Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Наследственные болезни. Полный справочник
.pdf
Хромосомные болезни
После того как в 1956 г. были внедрены методы анализа хромосом человека, за короткое время была установлена хромосомная природа целого ряда заболеваний, в том числе синдрома Дауна (47,XX/XY+21), синдрома Клайнфелтера (47,XXY),
синдрома Шерешевского—Тернера (45,Х) и некоторых других
синдромов аутосомных трисомий.
На современном уровне развития генетики различают почти
1000 хромосомных синдромов. В процентном соотношении они
имеют достаточно высокие показатели спонтанных абортов, неонатальной смертности и заболеваемости. По-видимому, не менее 50% всех спонтанных абортов обусловлены хромосомными
мутациями: частота хромосомных аномалий среди новорожденных составляет 0,8%, а среди мертворожденных — 5%.
Патогенез хромосомных болезней чрезвычайно сложен, поскольку он зависит от нарушений проявления большого числа
генов, вовлеченных в любой тип хромосомных мутаций. Есть,
однако, еще одна особенность хромосомных болезней, которая отличает их от моногенных заболеваний. Эта особенность
обусловлена тем, что при хромосомных болезнях их симптомы,
обычно проявляющиеся врожденными пороками развития, являются следствием так называемого эффекта дозы гена.
Ниже будут кратко описаны самые частые хромосомные болезни человека.
Трисомии
Самой частой из трисомий и вообще одной из самых частых
наследственных болезней является трисомия 21, или синдром
Дауна. Цитогенетическая природа синдрома Дауна была установлена Ж. Леженом в 1959 г. Синдром встречается в среднем
с частотой 1 на 700 живорожденных, но частота синдрома зависит от возраста матерей и повышается с его увеличением.
У женщин старше 45 лет частота рождения больных с синдромом Дауна достигает 4% (см. табл. 5).
Таблица 5
Основные клинические проявления синдрома Дауна
Симптомы Распространенность, %
Умственная отсталость 99
Плоское лицо 90
64
Окончание табл. 5
Симптомы Распространенность, %
Монголоидный разрез глаз 80
Эпикант 40
Пятна Брушфильда на радужке 50
Косоглазие 60
Аномалии ушных раковин 50
Высокое или готическое небо 70
Брахицефалия 75
Плоский затылок 78
Мелкие зубы 65
Короткая широкая шея 45
Большой язык 50
Врожденный порок сердца 8
Дуоденальная обструкция 70
Короткие конечности 70
Широкие короткие кисти, ко-
роткие пальцы
Единственная ладонная складка 20
Сандалевидная щель 45
Гипотония 60
Низкий рост 80
70
Причинами синдрома Дауна являются регулярная трисомия — 95%, транслокации хромосомы 21 на другие хромосомы — 3%, и мозаицизм — 2%.
Повторный риск при регулярной трисомии 21 составляет
примерно 1 : 100 и зависит от возраста матери. При семейной
транслокации показатели риска варьируют от 1 до 3%, если носителем транслокации является отец, и от 10 до 15%, если носителем транслокации является мать. Как уже отмечалось, при редких
случаях транслокации 21q21q повторный риск составляет 100%.
Трисомия 18 (синдром Эдвардса) встречается значительно
реже, чем трисомия 21. Частота синдрома составляет примерно
1 на 5000 живорожденных, у девочек он наблюдается примерно в 3 раза чаще, чем у мальчиков. Клинические проявления
65
синд рома Эдвардса — значительно более тяжелые, чем синдрома Дауна, обычно больные погибают на первых неделях жизни
(см. табл. 6).
Таблица 6
Фенотипические признаки трисомии
Симптомы Частота встречаемости, %
Тяжелая задержка психомоторного и физиче-
ского развития
Затруднения при глотании, проблемы с корм-
лением
Низкая масса тела при рождении 100
Гипертонус 65
Пороки развития головного и спинного мозга 30
Менингомиелоцеле 15
Выступающий затылок 90
Низко посаженные, уродливые уши 90
Птоз, эпикант, микрофтальмия 30
Расщелина губы и неба 15
Микрогнатия 90
Короткая шея с избыточностью кожи 60
Короткая грудина 90
Врожденный порок сердца (дефект межжелу-
дочковой перегородки)
Эвентерация диафрагмы 30
Паховая и пупочная грыжи 60
Пилоростеноз 30
100
100
95
При цитогенетическом исследовании обычно обнаруживают регулярную трисомию 18. Как и при синдроме Дауна, выявляется связь между частотой трисомии 18 и возрастом матери. В большинстве случаев дополнительная хромосома имеет
материнское происхождение. Около 10% трисомии 18 обусловлено мозаицизмом или несбалансированными перестройками,
чаще робертсоновскими транслокациями.
Трисомия 13 ( синдром Патау) встречается с частотой 1 на 10
000 новорожденных. Клинические проявления синдрома Па-
66
тау, так же, как и синдрома Эдвардса, как правило, очень тяжелые и включают множественные врожденные пороки развития
(см. табл. 7). Смертность среди новорожденных с синдромом
трисо мии 13 в первые недели жизни очень высока.
Таблица 7
Основные клинические проявления синдрома Патау
Симптомы Частота встречаемости, %
Глубокая задержка умственного и физического
развития
Микроцефалия 70
Предположительно глухота 70
Гипотония 45
Судороги 45
Дефекты скальпа 30
Гипертелоризм 90
Микрофтальмия 65
Эпикант 65
Отсутствие бровей 30
Колобома радужки 30
Низко посаженные, уродливые уши 90
Расщелина губы и (или) неба 65
Короткая шея 65
Врожденный порок сердца (ДМЖП, ДМПП,
коарктация аорты)
Единственная пупочная артерия 30
Паховые и пупочная грыжи 30
Омфалоцеле 15
Капиллярная гемангиома 65
Полидактилия 65
Расщелина кистей 20
Косолапость 20
Аномалии почек 90
100
65
Цитогенетически обычно выявляется регулярная трисо-
мия 18, повторный риск для которой низкий.
67
Еще реже, чем трисомии 13 и 18, встречаются полные или
частичные трисомии по другим аутосомам. Практически все
они проявляются множественными врожденными пороками
развития.
Трисомии или, в более общем виде, полисомии по половым
хромосомам встречаются почти так же часто, как и трисомия
по хромосоме 21 (см. табл.).
Таблица 8
Основные клинические проявления синдрома Клайнфелтера
при кариотипе 47,XXY
Симптомы Частота встречаемости, %
Высокий рост, астеничное телосложение 80
Умственная отсталость 5
Маленькие наружные половые органы 50
Гистологические доказательства нарушений
сперматогенеза
Гинекомастия 55
Сниженный уровень тестостерона 80
Повышенный уровень гонадотропина 75
Плохой рост волос на лице 80
100
Клинические проявления синдрома Клайнфелтера усиливаются с увеличением числа хромосом X в кариотипе.
Из мо заичных кариотипов самым частым является 46,XY/
47,XXY.
У женщин с дополнительными хромосомами X, число которых может доходить до 4, клинические проявления синдрома
полисомии по хромосоме X могут либо вовсе отсутствовать,
либо проявляться небольшой умственной отсталостью. Такие
женщины, как правило, фертильны, а кариотип их потомства
обычно нормальный.
Мужчины с кариотипом XYY встречаются относительно
часто. Клинических проявлений этот кариотип не имеет, однако отмечается, что мужчины XYY более высокого роста, чем
в среднем в популяции, и более агрессивны.
Моносомии
Моносомия у человека известна только в отношении хромосомы X. Общее название для разных типов моносомии по
68
хромосоме X — синдром Шерешевского—Тернера (частота
в популяции 1 на 1000 женщин).
Синдром Шерешевского—Тернера возникает не только
при полной, но и частичной моносомии по хромосоме X (см.
табл. 9).
Таблица 9
Проявления синдрома Шерешевского—Тернера
Симптомы Частота встречаемости, %
Низкий рост 97
Первичная аменорея 96
Стерильность 70
Лимфатический отек кистей и стоп
при рождении
Крыловидные складки на шее 53
Пороки сердца 20
Пороки развития почек 40
Умственная отсталость 18
Высокое небо 45
Широкая грудная клетка, часто
с деформацией
Снижение слуха 53
40
40
Делеции
Делеция короткого плеча хромосомы 4 (синдром 4р, или синдром Вольфа—Хиршхорна). Впервые эта делеция была описана
в 1965 г.
Делеция короткого плеча хромосомы 5 (синдром 5р-, или синд ром
«кошачьего крика»). Хромосомная природа синдрома 5р- была
установлена Ж. Леженом с сотрудниками в 1963 г. у новорожденного с задержкой развития, микроцефалией и своеобразным
плачем, похожим на крик кошки.
Клинические проявления синдрома 5р- имеют много общего с синдромом 4р-.
С возрастом фенотип больных существенно меняется.
Больные обычно низкого роста, у них удлиненное лицо,
нередко асимметричное, плохое развитие мышечной систе-
69
мы, сколиоз, преждевременное поседение и неправильный
прикус.
Приблизительно 85% всех случаев синдрома являются
спонтанными, 15% наследуется от фенотипически нормальных родителей, носителей сбалансированной хромосомной
перестройки (транслокации или инверсии).
Делеции короткого плеча всех акроцентрических хромосом практически не имеют каких-либо серьезных клинических
проявлений.
Как отдельные нозологические формы (синдромы), описаны делеции 18р, 18q, 21q и 22q.
Основные клинические проявления синдрома делеции 5р
(синдром «кошачьего крика») представлены ниже.
1. Низкая масса тела при рождении — 80%.
2. Умственная отсталость — 100%.
3. Затруднения при глотании — 30%.
4. Плач, похожий на крик кошки — 100%.
5. Дыхательный стридор — 60%.
6. Ларингомаляция — 20%.
7. Микроцефалия — 90%.
8. Гипертелоризм — 70%.
9. Косоглазие — 50%.
10. Антимонголоидный разрез глаз — 50%.
11. Низко посаженные, уродливые уши — 60%.
12. «Обезьянья» складка — 70%.
В ядре каждой соматической клетки организма человека
в норме содержится 46 хромосом. Набор хромосом каждого
индивидуума, как нормальный, так и патологический, называют кариотипом. Из 46 хромосом, составляющих хромосомный набор человека, 44 или 22 пары представляют аутосомные хромосомы, последняя пара — половые хромосомы.
У женщин конституция половых хромосом в норме представлена двумя хромосомами X, у мужчин — X и Y. Хромосомы одной пары называют гомологами, или гомологичными
хромосомами. В половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) содержится гаплоидный набор хромосом, 23 хромосомы.
В каждой хромосоме выявляется перетяжка, которую называют центромерой. По положению центромеры хромосомы классифицируют на метацентрические, акроцентрические
и субметацентрические.
70
Материал, из которого построены хромосомы, называют
хроматином. Он состоит из ДНК и окружающих ее гистонов
и других белков. Ту часть хроматина, которая слабо окрашивается специальными красителями для хромосом, называют
эухроматином, а ту, которая окрашивается интенсивно, — гетерохроматином. Считают, что эухроматиновые районы хромосом содержат активно экспрессирующиеся гены, гетерохроматиновые районы, напротив, содержат неактивные гены
и неэкспрессирующиеся повторяющиеся последовательности
ДНК.
Соматическая клетка может находиться в двух состояниях — интерфазе и делении. Смену этих состояний друг другом называют клеточным циклом. Во время интерфазы клетка
удваивает свое содержимое, включая хромосомы. Интерфазу
принято делить на три стадии.
Процесс деления соматических клеток, во время которого
также происходит деление ядра, называют митозом. До вхождения клетки в митоз каждая хромосома представлена двумя
идентичными нитями, которые являются результатом репликации ДНК во время фазы синтеза клеточного цикла. Эти нити
называют хроматидами. Во время деления ядра клетки хроматиды каждой хромосомы расходятся в две вновь возникшие
клетки. Таким образом, в соматических клетках на протяжении
всей жизни человека сохраняется одно и то же число хромосом
и, следовательно, все соматические клетки генетически идентичны друг другу.
Митоз принято делить на отдельные стадии (или фазы):
профазу, прометафазу, метафазу, анафазу и телофазу.
Мейозом называют процесс деления ядер зародышевых
клеток при их превращении в гаметы. Мейоз включает два
деления клеток, которые называют соответственно мейозом
I и мейозом II. Каждое из этих делений формально состоит из тех же стадий, что и митоз: профазы, метафазы, анафазы и телофазы. Мейоз I называют также редукционным делением, так как в результате этого деления число хромосом
во вновь образующихся клетках уменьшается в 2 раза. Мейоз
II по механизму сходен с обычным митозом, но митотически
делится удвоенный гаплоидный набор хромосом. В результате второго мейотического деления образуются в мужском
гаметогенезе две сперматиды, а в женском гаметогенезе —
яйцеклетка, так как из второй дочерней клетки образуется
71
так называемое направительное тельце. Мейоз объясняет
многие генетические феномены, в том числе менделевские
правила наследования.
Различают два основных типа хромосомных мутаций —
численные и структурные. Численные мутации делятся на
анэуплоидии, когда мутации выражаются в утрате или появлении дополнительно одной либо нескольких хромосом, и полиплоидии, когда увеличивается число гаплоидных наборов
хромосом. Потерю одной из хромосом называют моносомией,
а возникновение дополнительного гомолога у пары хромосом — трисомией. Обычно трисомии возникают в результате
нарушения расхождения гомологичных хромосом в анафазе
мейоза I. В результате в одну дочернюю клетку попадают обе
гомологичные хромосомы, а во вторую дочернюю клетку не
попадает ни одна из хромосом.
КАРТИРОВАНИЕ И КЛОНИРОВАНИЕ ГЕНОВ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Основными задачами, поставленными перед генетиками
в международной программе «Геном человека», являются создание генетической и физической карт генома и собственно
сиквенс.
Создание генетической карты предполагало установление
последовательности расположения генетических маркеров по
длине всех хромосом. Такая генетическая карта должна была
облегчить картирование всех генов человека, особенно генов
наследственных болезней, что является одной из основных целей указанной программы. За короткое время было генетически картировано несколько тысяч генов.
Параллельно и одновременно с исследованиями по программе «Геном человека», имеющей глобальное значение, генетически картировали локусы, ответственные за наслед ственные
болезни. Эта работа значительно облегчалась благодаря созданию генетической карты ДНК-маркеров в рамках программы.
Картирование генов наследственных болезней принципиально
важно для медицины, так как открывает возможность непрямой диагностики соответствующих наследственных болезней.
72
Кроме того, генетическое картирование необходимо в идентификации и последующем клонировании того или иного гена
наследственной болезни, изучения его структуры, природы
мутаций в этом гене, в перспективе открывает возможности
манипуляций с этим геном, например в генотерапевтических
целях.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
Установление локализации гена наследственной болезни,
как, впрочем, и любого другого гена, возможно в том случае,
когда мы можем установить или предположить фазу сцепления
для исследуемого гена и полиморфного маркерного локуса.
Это можно сделать только тогда, когда носитель гена наследственной болезни будет гетерозиготен по аллелям маркерного
локуса. Из этого следует, что для анализа сцепления пригодны только те маркерные локусы, которые имеют выраженный
полиморфизм. Первый генетический полиморфный признак
у человека был выявлен Ландштейнером в 1900 г. Это была система группы крови АВ0.
Для успешного картирования генов наследственных болезней выявления многочисленных и удобных для картирования
ДНК-полиморфизмов различных типов было недостаточно.
Эти маркеры надо было локализовать на генетической карте,
установив их взаимное расположение.
Многочисленные ДНК-полиморфизмы, обладающие высокой информативной ценностью, позволили в ряде случаев
использовать для картирования генов наследственных болезней такой феномен, как неравновесность по сцеплению. Формально неравновесностью по сцеплению называют состояние,
при котором два гена встречаются у индивидуумов чаще, чем
произведение частот соответствующих генов в популяции. Неравновесность по сцеплению может выявляться у генов, расположенных в разных хромосомах и физически никак не связанных. Неравновесность по сцеплению является феноменом
популяционным. Неравновесие по сцеплению между разными
ДНК-маркерами и генами наследственных болезней найдено
при муковисцидозе, хорее Гентингтона, фенилкетонурии, ми-
73
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]