Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
отонической дистрофии и некоторых других наследственных
заболеваниях.
МЕТОДЫ ФИЗИЧЕСКОГО КАРТИРОВАНИЯ ГЕНОВ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Кроме генетического картирования, для локализации генов
наследственных болезней человека используют разнообразные методы физического картирования генов. Самый простой
подход физического картирования реализуется, когда тот или
иной локус или ген заболевания оказывается ассоциированным с хромосомной аномалией — делецией, транслокацией
или другой хромосомной аномалией, которая выявляется цитогенетическим методом.
ЧАСТЬ II.
КЛАССИФИКАЦИИ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ГЛАВА 1. ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Хромосомные болезни — синдромы, развитие которых обусловлено изменениями числа или структуры хромосом. Частота
хромосомных болезней среди новорожденных детей составляет
около 1%. Грубые аномалии хромосом несовместимы с жизнью
и являются частой причиной спонтанных абортов, выкидышей
и мертворождений. При спонтанных абортах выявлено около 20%
эмбрионов с аномальным набором хромосом. Выделяют группы
хромосомных болезней, характеризующиеся изменениями половых хромосом и неполовых хромосом — аутосом. К аномалиям
половых хромосом относятся синдром Шерешевского—Тернера
(45,X0), синдром Клайнфельтера (47,ХХУ), синдром трисомии
X-хромосомы (47,ХХХ), а также более редкие варианты.
Возникновение аномалий половых хромосом объясняется
их нерасхождением в мейозе или при делениях в раннем развитии зиготы. В результате нерасхождения половых хромосом
одни из сперматозоидов могут иметь 22 аутосомы и обе половые
XY-хромосомы (мужскую и женскую), другие сперматозоиды
имеют только 22 аутосомы. Также при нерасхождении половых хромосом возможно образование яйцеклеток, содержащих
22 аутосомы и две женские Х-хромосомы или только 22 аутосомы. Теоретически синдром Шерешевского—Тернера с набором
половых хромосом ХО может возникнуть при оплодотворении
нормальной яйцеклетки сперматозоидом, не содержащим половой хромосомы, или при оплодотворении яйцеклетки, не
содержащей половой хромосомы, сперматозоидом, несущим
в своем наборе женскую Х-хромосому. При оплодотворении
яйцеклетки с двумя Х-хромосомами сперматозоидом с Х-хромосомой образуется синдром трисомии X. Возникновение
синдрома Клайнфельтера происходит при оплодотворении яйцеклетки с Х-хромосомой сперматозоидом, содержащим X-и
Y-хромосому.
77
Более сложные аномалии половых хромосом могут быть
связаны с оплодотворением яйцеклетки с двумя Х-хромосомами сперматозоидом, несущим Х- и Y-хромосомы, и т. д. Причиной сложных аномалий также являются нерасхождения половых хромосом как в процессе образования половых клеток, так
и на ранних стадиях деления зиготы. Общая частота аномалий
по половым хромосомам у мертворожденных детей составляет
2,7%, что в 25 раз выше, чем среди новорожденных.
АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ
Синдром Шерешевского—Тернера ( моносомия X)
Впервые женщина с полным отсутствием менструаций, недостаточным развитием вторичных половых признаков и низким ростом была описана Н. А. Шерешевским в 1925 г. В 1938 г.
Х. Х. Тернер опубликовал данные о 7 женщинах с низким
ростом, задержкой полового развития, отсутствием менструальной функции, бесплодием и крыловидной складкой на шее.
Частота встречаемости синдрома Шерешевского—Тернера
составляет 1 случай на 3000 новорожденных детей жен ского
пола. Это значительно меньше теоретически ожидаемых результатов, что объясняется высокой частотой спонтанных
абортов. При этом многие зародыши погибают на начальных
сроках беременности.
Новорожденные девочки с синдромом Шерешевского—
Тернера имеют выраженные отеки, расположенные преимущественно на задней поверхности рук и ног. Такие отеки, как
правило, исчезают через несколько месяцев после рождения.
Отмечаются избыток и повышенная подвижность кожи на
шее. С возрастом становится четко заметным отставание ребенка в росте. Маленький рост таких девочек сочетается с нормальными пропорциями тела, хотя аппетит ребенка может
быть повышенным. У половины девочек заметна короткая шея
с крыловидной складкой кожи. Внешне лицо таких детей выглядит достаточно зрелым, а черты телосложения при этом не
соответствуют предполагаемому возрасту (инфантильное телосложение). На коже встречаются пигментные пятна, могут
появляться пятна белого цвета (витилиго), опухоли перифери-
78
ческих нервов (нейрофибромы), сосудистые опухоли (гемангиомы).
У некоторых девочек с синдромом Шерешевского—Тернера
могут возникать различные аномалии скелета: бочкообразная
или реже плоская грудная клетка, сращение позвонков между
собой, расщелины в позвонках, искривление стоп внутрь (по
отношению к срединной линии тела), короткие кости за пястья
и предплюсны. Нередко можно заметить различные деформации зубов. Со стороны внутренних органов характерным проявлением синдрома являются всевозможные врожденные аномалии сердечно-сосудистой системы. Наиболее характерным
признаком является коарктация аорты (см. часть 3, глава 1).
Также достаточно часто у девочек при тщательном обследовании в стационаре выявляют стенозы устья аорты и легочной
артерии, дефект межжелудочковой перегородки. Довольно
часто отмечается повышение артериального давления, что может быть обусловлено как коарктацией аорты, так и сопутствующим нарушением развития почек. У отдельных детей могут возникать кровотечения из желудочно-кишечного тракта.
К периоду полового созревания проявляются признаки отставания в половом развитии (половой инфантилизм). При этом
молочные железы отсутствуют или представлены жировой тканью, соски широко расставлены и недоразвиты, оволосение на
лобке и под мышками довольно скудное. Наружные половые
органы недоразвиты. Влагалище длинное, узкое. Матка уменьшена в размерах. Неотъемлемым признаком синдрома Шерешевского—Тернера является полное отсутствие менструаций,
однако у некоторых девочек могут быть редкие скудные менструации.
Дети отстают в умственном развитии. Снижен интерес
к противоположному полу. Логическое мышление ограниченно. Девочки некритично относятся к имеющемуся у них дефекту. Они обычно благодушны, трудолюбивы, отличаются услужливостью. Особенность синдрома Шерешевского—Тернера
заключается в полной проявляемости у детей наследственных
заболеваний, передающихся по сцепленному с Х-хромосомой
типу. К таким заболеваниям относятся гемофилия, миопатии,
цветовая слепота.
При рентгенологическом исследовании костной системы
выявляют задержку окостенения даже у лиц зрелого возраста.
Наблюдаются деформации позвоночника — кифоз, сколи-
79
оз, укорочение тел позвонков, остеопороз. При специальных
методах обследования выявляется недоразвитие яичников.
При биохимических исследованиях в моче отмечается повышение количества гормонов, появляющихся в периоде полового созревания. Содержание женских половых гормонов в моче
снижено.
Исследование хромосомного набора у девочек с синдромом
Шерешевского—Тернера выявляет 45 хромосом: 22 пары аутосом и одну Х-хромосому. Другой характерной особенностью
является отсутствие полового хроматина в ядрах клеток кожи.
Половой хроматин (тельца Барра) присутствует в большинстве
ядер соматических клеток нормальных девочек.
Считается, что синдром Шерешевского—Тернера более вероятно обусловлен нерасхождением половых хромосом в процессе образования сперматозоидов, чем яйцеклеток.
У некоторой части девочек с синдромом Шерешевского—
Тернера, у которых не выявляют половой хроматин в клетках
кожи, может определяться мужской набор хромосом 46,XY.
Патологические изменения в таком случае объясняются отсутствием активности мужской Y-хромосомы, что внешне
проявляется как набор половых хромосом ХО. Такое состояние
наблюдается недоразвитием половых желез у девочек с нормальным ростом с различной степенью полового созревания.
При сохраненной в некоторой степени активности мужской
Y-хромосомы больные внешне выглядят как мальчики, имеют
карликовый рост с отдельными соматическими изменениями,
укорочением шеи, маленькими неопущенными яичками. Интеллект у таких мальчиков снижен. Это люди с так называемым
мужским синдромом Шерешевского—Тернера. В редких случаях у людей с отсутствием полового хроматина в клетках кожи
(хроматинотрицательные лица) обнаруживается мозаичный
хромосомный набор XO/XY, т. е. в одних соматических клетках
содержится одна половая женская Х- хромосома, в других Хи Y-хромосомы. Указанный синдром обнаруживается у девочек с недоразвитием половых желез, у мальчиков с неопущением яичек, а также у детей с гермафродитизмом. Особен ностью
этого вида синдрома является высокая частота развития опухолей половых желез.
Все описанные выше варианты синдрома Шерешевского—Тернера с хромосомными наборами ХО, 46,XY, XO/XY
являются хроматинотрицательными, т. е. во всех этих случаях
80
в клетках тела (соматические клетки), в частности в клетках
кожи, не выявляют половой хроматин. Наряду с этим описаны
хроматинположительные состояния (половой хроматин определяется в клетках кожи), частота которых приблизительно
в 4 раза меньше первых. У некоторых лиц в результате генетического обследования были выявлены две женские Х-хромосомы, но одна из них была морфологически изменена: утрата
части хромосомы, кольцевая Х- хромосома. Часто обнаруживается мозаицизм ХО/ХХ, когда в одних клетках имеется две
Х-хромосомы, в других — одна Х- хромосома. Признаки заболевания у этих людей менее выражены, чем при синдроме ХО:
отек при рождении и крыловидная шейная складка отмечаются
в отдельных случаях, рост может оставаться нормальным, более часто возникают спонтанные менструации. Яичники могут
быть не изменены. Тельца Барра (половой хроматин) при мозаицизме выявляются, но в меньшем количестве по сравнению
со здоровыми девочками. Мозаицизм по половым хромосомам
может комбинироваться с утратой части Х-хромосомы.
Иногда встречаются лица с набором половых хромосом
ХО/ХХ/ХХХ. Внешне этот вид мозаицизма проявляется различными вариантами синдрома Шерешевского—Тернера.
При мозаицизме ХО/ХХ/ХХХ в ядрах клеток кожи тельца Барра отсутствуют или имеются одно — два тельца. При мозаицизме ХО/ХХХ половой хроматин отсутствует полностью либо
содержится в минимальном количестве. Проявлениями такого
состояния является отек лимфатических узлов, крыловидная
складка кожи на шее, изменения со стороны внутренних органов выявляются значительно реже. Половые железы обычно
недоразвиты.
Другая разновидность мозаицизма при хроматинположительном синдроме Шерешевского—Тернера характеризуется
кольцевой женской Х-хромосомой. Внешне такие девочки
напоминают лиц с хромосомным набором ХО/ХХ. Синдром
Шерешевского—Тернера, при котором в ядрах клеток определяется половой хроматин, может сочетаться с маленькими половыми хромосомами, из которых одна нормальная
Х- хромосома комбинируется с другой маленькой половой
хромосомой. У девочек выявляются недоразвитие половых
желез, отставание в развитии. При исследовании хромосомного набора выявляют различные сочетания и аномалии половых хромосом.
81
У всех лиц с синдромом Шерешевского—Тернера выявляются характерные изменения кожных узоров пальцев и ладоней, которые определяются методом дактилоскопии.
Для подтверждения заболевания необходимо исследование
полового хроматина и хромосомного набора в условиях специализированного стационара. Показанием к проведению такого
исследования у мальчиков являются слабо выраженные вторичные половые признаки, неопущение и недоразвитие яичек,
низкий рост и снижение интеллекта.
Для лечения этого синдрома применяются гормональные
препараты, причем применение женских половых гормонов
целесообразно после прекращения роста. В случае более раннего применения женских гормонов возможна преждевременная остановка роста. Курс гормонального лечения составляет
6—12 месяцев. При эффективном лечении увеличиваются молочные железы, появляются менструации, после чего дозу гормонов уменьшают.
Синдром Клайнфелтера
Синдром впервые описан в 1942 г. Х. В. Клайнфелтером, который отметил характерные признаки болезни: недоразвитие
яичек, увеличение у мужчин молочных желез, недостаточное
развитие наружных половых органов и повышенное выделение
с мочой фолликулостимулирующего гормона. В 1956 г. у части
лиц с синдромом Клайнфелтера обнаружили половой хроматин, после чего Барр предложила деление синдрома на хроматинположительный (когда половой хроматин опреде ляется)
и хроматинотрицательный (когда половой хроматин не определяется). Частота встречаемости синдрома Клайнфелтера
составляет 1 случай на 400 новорожденных мальчиков. Среди
умственно отсталых детей синдром Клайнфелтера встре чается
в 1—2% случаев.
В типичных случаях синдрома Клайнфелтера мальчики
имеют высокий рост, плохо спят, быстро утомляются, характерна узкая грудная клетка, отмечается увеличение молочных
желез, отсутствие яичек в мошонке. Однако эти признаки
заболевания, как правило, обнаруживаются только в периоде полового созревания. Доброкачественное увеличение молочных желез и отсутствие яичек в мошонке обнаруживаются
примерно у половины мальчиков с синдромом Клайнфелтера,
по этому распознавание этого синдрома в более раннем возрасте представляет значительные затруднения. Для многих маль-
82
чиков в период полового созревания характерны евнухоидные
пропорции тела. Яички маленькие, мягкие на ощупь, образование сперматозоидов нарушено. При исследовании мочи на
гормоны выявляют характерные изменения.
В некоторых случаях обнаруживаются деформации зубов,
сращения пальцев между собой, различные аномалии скелета.
Характерных изменений со стороны органов дыхания, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем не обнаруживается.
Эндокринные нарушения нередко представлены ожирением
по женскому типу, доброкачественным увеличением молочных желез, недоразвитием полового члена и яичек. Нередко
у мальчиков определяется женский тип оволосения. Особенностью синдрома является высокая частота рака грудных желез: в 60 раз выше, чем в популяции.
В некоторых случаях могут выявляться признаки поражения нервной системы: неравенство зрачков (анизокория),
снижение мышечного тонуса, нарушения при выполнении координаторных проб и др. У отдельных лиц с синдромом Клайнфелтера описаны нарушения со стороны головного мозга,
которые проявляются приступами эпилепсии. Значительные
изменения выявляются в психической сфере. У части мальчиков отмечается слабоумие в степени дебильности, у других
сохраняется нормальный интеллект. Наблюдается снижение
психической активности, неспособность к длительному напряжению. Примечательной чертой синдрома Клайнфелтера
является крайняя вариабельность признаков: от лиц внешне
нормальных, с достаточно сохранным интеллектом, до больных с евнухоидизмом и дебильностью. Общим признаком
болезни является различная степень нарушения образования
сперматозоидов и недоразвитие яичек, изменение содержания гормонов в моче. Проявляемость некоторых заболеваний,
сцепленных с Х-хромосомой (цветовая слепота, гемофилия
и др.) у лиц с синдромом Клайнфелтера ниже, чем у здоровых
мальчиков.
В 1959 г. был описан хромосомный набор лиц с синдромом
Клайнфелтера — 47,XXY. Характерной особенностью набора
хромосом явилось наличие лишней Х-хромосомы (22 пары
аутосом, две Х- и одна Y- хромосома). Наличие дополнительной Х-хромосомы обусловливает разнообразные нарушения
при синдроме Клайнфелтера. В значительном числе клеток
кожи обнаруживается половой хроматин. Все лица с этим син-
83
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]