda,
Macagno, 2017). Данный процесс проходит в 4этапа:
1. Определение точки взаимодействия двух нейронов.
2. Формирование плотного контакта мембран двух клеток.
3. Модификация цитоскелета для стабилизации места контакта.
4. Координация вовлечения белковых молекул в обеих клетках для формиро-
вания функционального сопряжения (Martin etal., 2020).
Механизм передачи сигнала в электрическом синапсе идентичен таковому в
нервном волокне: локальные токи между возбужденной и невозбужденной мем-
бранами приводят к распространению возбуждения и при достижении порого-
вых значений деполяризации— возникновению потенциала действия (Connors,
Long, 2004). Данный механизм передачи сигнала определяет следующие преиму-
щества электрических синапсов:
отсутствие нейромедиатора, что определяет высокую надежность данного
типа передачи, т.к. возможность блокирования нейротоксинами или возникно-
5. Нейробиология синаптических контактов 75
вения синаптической депрессии затруднена (в то же время отсутствие нейроме-
диатора определяет стереотипность действия);
более высокая скорость передачи импульса, что важно для быстродей-
ствия;
синхронизация активности групп нейронов для обеспечения согласован-
ной работы;
возможность межклеточной передачи ионов и небольших молекул.
Помимо возбудиждающих в ЦНС млекопитающих представлены также «тор
-
мозные» электрические синапсы. Они входят в состав тормозных цепочек нейро-
нов в ретикулярных ядрах таламуса и коре. Основной функцией таких синапсов
является обеспечение электрических взаимодействий тормозных вставочных
нейронов. В результате происходит очень точная синхронизация активности
нервных клеток (Cruikshank et al., 2005), что является механизмом создания
синхронизированной активности в тормозных нейросетях переднего мозга
(Landisman etal., 2002). Предполагается, что именно этот тип электрических си-
напсов лежит в основе генерации специфической картины ЭЭГ-активности во
сне, а также при судорогах (Landisman etal., 2002).
Недостатком электрических синапсов является их неспособность модифи-
цировать сигнал на пресинаптической мембране (это происходит только в хи-
мических синапсах) (Pereda, 2014, 2016). Возможность частичной модификации
сигнала определяется изменениями проводимости на уровне отдельных коннек-
сонов, фосфорилированием/дефосфорилированием коннексинов и изменения-
ми количества каналов в синапсе (Curti, O’Brien, 2016). В то же время показана
принципиальная возможность модификации пластичности электрического си-
напса за счет влияния нейромедиаторов (в частности, дофамина). Пластичность
электрического синапса определяется выявленными в настоящее время тремя
механизмами:
1) изменениями проводимости мембраны за счет модификации синаптиче-
ского входа;
2) молекулярной асимметрией самого синапса;
3) различиями в уровне экспрессии коннексинов в течение суток, в процессе
онтогенеза или при повреждении нервной ткани (Curti, O’Brien, 2016).
Важнейшим открытием стало следующее явление: после травм головного
мозга происходит формирование большого количества новых электрических си-
напсов. В результате их появления формируются новые нейронные сети, клетки
в которых связаны данным способом, т.е. посредством электрических синапсов.
Это явление лежит в основе выживания и восстановления нормальных взаи-
модействий в поврежденных нейросетях, поддержания их жизнеспособности.
Наиболее явно это показано для аксонов мотонейронов при восстановлении из
связи с мышечными волокнами в составе нервно-мышечной единицы (Pereda,
2014, 2016).
76 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
5.3. Химические синапсы
Химические синапсы обеспечивают связь между нейронами посредством
строго регулируемой секреции химических промежуточных сигналов. В отличие
от электрических синапсов, химические синапсы представляют собой поляри-
зованные соединения, которые позволяют передавать информацию только в
одном направлении (Colón-Ramos, 2009).
Химические синапсы имеют широкую синаптическую щель— около 30нм
(рис. 5.2). Механизмом коммуникации нейронов в химическом синапсе явля-
ется нейротрансмиссия медиатора. Нейротрансмиттеры высвобождаются из
синаптических пузырьков посредством экзоцитоза в синаптическую щель.
Наиболее распространенный возбуждающий медиатор ЦНС — глутамат, а тор-
мозной— гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Изменение возможности про-
ведения ионов через постсинаптическую мембрану является основной функцией
химических синапсов.
Рис. 5.2 — Схема строения химического синапса (приводится по: Crawford, Mennerick,
2012, с изменениями).
В настоящее время для химической передачи принята концепция «трех-
частного синапса» как функциональной единицы, состоящей из пресинаптиче-
ской части первого нейрона, постсинаптической части второго нейрона и ножки
астроцита (рис.5.3) (Farhy-Tselnicker, Allen, 2018; Zhou etal., 2019). Один прото-
плазматический астроцит коры мозга человека интегрирует до 2млн синапсов в
5. Нейробиология синаптических контактов 77
его территориальной области, в то время как в мозге крысы— только от 20тыс.
до 120тыс. синаптических контактов.
Рис. 5.3 — Общий план организации глутаматергического трехчастотного синапса
(приводится по: Zhou et al., 2019, с изменениями).
В трехчастном синапсе нейротрансмиттеры, высвобождаемые нейронами,
взаимодействуют с рецепторами рядом расположенных астроцитов; в результате
происходит активация сигнальных путей в астроцитах и модуляция синаптическо-
го проведения (Farhy-Tselnicker, Allen, 2018). В свою очередь, глиотрансмиттеры
оказывают влияние на модуляцию трансмиссии медиатора в пресинаптической
части с помощью воздействия на соответствующие рецепторы.
Астроцит регулирует синаптическую передачу, действуя на пред- и постси-
наптические мембраны нейронов посредством глиотрансмиттеров глутамата,
D-серина и АТФ: глутамат воздействует на предсинаптические метаботропные
глутаматные и каинатные рецепторы, увеличивая синаптическую передачу.
Постсинаптические мишени глутамата— NMDA-рецепторы, активация которых
приводит к деполяризации мембраны нейрона. Глутамат также активирует щеле-
вые контакты в астроцитарном синцитии, способствуя иррадиации Ca
2+
-волны.
Параллельно активируется механизм выброса Ca
2+
внутри астроцитов. Этот ме-
ханизм вызывает выброс глутамата и АТФ из астроцитов, они теперь работают
как глиотрансмиттеры (глутамат активирует, АТФ ингибирует).
D-серин действует на глициновый участок NMDA-рецептора и регулирует си-
наптическую пластичность.
ATФ действует на постсинаптические рецепторы, деполяризуя мембрану ней-
рона. После гидролиза АТФ превращается в аденозин, который воздействует на
предсинаптические рецепторы A1, вызывая депрессию синаптической передачи.
78 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Для нейромедиаторов, участвующих в химической передаче, показана функ-
циональная специфичность— постсинаптическая мембрана одинаково реагиру-
ет на однотипные медиаторы. Медиаторы более чем одного типа не могут быть
синтезированы в одном нейроне (принцип Дейва).
Показано существование трех фракций медиаторов:
мгновенного доступа— доступна сразу после активации. К пулу мгновенно-
го доступа относится 1–10% всех
везикул;
депонированная— пузырьки, взаимодействующие между собой;
стационарная— наименее доступная фракция. К ней относятся медиаторы,
задействованные в других процессах. Вовлечение данной фракции происходит
при длительной стимуляции (Price, Trussel, 2007; Ritzau-Jost etal., 2018).
Значимым регулятором химической синаптической передачи является кон-
центрация ионов водорода, т.е. небольшие изменения уровней внеклеточной
кислотности вокруг активной зоны синапса. Активация глиальных клеток, ин-
дуцирующая повышенный уровень внутриклеточного Ca
2+
, также способствует
высвобождению H
+
из глии. Увеличение концентрации H
+
в пределах физиологи-
ческого диапазона уменьшает приток Ca
2+
в нервные окончания и снижает экзо-
цитоз нейромедиаторов (Malchow etal., 2021).
5.4. Везикулярная гипотеза высвобождения медиатора
В пресинаптической мембране выделяется активная зона— место экзоци-
тоза везикул с медиатором. Разовое выделение медиатора может составлять
до 200пузырьков. В постсинаптической мембране выделяют субсинаптическую
зону, где находятся рецепторы (как правило, ими являются сами ионные кана-
лы). На постсинаптической мембране деполяризация происходит потому, что
нейротрансмиттеры высвобождаются в пресинаптической области и открывают
ионные каналы.
В активной зоне пресинаптической мембраны происходит 4основных про-
цесса, приводящих к высвобождению медиаторов:
Точное расположение пре- и постсинаптических мембран друг напротив
друга, а также их фиксация посредством молекул транссинаптической клеточной
адгезии.
Соединение пресинаптической и везикулярной мембран и их слияние (вну-
тренняя часть механизма высвобождения медиатора).
Введение и закрепление в активной зоне белков потенциал-зависимых
кальциевых каналов, что обеспечивает быстрое синхронное взаимодействие
мембран.
Опосредование краткосрочной и долгосрочной синаптической пластично-
сти за счет увеличения ответа на вторичные мессенджеры (как правило, Ca
2+
)
или введения в мембрану дополнительных рецепторов (Südhof, 2012).
5. Нейробиология синаптических контактов 79
В работе B.Binotti с соавторами (2021) показано существование в нейронах
двух основных классов везикул:
большие плотные сердцевинные везикулы, содержащие нейропептидные
трансмиттеры. Заполнение данного типа везикул происходит в процессе их обра-
зования в комплексе Гольджи;
малые синаптические везикулы, содержащие «типичные» нейротрансмитте-
ры. Заполнение данного типа везикул происходит посредством активного транспор-
та
нейромедиатора через мембрану непосредственно в синапсе (Binotti etal., 2021).
В работе Y. Park и K.-T.Kim (2009) также приводятся данные о разной функ-
циональной роли малых и больших синаптических везикул. Малые везикулы
содержат основные нейротрансмиттеры, напрямую взаимодействующие с ионо-
тропными рецепторами и обеспечивающие изменения уровня деполяризации
постсинаптической мембраны. Экзоцитоз из малых везикул напрямую опреде-
ляется внутриклеточной концентрацией Ca
2+
. Большие везикулы содержат ней-
ропептиды и гормоны, взаимодействующие с метаботропными рецепторами;
вследствие этого экзоцитоз из крупных везикул преимущественно связан с мо-
дуляцией активности синапса.
Высвобождение глутамата или ГАМК из небольших везикул происходит под
действием единичных импульсов. Медленное высвобождение нейропептидов из
крупных везикул (с задержкой 50мс и выше) требует высокой частоты импуль-
сации (минимальная частота импульсов— 10Гц) (Price, Trussel, 2007; Park, Kim,
2009; Ritzau-Jost etal., 2018; Binotti etal., 2021).
Цикл синаптических везикул в пресинаптической мембране состоит из ряда
стадий (рис. 5.4) (Chapman, 2008; Zuo etal., 2021). В результате работы протонных
помп происходит закисление внутреннего содержимого везикулы. За счет соз-
даваемого градиента рН активируется опосредованный белком-транспортером
транспорт нейротрансмиттеров внутрь везикулы. Заполненные везикулы пере-
мещаются и накапливаются рядом с активной зоной синапса. Здесь происходят
этапы стыковки (докинга) и прикрепления (прайминга) везикул путем формиро-
вания специальной белковой «цепи» к внутренней стороне пресинаптической
мембраны. Оба этапа являются обратимыми. Далее при деполяризации мембра-
ны и входящем токе Ca
2+
происходит слияние мембран везикулы и пресинаптиче-
ской терминали с формированием поры.
Последующий экзоцитоз медиатора может происходить двумя способами,
переключение между которыми может лежать в основе механизма синаптиче-
ской пластичности:
медленный и частичный («поцелуй и беги») через нерасширяющиеся поры
слияния, опосредуемый клатрином; при таком способе постсинаптические отве-
ты слабые или отсутствуют;
полный и быстрый выброс содержимого через расширяющиеся поры слия-
ния, не зависящий от клатрина.
80 О. Л. Кундупьян, А. С. Фомина, М. Ю. Бибов. Основы нейробиологии
Рис. 5.4 — Схема цикла синаптических везикул в пресинаптической мембране химического синапса
(приводится по: Chapman, 2008, с изменениями).
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана