Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
Г. Мендель также предположил, что в половые клетки родителей случайно попадает один из аллелей каждого гена, поэтому 50% гамет несет один аллель, а вторые 50% — другой. Это
утверждение называют вторым правилом Менделя или правилом расщепления. Если оба родителя гетерозиготны по какому-то гену, то в потомстве таких родителей будет наблюдаться
расщепление и 3/4 потомков будут иметь доминантный признак и только 1/4 — рецессивный, что обусловлено случайным
объединением гамет родителей, имеющих разные аллели гена.
При этом расщепление по генотипу будет иным, а именно
1 : 2 : 1. Соответственно, если только один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену, расщепление
по наличию доминантного и рецессивного признаков будет
1 : 1. Если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен
по доминантному гену, то фенотипически все потомство будет
иметь только доминантный признак. Для понимания того, как
действует правило расщепления, лучше всего воспользоваться
решеткой Пеннета, которую этот английский генетик предложил для графического представления результатов различных
скрещиваний (см. табл. 1, 2, 3).
Таблица 1
Решетка Пеннета, отражающая результаты расщепления
в потомстве от брака двух гетерозиготных родителей
Гаметы матери
Аа
Гаметы отца
А АА Аа
а Аа аа
Таблица 2
Решетка Пеннета, отражающая результаты расщепления
в потомстве от брака родителей, один из которых гетерозиготен,
а второй гомозиготен по рецессивному гену
Гаметы матери
аа
Гаметы отца
А аА аА
а аа аа
24
Таблица 3
Решетка Пеннета, отражающая результаты расщепления
в потомстве от брака родителей, один из которых гетерозиготен,
а второй гомозиготен по доминантному гену
Гаметы матери
АА
Гаметы отца
А АА АА
а Аа Аа
Г. Менделю было ясно, что наблюдаемые расщепления
в потомстве от скрещиваний родителей с разными генотипами
являются событиями с определенной долей вероятности и их
можно выявить только на большом числе потомков. Из теории
вероятности следуют два правила — правило умножения и правило сложения вероятностей.
Правило умножения гласит, что если какие-то события наблюдаются независимо друг от друга, то вероятность того, что
два события будут происходить одновременно, равна произведению вероятностей этих событий. Вероятность образования
гамет с рецессивным геном у родителей, гетерозиготных по
этому гену, составляет 1/2 для каждого родителя. Вероятность
встречи таких гамет с рецессивным геном при образовании зигот будет равна произведению вероятностей образования таких
гамет у каждого из родителей, т. е. 1/2 × 1/2 = 1/4 (25% от всех
потомков).
Правило сложения гласит, что если нужно узнать вероятность реализации либо одного, либо другого события, то вероятности каждого из этих событий складываются. Таким
образом, если нас будет интересовать вероятность гомозиготного потомства в браке гетерозиготных родителей, то надо
сложить вероятности рецессивных и доминантных гомозигот, т. е.
1/4 + 1/4 = 1/2.
Этими правилами довольно часто приходится пользоваться
врачам-генетикам во время медико-генетического консультирования при расчете вероятностей тех или иных событий
в семьях, имеющих больного наследственным заболеванием
ребенка.
Третье правило Менделя, или правило независимого комбинирования: гены, определяющие различные признаки, на-
25
следуются независимо друг от друга. Видно, что это правило
относится не к наследованию альтернативных состояний одного признака, а к двум и большему числу признаков.
Приведем пример расщепления в потомстве от брака родителей, гетерозиготных по двум генам одновременно (АаВЬ),
причем каждый из этих генов влияет на разные признаки. Проще всего это сделать, используя решетку Пеннета (см. табл 4).
Таблица 4
Гаметы матери
AB Ab aB ab
АВ AABB AAbB AaBB AaBb
Гаметы отца
Аb AABb AAbb aABb aAbb
aB AaBB AabB aaBB aabB
ab AaBb Aabb aaBb aabb
В потомстве от брака двойных гетерозигот наблюдается четыре фенотипа: доминантный по обоим признакам, доминантный либо по одному, либо по другому признаку, рецессивный
либо по одному, либо по другому признаку, рецессивный по
обоим признакам одновременно. Соотношения между этими
фенотипами в том порядке, как они записаны выше, составляют 9 : 3 : 3 : 1. Эти соотношения легко получить, перемножая
вероятности соответствующих фенотипов при моногибридном расщеплении. Так, вероятность доминантного фенотипа
для каждого признака в моногибридном скрещивании составляет 3/4. При их независимости друг от друга вероятность их
со вместного проявления будет равна 3/4 × 3/4 = 9/16. Соотношение генотипов при дигибридном скрещивании иное, чем
соотношение фенотипов.
Специфика действия менделевских правил в медицинской генетике
Вполне естественно, что у человека по этическим причинам невозможны контролируемые скрещивания. Кроме того,
число детей в семье, как правило, бывает небольшим. Для того
чтобы доказать аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный характер наследования заболевания, необходимо
собрать достаточно большое число семей с большим числом
детей в этих семьях. Если учесть, что абсолютное большинство
26
наследственных заболеваний встречается редко, то становится
ясно, что чаще всего медицинскому генетику приходится пользоваться упрощенными требованиями к доказательствам определенного типа наследования. Эти упрощенные требования
вытекают, однако, из менделевских правил наследования.
Обычно в поле зрения медицинского генетика попадает
семья, в которой есть больной или больные с предположительно наследственным заболеванием. Для такой семьи обычно собирают родословную, устанавливают предков родителей и их
родственников и описывают статус их здоровья, а также другие
сведения. Принято представлять родословную графически, используя для этого определенные символы.
Аутосомно-доминантное наследование
Абсолютное большинство аутосомно-доминантных заболеваний встречается с частотой 1 : 10 000 и меньше. При такой
редкой встречаемости в большинстве семей, в которых имеется
такое заболевание, пораженным бывает только один родитель,
и он является гетерозиготным носителем соответствующего
мутантного гена.
Одна из основных причин развития данных заболеваний —
это вновь возникающие мутации в отдельных половых клетках
одного из родителей, тогда аутосомно-доминантное заболевание будет единственным случаем заболевания в семье. Естественно, что шансы для такого больного передать мутацию
своим детям будут обычными для аутосомно-доминантного
наследования, 50%. Частота вновь возникающих мутаций в отдельных генах обратно пропорциональна тому, насколько проявления этой мутации влияют на приспособленность больного.
Под приспособленностью понимают способность индивидуума дожить до репродукции и оставить потомство. Все аутосомно-доминантные заболевания снижают приспособленность
больных, у которых они наблюдаются. Однако происходит это
в разной степени. Вульгарный ихтиоз (избыточное шелушение
кожи на разных участках тела, сухость и избыточная исчерченность ладоней) или преаксиальная полидактилия (дополнительный палец со стороны большого пальца) практически
не снижают приспособленность носителей мутантных генов.
Соответственно мутации в этих генах повторно возникают
редко. Напротив, ахондроплазия или танатафорная дисплазия 1-го типа резко снижают приспособленность своих носителей. При ахондроплазии практически все больные мужчи-
27
ны стерильны, а танатафорная дисплазия летальна: больные
вследствие дыхательной недостаточности погибают в период
новорожденности. Именно поэтому при ахондроплазии новая мутация является причиной заболевания примерно в 80%,
а при танатафорной дисплазии — в 100% случаев.
Вторая причина отклонения от правил аутосомно-доминантного наследования — мозаицизм зародышевых клеток. Такой
мозаицизм возникает на ранних стадиях развития организма,
в момент обособления зародышевого пути развития в результате возникновения мутации в одной из клеток зародышевого пути. Поскольку клетки зародышевого пути клонируются,
мутация может оказаться в большей или меньшей части зрелых половых клеток. Следствием этого может быть появление
в семье здоровых родителей нескольких больных с аутосомнодоминантными заболеваниями. Так, именно соматическим
мозаицизмом объясняются повторные случаи ахондроплазии,
несовершенного остеогенеза и других аутосомно-доминантных заболеваний у детей клинически совершенно здоровых
родителей.
В связи с аутосомно-доминантным наследованием необходимо ввести понятия пенетрантности и экспрессивности гена.
Пенетрантность можно определить как долю лиц, у которых обнаруживается проявление мутантного гена, от всех лиц,
унаследовавших этот ген. Пенетрантность может быть полная
или неполная либо выражена в процентах. В родословных,
в которых прослеживается наследование аутосомно-доминантного заболевания, неполная пенетрантность гена, вызывающего это заболевание, будет проявляться так называемым пропуском поколения.
Экспрессивность гена означает степень выраженности
проявлений гена. Как правило, любой геноконтролируемый
признак варьирует в своем проявлении. Для наследственных
болезней, особенно аутосомно-доминантных, варьирование
в степени выраженности каждого симптома заболевания и даже в количестве симптомов заболевания является хорошо установленным фактом из-за того, что каждый больной подвергается клиническому обследованию.
Еще одной причиной отклонения от правил аутосомно-доминантного наследования, как, впрочем, и других типов наследования, о которых будет сказано ниже, является возрастная
зависимость в проявлении многих наследственных заболева-
28
ний. Далеко не все наследственные заболевания проявляются
при рождении или вскоре после него. Многие такие болезни
проявляются в юношеском или даже взрослом возрасте.
Доказать тип наследования заболевания с поздним возрастом проявления весьма трудно, и, может быть, поэтому так
долго пришлось доказывать доминантное наследование для
некоторых форм болезни Альцгеймера, или старческого слабоумия, которые проявляются после 50—60 лет.
Аутосомно-рецессивное наследование
Уже выявлено несколько тысяч заболеваний, наследующихся аутосомно-рецессивно. Как и аутосомно-доминантные
заболевания, аутосомно-рецессивные поражают все органы
и системы организма и, следовательно, чрезвычайно разнообразны по своим проявлениям. Большинство аутосомно-рецессивных заболеваний встречается редко. К частым рецессивным
заболеваниям относят, например, фенилкетонурию, частота
которой в большинстве стран Западной Европы составляет
1 : 10 000 (в России 1 : 6500).
Из-за редкости аутосомно-рецессивных заболеваний, а также тяжести течения многих из них в абсолютном большинстве
случаев родители больных детей являются гетерозиготными
носителями и клинически здоровы.
Риск появления больного аутосомно-рецессивным заболеванием в семье, в которой родители являются гетерозиготными
носителями мутантного гена, составляет 25% и не меняется для
любой беременности в этой супружеской паре. Родословные
больных с аутосомно-рецессивным заболеванием обычно невыразительны: родители и все ближайшие родственники больного здоровы, могут быть больны братья и сестры (оба пола
поражаются одинаково часто). Если больной рецессивным заболеванием вступает в брак, то его партнер в большинстве случаев нормальная гомозигота, и поэтому все дети в таком браке
здоровы, но являются гетерозиготными носителями. Однако
нередко в родословных с аутосомно-рецессивными заболеваниями родители больных оказываются близкими родственниками.
Объяснение большей частоты близкородственных браков в семьях, в которых есть больные аутосомно-рецессивным заболеванием, очень простое. Чем реже рецессивный ген
встречается в популяции, тем меньше шансов, что оба родителя будут гетерозиготами по этому гену, так как вероятность
29
такой супружеской пары равна произведению вероятностей
быть гетерозиготным носителем для каждого партнера. Так,
при частоте гетерозиготного носительства гена фенилкетонурии, равной примерно 0,02, вероятность брака гетерозиготных
носителей составит 0,0004. Иными словами, каждая 2500-я супружеская пара представлена гетерозиготными носителями.
В том случае, когда один из супругов является гетерозиготным
носителем гена фенилкетонурии (вероятность 0,02), а второй
супруг его родственник, вероятность для второго супруга быть
гетерозиготным носителем того же гена зависит от степени
родства супругов.
Сегрегационный анализ
Выше рассматривалось, как менделевские правила наследования проявляются в отдельных родословных, в которых
есть больные с наследственными болезнями.
В то же время следует отметить, что анализ родословных
в лучшем случае позволяет не отвергать предположение об
определенном типе наследования того или иного заболевания.
Однако в медицинской генетике есть более строгий и точный
способ доказательства того или иного типа наследования. Этот
способ называют сегрегационным анализом.
Сегрегационный анализ для человека принципиально отличается от такового для экспериментальных животных. В последнем случае генетик использует контролируемые скрещивания
родителей с известным генотипом, а число потомков бывает
достаточно большим. Для человека можно использовать только
непрямой подход, который заключается в сравнении различных
вероятностных моделей с имеющимися семейными данными.
Иными словами, сравнивают наблюдаемые доли пораженных
сибсов с ожидаемыми при определенной генетиче ской гипотезе. При таком сравнении возникают две проблемы.
Первая — сложность определения метода регистрации
больных и их семей; вторая — необходимо для анализа объединять различные семьи, так как размеры любой отдельной
семьи у человека не позволяют проверять статистические
гипотезы. В результате начинают «вмешиваться» такие факторы, как неточность диагноза, генетическая гетерогенность
заболевания.
Наиболее простой вид сегрегационного анализа может быть
использован для доказательства аутосомно-доминантного наследования заболевания, когда семьи с этим заболеванием
30
зарегистрированы через больного родителя (второй родитель
здоров).
Сегрегационный анализ становится, однако, сложнее при
тестировании гипотезы об аутосомно-рецессивном наследовании. При сборе для анализа семейного материала семьи, в которых гетерозиготные родители имеют только здоровых детей,
не учитывают. Если это не принять во внимание, то сегрегационная частота, или частота больных гомозигот, в выборке
семей с больными детьми неизбежно будет завышена.
Наиболее полным является, однако, комплексный сегрегационный анализ, разработанный Мортоном. Этот анализ
включает как основу метод максимального правдоподобия
и позволяет получить максимально правдоподобные оценки
не только сегрегационной частоты, но и вероятности регистрации. В плане вычислений этот метод очень трудоемкий, но
существуют компьютерные программы, которые позволяют
преодолеть эту трудность.
Конечно, сегрегационный анализ был использован для
доказательства типа наследования относительно небольшого
числа наследственных болезней из-за редкости большинства
из них. Для большинства наследственных болезней приписываемый им тип наследования только по ограниченному числу
родословных следует рассматривать как установленный предварительно. Это положение стало быстро исправляться благодаря разработке новых молекулярно-генетических методов,
позволяющих идентифицировать сначала гены, а затем и мутации в этих генах и доказать не только этиологическую значимость данных мутаций в возникновении соответствующего
наследственного заболевания, но и тип наследования этого
заболевания.
Сцепленное с Х-хромосомой наследование
Число известных Х-сцепленных заболеваний гораздо меньше, чем доминантных или рецессивных, гены которых «разбросаны» по 22 аутосомам. Тем не менее известно около 300 генов,
локализованных в хромосоме X, вызывающих наследственные
болезни (гены, локализованные в хромосоме X, называют
Х-сцепленными). К ним относятся гены гемофилии А, миопатии Дюшенна, Х-сцепленного ихтиоза, пигментной дистрофии
сетчатки, синдрома ломкой хромосомы X с умственной отсталостью, гидроцефалии, синдромов Коффина—Лоури, Пейна,
Опитца, одной из форм мукополисахаридоза, Х-сцепленной
31
невральной амиотрофии, недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и многих других заболеваний.
Перед тем как перейти к рассмотрению наследования,
сцепленного с хромосомами X и Y, и особенностей родословных при этих типах наследования, напомним, что у человека
пол гетерогаметен. Женщины имеют во всех клетках две хромосомы X, а мужчины — одну Х- и одну Y-хромосомы. Мужчины являются гемизиготами (содержат одну Х-хромосому) по
хромосоме X и всем содержащимся в ней генам. Наследование
половых хромосом происходит как наследование простых менделевских признаков.
Поведение генов, которые расположены в половых хромосомах, строго соответствует поведению самих хромосом. Если мутантный ген находится в одной из хромосом X матери, то
эту хромосому получат 50% сыновей и 50% дочерей матери-носительницы. Если ген «отвечает» за рецессивное заболевание,
то сама мать должна быть здорова, так как у нее есть вторая
нормальная хромосома X, но оно разовьется у той половины
сыновей, которые получили хромосому Х с мутантным геном,
поскольку хромосома Y не гомологична хромосоме X.
У дочерей, получивших от матери измененную хромосому,
заболевание также не разовьется, так как они получат нормальную вторую хромосому X от отца. Таким образом, если мать является носительницей Х-сцепленного рецессивного гена, риск
быть больным у ее сыновей составит 50%, а у ее дочерей — 0%.
В то же время риск быть гетерозиготными носительницами
у дочерей равен 50%.
В том случае, если отец все-таки болен, все его сыновья
будут здоровы, а все дочери — гетерозиготными носительницами Х-сцепленного гена. Такая ситуация бывает в том случае, когда Х-сцепленное рецессивное заболевание не очень
резко снижает приспособленность больного. Примером подобного заболевания является Х-сцепленный рецессивный
ихтиоз, или цветовая слепота к красному цвету, наследующаяся Х-сцепленно.
Синдром ломкой хромосомы X
Этот синдром получил свое название благодаря цитогенетическим исследованиям, проведенным у мальчиков с умственной отсталостью.
В настоящее время известно, что, во-первых, такой феномен — ломкость хромосомы X — наблюдается далеко не всегда.
32
Следует отметить, что наследование заболевания отличается от менделевского. Кроме того, синдром представляет собой
пример динамической мутации.
Клинические проявления синдрома не очень специфичны.
Основным симптомом является умственная отсталость, которая у некоторых больных бывает выражена весьма умеренно.
Большинство больных страдают дефицитом внимания, у некоторых наблюдают проявления аутизма. У больных старшего возраста описывают удлиненное лицо, выступающий лоб,
большие оттопыренные уши и макроорхизм.
До недавнего времени было крайне трудно объяснить характер наследования синдрома, который проявлялся как
у мужчин, так и у женщин, хотя у женщин реже и клинические
симптомы у них выражены слабее.
Сцепленное с Y-хромосомой наследование
Хромосома Y содержит относительно небольшое число генов.
К началу 2002 г. в ней картировано немногим более 35 генов, из
них только 7 вызывают наследственные болезни, в том числе пигментный ретинит, несколько форм азооспермии, дисхондростеоз
и гонадобластому, нарушение дифференцировки пола.
Убедительно доказать, что признак наследуется сцепленно
с хромосомой Y, по родословным крайне трудно, так как его
надо дифференцировать от аутосомно-доминантного наследования. Только большие семьи, в которых среди больных встречаются и девочки, и мальчики, но признак такой же, как у отца,
есть только у мальчиков, позволяют заподозрить, что речь идет
об Y-сцепленном наследовании.
При Y-сцепленном заболевании больны будут также только мужчины, но в отличие от Х-сцепленной патологии пораженный отец будет передавать заболевание только своим
сыновьям , его дочери и их дети всегда здоровы.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ПОЛА
У человека важнейшим фактором определения пола в эмбриональном развитии является хромосома Y. Независимо от
числа хромосом X отсутствие хромосомы Y в кариотипе разви-
33
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]