Фармакология. Стандарты антибактериальной терапии. Учебное пособие для СПО
.pdf
ПРЕДИСЛОВИЕ
Измененная Всемирной Организацией Здравоохранения стра тегия применения лекарственных средств, адаптированная со гласно резолюции WHA539.27 39–й Всемирной Ассамблеи 1986 года, предусматривает подготовку стандартов лечения, кото рые разработаны в дополнение к «Перечню жизненно важных средствª ВОЗ1 . Задачей данного издания является предостав ление современных первоисточников данных для адаптации на циональными авторами, в частности, в развивающихся стра нах, которые хотят усовершенствовать перечень лекарствен ных средств, справочники препаратов и подобные материалы.
Информация рассматривается в качестве скорее иллюстра тивной, чем нормативной. Принимается во внимание, что не возможно изложить информационные таблицы на специфичес кие лекарственные средства, подходящие к условиям каждого члена ВОЗ, и что некоторые страны уже адаптировали тексты к собственным установленным правилам.
Это издание уже рассмотрено международными аккредитован ными экспертами и некоторыми неправительственными органи зациями, имеющими официальные отношения с ВОЗ, включая Международную федерацию ассоциации фармацевтических про изводителей, Международную лигу инфекционных болезней и Меж дународное общество химиотерапевтов.
ВВЕДЕНИЕ
Бактериальные инфекции остаются основной причиной заболе ваемости и смертности, особенно в развивающихся странах, не смотря на то, что распространение многих инфекционных забо леваний успешно сдерживается. Более того, как в развитых, так и
вразвивающихся странах, возрастает опасность серьезных бак териальных инфекций, обусловленных подавлением защитных сил организма больного. Это связано с использованием таких мето дов лечения, как химиотерапия рака, и с появлением таких бо лезней, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Антибактериальные средства снизили заболеваемость и смерт ность больных бактериальными инфекциями и остаются основой
влечении этих болезней. Однако распространение штаммов па тогенных бактерий, устойчивых к широко доступным и недорогим антибактериальным средствам, во многих случаях опасно умень
1The use of essential drugs. Ninth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO Technical Report Series, No. 895).
1
2
шает их эффективность. Рациональное использование антибакте риальных средств, возможно, отсрочит появление и распростра нение устойчивости к антимикробным препаратам.
УСТОЙЧИВОСТЬ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ СРЕДСТВАМ
Распространенность устойчивости патогенных бактерий к ан тибактериальным средствам увеличивается как среди стацио нарных больных, так и в общей популяции. Этот процесс мо жет быть связан, с одной стороны, с приобретением бактери ями новых механизмов, препятствующих антимикробному эф фекту препаратов, с другой5— с распространением устойчи вых культур среди больных.
Отбор устойчивых бактерий
Устойчивость может быть следствием следующих механизмов:
•Передачи ДНК–содержащих генов, ответственных за устойчи вость к антибактериальным препаратам и локализованных на плазмидах или транспозонах. Общим источником таких ге нов, которые теперь появились у многих других бактерий, вклю чая Neisseria gonorrhoeae и Haemophilus influenzae, являются энтеробактерии.
•Спонтанной мутации бактерий. Лечение антимикробным сред ством, которое действует на восприимчивые микроорганиз мы, позволяет проявиться уже существующим устойчивым штаммам; так осуществляется отбор устойчивых бактерий. На пример, у пациентов со стафилококковой инфекцией, кото рых лечили одним рифампицином, часто в течение несколь ких дней появляются устойчивые штаммы. Среди небольшой части энтеробактерий есть устойчивые штаммы, способные к созданию высоких концентраций Є–лактамаз, и после лечения цефалоспоринами, пенициллинами широкого спектра и мо нобактамами эти штаммы быстро проявляются. Некоторые виды бактерий обладают различной устойчивостью к фторхи нолонам и могут, следовательно, быть выделены путем при менения данных препаратов.
•Эффектов антибактериальных средств в отношении нормаль ной микрофлоры. Лечение антибактериальными средствами приводит к более частому наступлению естественной устойчи вости среди восприимчивых видов. Гены, ответственные за та кую устойчивость среди некоторых видов нормальной микро
Введение |
3 |
флоры, могут передаваться патогенным бактериям5— возбу дителям инфекций. Считается, что пенициллиноустойчивый
Streptococcus pneumoniae и ванкомициноустойчивые Enterococci
возникли именно таким образом.
Формирование устойчивых бактерий уменьшится, если следовать нескольким основным принципам:
•использовать антибактериальные средства, которые наиболее активны в отношении возбудителя инфекции с учетом распро странения устойчивости в данной популяции;
•применять достаточные дозы;
•обеспечивать полный курс лечения.
Для лечения большинства бактериальных инфекций требуется один антибактериальный препарат. Однако в некоторых ситуациях для уменьшения вероятности появления устойчивости среди опреде ленных видов5— например, при лечении инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis,5— может быть необходима комби нированная терапия с назначением двух или более средств с раз личными механизмами действия.
Распространение устойчивых бактерий
Считается, что распространение бактерий, устойчивых к ан тимикробным средствам, было главным образом связано с не соблюдением гигиены в больницах. Как показано в сообщени ях последних лет о внутрибольничных (нозокомиальных) ин фекциях, низкий уровень гигиены способствует распростране нию устойчивых штаммов бактерий.
Введение ряда гигиенических мер, включая улучшение обра ботки рук, изоляцию пациентов, выделяющих устойчивые ко мно гим препаратам бактерии, и усовершенствование методик асеп тики при проведении инвазивных процедур, уменьшают распро странение патогенных бактерий в больницах.
Распространение устойчивых штаммов в популяции представ ляет проблему в лечении инфекций дыхательных путей, желудоч но–кишечного тракта, мочевыводящих путей, кожи и мягких тка ней, а также некоторых болезней, передающихся половым путем, и менингита. Во многих организованных коллективах поддержа ние гигиены представляет трудную задачу. Из–за того, что переда ча микроорганизмов у детей происходит особенно легко, широко распространены детские инфекции. Также быстро распространя ются в детских коллективах устойчивые бактерии.
4
Разрушение инфраструктуры во время вооруженного конфлик та, голода и экономического кризиса также ведет к вспышкам ин фекции. Такие вспышки все чаще вызваны бактериями с приобре тенной устойчивостью к антибактериальным средствам.
Хотя меры гигиены5— главное средство предотвращения рас пространения как устойчивых к антибактериальным препара там бактерий, так и чувствительных, нерациональное исполь зование антибиотиков также необходимо принять в расчет. Это понятие включает назначение антибактериальных средств без показаний или использование антибиотиков, к которым пато генные бактерии уже устойчивы. Использование несоответству ющих антибактериальных средств, в дозах ниже оптимальных, неправильно подобранные сроки лечения, акцент на препара ты одного определенного класса также способствуют распрос транению устойчивости. Еще больше усугубить эту проблему могут бесконтрольный прием антибиотиков и недостаточное качество некоторых препаратов.
РОЛЬ ЛАБОРАТОРИИ
ВОПРЕДЕЛЕНИИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ СРЕДСТВАМ И ОТЧЕТ О ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ
Воснове лечения большинства бактериальных инфекций лежит
предполагаемый этиологический диагноз, который устанавливает ся путем сбора анамнеза и осмотра больного. Эмпирическая те рапия должна базироваться на местных эпидемиологических дан ных о вероятном возбудителе и его возможной чувствительности к антибактериальным средствам. Для этого во всех странах в не скольких лабораториях с различным географическим расположе нием желательно определять антибактериальную чувствительность основных возбудителей, в том числе вызывающих инфекцию в дан ной популяции. Как минимум, такое определение должно прово диться в Национальной исследовательской лаборатории. Необхо димо собрать данные об антибактериальной чувствительности
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae. Получить информацию о распространенных в популяции инфек циях обычно более трудно, тем не менее, необходимо иметь дан ные по Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Salmonella и Shigella spp. Для различных микро организмов важен ограниченный перечень антибактериальных средств. Для Streptococcus pneumoniae, например, наибольшее
Введение |
5 |
значение имеет информация о его устойчивости к бензилпени циллину, цефалоспоринам, сульфаметоксазолу в комбинации с триметопримом, эритромицину и хлорамфениколу. Важна также информация об антимикробной устойчивости Mycobacterium tuberculosis и Neisseria gonorrhoeae.
Чтобы гарантировать, что проанализированные и сообщаемые результаты соответствуют истине и их можно использовать для подбора эмпирического лечения, лаборатории должны использо вать признанные во всем мире методы определения антимикроб ной чувствительности. Необходимо иметь хорошо функциониру ющую систему контроля качества на местах. ВОЗ имеет доступ ный лабораториям программный продукт (WHONET)51 для эпиде миологического анализа данных чувствительности к антибиоти кам и может помочь в лабораторной подготовке.
Не все инфекции требуют специфического антибактериально го лечения, поэтому необходим тщательный клинический подход, чтобы решить, достаточно ли симптоматического лечения. Если этиология заболевания сомнительна, в случае тяжелой инфекции, когда пациенты плохо поддаются эмпирической терапии или когда присоединяется новая инфекция в процессе лечения, а также для целей здравоохранения, еще до начала лечения необходимо про вести микробиологическое исследование. Перед началом антимик робной терапии должны быть получены соответствующие образ цы для окраски по Грамму и посева на чувствительность. Во мно гих ситуациях для назначения соответствующей антибактериаль ной терапии жизненно важна микробиологическая идентифика ция патогенных возбудителей. С другой стороны, Є–гемолитичес кие стрептококки группы А обычно чувствительны к бензилпени циллину и феноксиметилпенициллину, делая необязательным ис следование чувствительности.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ АНТИМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ
Спектр действия
В идеале необходимо знать чувствительность микроорганизма к антибактериальным средствам и использовать наиболее эффек тивный и безопасный препарат для лечения данной инфекции. Это уменьшает вероятность формирования устойчивых микроорганиз
1 Доступно по запросу Anti–infective Drug Resistance and Containment, Communicable Disease Surveilance and Responce, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland.
6
мов и развития суперинфекции. Однако в большинстве случаев характеристики возможного возбудителя известны из данных на блюдения, согласно которым предполагается, что он чувствите лен к определенным антибактериальным средствам.
Фармакокинетика и фармакодинамика
Фармакокинетика и фармакодинамика антимикробных средств оп ределяются тремя показателями: периодом полувыведения из сы воротки крови, проникновением в ткани и жидкости организма (например, в цереброспинальную жидкость) и накоплением в фа гоцитах. Дозировка должна соответствовать периоду полувыведе ния препарата (например, 1 раз в сутки для средства с периодом полувыведения 10–205ч). Препараты, которые достигают высокой внутриклеточной концентрации, необходимы для лечения инфек ций, вызываемых внутриклеточными возбудителями, такими как
Chlamydia, Legionella spp. и Coxiella burnetti. Для большинства инфекций главным фармакокинетическим параметром является концентрация препарата в пораженном органе и ткани (напри мер, во внутритканевой жидкости, моче). Незначительное связы вание препарата с сывороточными белками способствует дости жению высоких концентраций вне сосудистого русла; наоборот, связывание с белками сыворотки более чем на 80–85% снижает концентрацию препарата в тканях ниже терапевтического уровня. У5пациентов с почечной или печеночной недостаточностью мо жет потребоваться уменьшение дозы.
Внутрь или парентерально
Антибактериальные средства должны назначаться наиболее при емлемым путем в оптимальной дозе, так как их недостаточная концентрация в плазме может привести к развитию устойчиво сти. Некоторые клинические ситуации (например, тяжесть состо яния, коллапс или нарушение функции кишечника) могут потре бовать парентерального введения антибиотиков. Однако хорошее всасывание многих принимаемых внутрь антибактериальных средств (включая Є–лактамные антибиотики, хлорамфеникол, док сициклин и фторхинолоны) и выгодное соотношение «стоимость– эффективностьª делают пероральный прием приоритетной фор мой антимикробной терапии.
Приемлемость и легкость назначения
Пероральные формы более удобны, дешевле и связаны с меньшим числом побочных эффектов, чем парентеральные. Парентераль
Введение |
7 |
ные формы требуют обученного медицинского персонала и могут иметь специфические побочные эффекты, которые не встреча ются при приеме препаратов внутрь. Предпочтение следует отда вать пероральным средствам с наименьшим числом приемов. Выбор антибиотика для конкретного пациента зависит также от его возраста, наличия основного заболевания, сопутствующей по чечной или печеночной недостаточности, аллергических реакций, сопутствующего лечения и от наличия беременности.
Влияние на нормальную микрофлору
Из двух антимикробных средств, близких по эффективности, стоимости и переносимости, следует выбрать средство с наи меньшим неблагоприятным влиянием на нормальную микро флору человека. Это может уменьшить или предотвратить раз витие побочных эффектов, таких как диарея, связанная с при менением антибиотиков, и влагалищная суперинфекция, выз ванная грибками рода Candida.
Стоимость лечения
Препарат с самой низкой стоимостью предпочтительнее, если его эффективность, приемлемость и переносимость сравнимы. Од нако необходимо оценить стоимость всего курса лечения, а не только стоимость единицы препарата.
Комбинация антибактериальных средств
В некоторых клинических ситуациях, для того чтобы достиг нуть желательного эффекта, может потребоваться назначение двух и более антибактериальных средств. Комбинированное лечение применяют:
•для усиления антимикробного эффекта (который недостижим при применении одного препарата);
•для замедления развития микробной устойчивости;
•для расширения спектра антимикробного действия в отноше нии инфекции неизвестной этиологии или инфекции, вызван ной более чем одним видом микроорганизмов.
Эффект коммерческого продвижения
В выборе антибактериальных средств лица, ответственные за под бор препаратов, и комиссии, определяющие перечень медикамен тов, обычно подвержены влиянию рекламы. Основой для приня тия решения о включении антибактериального препарата в пере
8
чень лекарственных средств должны быть объективные данные и доказательства его клинической эффективности.
Перечень лекарственных средств
Перечень антибактериальных средств, который будет включен в общий перечень лекарственных средств учреждения, должен устанавливаться на основании соглашения представителей ко миссии, определяющей перечень медикаментов (врачей, фар мацевтов, клинических фармакологов, микробиологов и мед сестер). Для каждого антибактериального средства необходи мо определить клинические показания (терапевтическое, про филактическое или эмпирическое средство) и дозировки (для взрослых, детей и, если необходимо, для пациентов с печеноч ной или почечной недостаточностью). Комиссии предоставля ется объективная информация, базирующаяся на данных про изводителя и независимых исследованиях. Комиссия должна периодически оценивать эффективность перечня.
ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ЛЕЧЕНИЯ
Данные в этой книге рекомендации по начальной эмпирической терапии инфекций основаны на современных знаниях о распрос транении микробной устойчивости. Большинство инфекций ле чат, в основном, основываясь на клинической картине без пол ной идентификации возбудителя и его чувствительности. Посколь ку распространение устойчивости значительно меняется от од ной популяции к другой, выполнение рекомендаций требует вы полнения ряда условий. На конкретный выбор условий лечения влияют распространение устойчивости (там, где это известно), доступность и переносимость препарата, а также стоимость пол ного курса лечения. Диапазон антибактериальных средств, пред ставленных в этой книге, в основном согласован с «Примерным перечнем жизненно необходимых средствª, предложенным ВОЗ1, и с другими последними сообщениями ВОЗ2–5.
1The use of essential drugs. Ninth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO Technical Report Series, No. 895).
2WHO model prescribing information: drugs used in sexually transmitted diseases and HIV infection. Geneva, World Health Organization, 1995.
3WHO Expert Committee on Malaria. Twentieth report. Geneva, World Health Organization, 2000 (WHO Technical Report Series, No. 892).
Введение |
9 |
Рациональное использование различных типов антибактериаль ных средств обсуждалось выше. Из–за разной доступности препа ратов и различной потребности пациентов (различия в возрасте, особенности метаболизма, наличие гиперчувствительности) нет единственного «самого лучшего препарата выбораª. Диапазон ан тибактериальных средств широк, но большую часть инфекций можно вылечить с помощью хорошо известных препаратов.
Некоторые учреждения ограничивают использование опре деленных антибактериальных средств, оставляя их в качестве «резерваª. «Резервноеª антимикробное средство эффективно для лечения широкого спектра инфекций, но чтобы уменьшить риск развития устойчивости и из–за относительно высокой сто имости, нельзя рекомендовать его для бесконтрольного исполь зования. Препарат должен быть включен в перечень лекарствен ных средств учреждения с четко ограниченными клинически ми показаниями и при необходимости быть доступным безот лагательно. Назначаться данные препараты должны только под контролем старшего медицинского работника. В5качестве пре паратов резерва особенно важно иметь Є–лактамные антибио тики, фторхинолоны и ванкомицин.
Є–Лактамные антибактериальные средства
Устойчивость к Є–лактамным антибактериальным средствам явля ется следствием выработки Є–лактамаз стафилококками, энтеро бактериями, Haemophilus spp., гонококками и Pseudomonas spp. У5некоторых из этих видов и у других микроорганизмов, напри мер, Streptococcus pneumoniae и энтерококков, встречаются так же неферментные механизмы устойчивости. Многие новые Є–лак тамные антибактериальные средства включены в «Примерный пе речень жизненно необходимых средствª в качестве антибиотиков «резерваª. Для сохранения их эффективности рекомендуется ис пользование данных препаратов только в случае наличия высокой устойчивости ко всем обычно применяемым антибиотикам или по определенным показаниям, которые перечислены ниже.
4Gilles HM, Management of severe malaria: a practical handbook, 2nd ed. Geneva, World Health Organization, 2000.
5The use of artemisinin and its derivatives as antimalarial drugs: report of a Joint CTD/DMP/TDR Informal Consultation, Geneva, 10–12 June 1988.
Geneva, World Health Organization, 1998 (неопубликованный документ WHO/MAL/98,1086; доступно по Communicable Desease Research and Development, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland).
10
Комбинация Є–лактамного антибиотика и ингибитора Є–лак тамаз (амоксициллин + клавулановая кислота) устойчива к разру шению многими ферментами, вырабатываемыми энтеробактери ями и Bacteroides spp. Специфическим показанием для ее исполь зования является полимикробная инфекция, связанная с хирурги ческими заболеваниями кишечника и женских половых путей. Во многих странах амоксициллин остается активным в отношении таких распространенных бактерий, как Є–гемолитический стреп тококк и большая часть штаммов Haemophilus influenzae. Несмот ря на то, что в5настоящее время появились штаммы Streptococcus pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллинам, не рекомендуется применять антибактериальные средства других групп для лечения инфекций дыхательных путей.
Многие парентерально применяемые цефалоспорины, ак тивные в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, на сегодняшний день широко используются для лече ния инфекций. В «Примерный перечень жизненно необходи мых лекарственных средствª ВОЗ включен цефтриаксон, как препарат резерва для лечения менингита, вызванного Streptococcus pneumoniae, в регионах, где наблюдается высо кая устойчивость данного возбудителя к пенициллинам. Цефт риаксон причислен к терапевтической группе, так как резуль таты клинических испытаний показали его равную эффектив ность с цефотаксимом, и его применение может быть пред почтительнее в некоторых больницах или лечебных центрах. Особенно цефтриаксон подходит для лечения гонореи и мяг кого шанкра в условиях устойчивости к другим антибактери альным средствам. На Восьмом совещании Экспертного Ко митета ВОЗ по использованию жизненно необходимых лекар ственных средств в 1997 году1 отмечено, что другие цефалос порины, например, цефуроксим, широко используются для хи миопрофилактики в хирургии и в лечении респираторных ин фекций. Эти цефалоспорины не так эффективны, как цефтри аксон или цефотаксим, в лечении менингита, вызванного Streptococcus pneumoniae. Однако их можно использовать в качестве препаратов выбора для химиопрофилактики в хирур гии или для лечения респираторных инфекций в регионах с высокой устойчивостью к пенициллинам.
Химиопрофилактику в хирургии следует ограничить минималь ным числом введений, необходимых для достижения эффекта,
1The use of essential drugs. Eighth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1998 (WHO Technical Report Series, No. 882).