Клиническая_лабораторная_диагностика_2019_А_А_Кишкун_2_е_изд_

Источник KingMed.info

предстательной железы, основанная на значениях общего и свободного ПСА, приведена в табл.

8.1.

Таблица 8.1. Вероятность рака предстательной железы

Схема рационального использования ОМ для диагностики онкологических заболеваний приведена в табл. 8.2.

Таблица 8.2. Рекомендации Национальной академии клинической биохимии США по использованию опухолевых маркеров

Источник KingMed.info

* Опухолеассоциированный антигениммунный комплекс.

602

Источник KingMed.info

Глава 9. Мониторинг лекарственных средств

Одним из современных направлений в области клинической биохимии выступает лекарственный мониторинг. Лекарство - средство, широко применяемое в целях профилактики, лечения и диагностики заболеваний, становится в настоящее время предметом более глубокого изучения. Контроль, или монитори-рование содержания лекарств в течение всего периода лечения, имеет важное значение для пациента. Цели лекарственного мониторинга:

1)определение правильного режима и дозировки лекарства индивидуально для каждого пациента;

2)определение наиболее эффективной концентрации лекарства для достижения успешного лечения;

3)предупреждение развития токсических эффектов;

4)контроль происходящих изменений в каждый период лечения с возможностью менять дозировку препаратов в зависимости от состояния пациентов;

5)изучение взаимозависимостей различных факторов при назначенной терапии.

9.1. РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В КРОВИ

У каждого пациента отмечается индивидуальная реакция на лекарственный препарат, который ему назначает врач. Она зависит от таких факторов, как возраст, пол, функции печени и почек, одновременного приема других лекарственных средств. Эти факторы врач должен учитывать при подборе дозы лекарства.

В большинтсве клинических случаев врач приходит к оптимальной дозе лекарственного препарата, начав лечение со стандартной дозы и корректируя ее в зависимости от наблюдаемого ответа на терапию. Однако подбор оптимальной дозы препарата невозможен, если трудно оценить эффект от лечения. Еще труднее подобрать дозу, когда лекарственный препарат имеет узкий терапевтический диапазон, т.е. доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, близка к той, при которой наблюдается токсический эффект. В таких случаях определение концентрации лекарственного препарата в плазме крови имеет важное клиническое значение, так как корреляция между выраженностью эффекта препарата и его концентрацией в плазме более сильная, чем между дозой, которую принимает пациент, и эффектом. Однако зависимость между концентрацией препарата в плазме крови и его эффектами в тканях может быть слабо выражена или отсутствовать, если сам препарат не активен, но метаболи-зируется в активную форму в организме больного, или его действие необратимо. Факторы, влияющие на взаимосвязь между принимаемым препаратом и выраженностью его эффекта, представлены на рис. 9.1.

603

Источник KingMed.info

Рис. 9.1. Факторы, влияющие на взаимосвязь между принимаемым препаратом и выраженностью его эффекта

Определение концентрации лекарственного препарата в плазме крови может быть использовано не только для индивидуального подбора лекарственной терапии, но и для выявления токсичности препарата и оценки выполнения назначений врача.

Прежде чем приступить к проведению мониторинга лекарственных препаратов, необходимо определить, какие лекарственные препараты необходимо мони-торировать, и установить клинические показания к лекарственному мониторингу. Критерии лекарственных препаратов для мониторирования следующие: - лекарственные препараты, опасные для пациента из-за своей токсичности;

-препараты, имеющие крутой подъем концентрации в крови;

-лекарственные препараты, имеющие узкий диапазон терапевтической концентрации; - препараты, применяемые для длительной терапии; - лекарственные препараты, применяемые при болезни, угрожающей жизни пациента;

-препараты, обладающие значительной вариабельностью фармакокине-тики (большой диапазон периода полувыведения);

-лекарственные препараты с нелинейной фармакокинетикой;

-препараты, обладающие широким распределением по организму.

Клинические показания к мониторированию следующие:

- когда возможно передозирование применяемого лекарственного препарата;

604

Источник KingMed.info

-когда нет ожидаемого эффекта от применяемой дозы препарата;

-когда необходимо определить терапевтическую дозу лекарственного

препарата и нет более простого способа оценить его эффективность; - когда симптомы болезни пациента похожи на симптомы токсического действия лекарства; - когда ожидается взаимодействие применяемых при лечении пациента лекарств между собой; - когда заболевание (заболевания) пациента может изменить абсорбцию лекарства, связывающую способность белков крови, выделение лекарства из организма, наличие активных метаболитов; - когда наблюдается противоположный клинический эффект при применении лекарства. При оценке результатов определения концентрации лекарственного препарата в сыворотке крови их данные сравнивают со стандартными значениями. В отношении этих значений не используют термин «нормальные величины», так как здоровый человек лекарственные препараты не принимает. Вместо них в клинической медицине применяют термин «терапевтические», или «целевые», значения - диапазон между минимально эффективной концентрацией лекарственного препарата и максимально безопасной концентрацией. В большинстве случаев устанавливается только верхняя граница диапазона. Тем не менее у части больных лекарственный препарат может быть эффективным в концентрации ниже общепринятой минимально эффективной концентрации, а у других пациентов иногда для достижения оптимального результата лечения необходимо поддерживать концентрацию препарата на уровне, превышающем верхнюю границу терапевтического диапазона. Эти диапазоны концентраций не абсолютны, однако доказано, что их использование в клинической практике значительно улучшает результаты лечения и минимизирует ятрогенные осложнения.

9.2. МОНИТОРИНГ ОТДЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В данном разделе для иллюстрации общих принципов мониторинга лекарственных препаратов представлено использование определения концентрации в сыворотке крови ряда показательных и часто применяемых средств.

9.2.1. Гентамицин

Концентрация гентамицина в сыворотке при применении терапевтических доз (пиковая концентрация) составляет 6-10 мкг/мл, токсическая концентрация - более 10 мкг/мл, остаточная концентрация - менее 2 мкг/мл.

Период полувыведения гентамицина - 2-2,5 ч, при нарушении клубочковой фильтрации увеличивается в 30-40 раз.

Гентамицин относится к группе аминогликозидов II поколения. Спектр бактерицидного действия антибиотика очень широк. Он активно действует на стафилококки, устойчивые к другим антибиотикам, и на грамотрицательную флору: кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, энтеробактерии, клебсиеллы. Гентамицин, особенно в сочетании с цефалоспоринами, эффективен в отношении синегнойной палочки. По данным литературы, к действию гентамицина (Гентамицина сульфат♠) в концентрации всего 4 мкг/мл чувствительны около 100% штаммов патогенного стафилококка, 90% эшерихий, 80% синегнойной палочки и 70% клебсиелл. Гентамицин плохо растворим в липидах, поэтому плохо всасывается при приеме внутрь. При внутримышечном введении гентамицина (Гентамицина сульфат♠) он быстро проникает в кровь, обнаруживаясь в ней уже через 30-45 мин. Максимальная концентрация в крови наблюдается через 1-1,5 ч. При внутривенном введении гентамицина максимальная концентрация определяется через 15 мин после окончания введения. Из крови гентамицин быстро и в

605

Источник KingMed.info

терапевтических концентрациях проникает в различные ткани и органы: печень, легкие, селезенку, лимфатические узлы, хрящевую ткань и в больших концентрациях в почки и мочу. Гентамицин хорошо проникает во все ткани и жидкости, кроме СМЖ (даже при менингитах его концентрация составляет не более 20% плазменной), в то время как в синовиальной и перитонеальной жидкостях его концентрация составляет 90-100% от плазменной. Часть гентамицина, попавшая в ткани, связывается с белками тканей и задерживается в них значительно дольше, чем в плазме. Особенно высокие концентрации препарата обнаруживаются в корковом слое почек (около 40% введенной дозы). Он выводится преимущественно почками. В моче появляется уже через 15-30 мин после внутримышечного введения, с максимальным содержанием в ней в течение 2-4 ч после инъекции. За сутки с мочой выделяется 60-100% введенного количества, в основном в активном, неизмененном виде. В ней создаются очень высокие концентрации гентамицина (Гентамицина сульфат♠), часто в 10-100 раз превышающие содержание в крови (до 100500 мкг/мл), что обеспечивает активное действие даже на относительно устойчивых возбудителей урологических инфекций, а также высокую эффективность при этих заболеваниях. При повторном введении гентамицина (Гентамицина сульфат♠) содержание его в ткани почек несколько возрастает, а при длительном введении - увеличивается в значительной степени. При нарушении функции почек он может вызывать токсический эффект. С желчью гентамицин выводится в значительно меньшем количестве, хотя в ней создаются терапевтические концентрации - от 20 до 80% количества, наблюдаемого в крови. При чувствительности возбудителя для лечебного эффекта при инфекциях желчных путей этого достаточно. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 6-8 ч.

Для гентамицина установлена взаимосвязь между его концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и частотой развития нежелательных реакций. Фармакокинетика гентамицина имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого даже при введении высоких доз гентамицина примерно у половины пациентов отмечаются субтерапевтические концентрации. При мониторинге у новорожденных детей, которым гентамицин вводится в

стандартных концентрациях, в 80% случаев пиковая концентрация ниже терапевтического диапазона.

Правила взятия крови на исследования. Исследуют сыворотку, полученную из венозной крови. В процессе проведения мониторинга определяют:

1)пиковую концентрацию гентамицина в сыворотке. Время взятия крови при внутривенном применении препарата - через 15 мин после окончания внутривенного введения; при внутримышечном введении - через 60 мин после введения;

2)остаточную концентрацию перед введением очередной дозы. Нахождение пиковой концентрации в терапевтическом диапазоне (6-10 мкг/мл) определяет эффективность используемой дозы гентамицина (Гентамицина сульфат♠). Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень (она должна быть менее 2 мкг/мл), свидетельствует о кумуляции препарата и опасности развития токсических эффектов. Коррекция доз гентамицина, по данным мониторинга, ставит целью добиться «попадания» в терапевтический диапазон.

Побочные эффекты. Побочные явления при рациональном назначении гентамицина (Гентамицина сульфат♠) наблюдаются у 3% больных. Нефротоксический эффект клинически проявляется нарушением концентрационной функции почек, увеличением объема мочи, понижением ее концентрации и осмолярности. Появляется или возрастает протеинурия, азотемия, теряется большое количество калия и магния с мочой. Для контроля за состоянием функции почек необходимо определять концентрацию креатинина в крови перед назначением

606

Источник KingMed.info

гентамицина и затем повторять каждые 2-3 дня. Повышение уровня креатинина в крови более чем на 25% от исходного уровня свидетельствует о возможном начале нефротоксического действия гентамицина. Повышение концентрации креатинина более чем на 50% является показанием для отмены гентамицина и его замены на препараты, не обладающие нефротоксическим действием.

Ототоксичность: назначение препарата противопоказано при нарушениях VIII пары черепномозговых нервов. Клинические проявления выражаются в нарушениях функции вестибулярного аппарата и снижении слуха.

Аллергические осложнения проявляются различной сыпью, отеками и кожным зудом.

9.2.2. Амикацин

Концентрация амикацина в сыворотке при применении терапевтических доз (пиковая концентрация) составляет 20-30 мкг/мл, токсическая концентрация - более 30 мкг/мл, остаточная концентрация - менее 5 мкг/мл.

Период полувыведения амикацина - 2-2,5 ч, при нарушении клубочковой фильтрации увеличивается в 30-40 раз.

Амикацин - антибиотик группы аминогликозидов III поколения. На него мало действуют большинство ферментов, разрушающих гентамицин, поэтому его считают наиболее устойчивым и значительно более активным аминоглико-зидом. Амикацин среди аминогликозидов выступает антибиотиком первой очереди в случае выделения гентамицинорезистентных возбудителей. Он действует на штаммы, устойчивые к пенициллину, превосходит по активности гентамицин и другие аминогликозиды в отношении клебсиелл, протея, но не действует на большинство анаэробов. Штаммы, устойчивые к амикацину, устойчивы ко всем другим аминогликозидам.

При внутримышечном введении всасывается несколько медленнее гентамицина, пик концентрации в крови достигается через 1-1,5 ч, при внутривенном введении - через 15 мин. Распределяется по органам и тканям, подобно гентамицину. Выводится с мочой. За первые сутки после введения выводится до 90% введенного амикацина. Выделяется с мочой в высоких концентрациях: в первые 6 ч после введения в моче содержится до 500 мкг/мл, а в последующие 6 ч - до 150 мкг/мл. Поэтому амикацин весьма показан для лечения урологических инфекций. Кумуляция в организме не наступает.

Для амикацина характерна взаимосвязь между его концентрацией в сыворотке крови, терапевтическим эффектом и частотой развития нежелательных реакций. Фармакокинетика амикацина имеет большие индивидуальные колебания. Вследствие этого даже при введении высоких доз амикацина у части больных в крови определяют субтерапевтические концентрации.

Правила взятия крови на исследования. Исследуют сыворотку, полученную из венозной крови. В процессе проведения мониторинга определяют:

1)пиковую концентрацию амикацина в сыворотке. Время взятия крови при внутривенном применении препарата - через 15 мин после окончания внутривенного введения; при внутримышечном введении - через 60 мин после введения;

2)остаточную концентрацию перед введением очередной дозы.

Нахождение пиковой концентрации в терапевтическом диапазоне (2030 мкг/мл) определяет эффективность используемой дозы амикацина. Величина остаточной концентрации, превышающая терапевтический уровень (она должна быть менее 10 мкг/мл), свидетельствует о

607

Источник KingMed.info

кумуляции препарата и опасности развития токсических эффектов. Лабораторный контроль за концентрацией амикацина в крови позволяет добиться постоянного поддержания терапевтических доз препарата в крови больного.

9.2.3. Ванкомицин

Концентрация ванкомицина в сыворотке при применении терапевтических доз (пиковая концентрация) составляет 25-40 мкг/л, токсическая концентрация - более 30 мкг/мл, остаточная концентрация - 5-15 мкг/мл.

Период полувыведения ванкомицина - 7 ч.

Ванкомицин относится к группе антибиотиков гликопептидов. Препарат обладает бактерицидным действием в отношении грамположительных бактерий, кокков, в том числе пенициллиназообразующих и метициллиноустойчи-вых штаммов, а также в отношении анаэробов: клостридии, включая C. difficile, актиномицеты. Ванкомицин применяется при:

1)энтероколитах, вызванных клостридиями или реже стафилококками (псевдомембранозный колит);

2)тяжелых инфекциях, вызванных стафилококками, устойчивыми к обычным противостафилококковым препаратам (множественная резистентность);

3)тяжелых стафилококковых инфекциях у лиц с аллергией к пенициллинам и цефалоспоринам;

4)стрептококковом эндокардите у больных с аллергией к бензилпеницил-лину.

Ванкомицин вводится только внутривенно, так как не всасывается из желудочно-кишечного тракта и очень плохо при внутримышечном введении. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 8-12 ч. При повторных введениях возможна кумуляция препарата. Хорошо и быстро препарат проникает в плевральную полость, перикард, синовиальную и асцитическую жидкость, причем концентрация его близка к плазменной, в желчи содержится около 50% препарата. Выводится в основном путем клубочковой фильтрации.

Правила взятия крови на исследования. Исследуют сыворотку, полученную из венозной крови. В процессе проведения мониторинга определяют:

1)пиковую концентрацию ванкомицина в сыворотке (время взятия крови - через 15 мин после окончания внутривенного введения);

2)остаточную концентрацию перед введением очередной дозы.

Наиболее частым осложнением при введении ванкомицина являются флебиты. Для того чтобы избежать этого осложнения, ванкомицин следует вводить на изотоническом растворе хлорида натрия (250 мл) или 5% растворе глюкозы в течение 60 мин. К недостаткам ванкомицина относится его ототоксич-ность. Поскольку препарат выводится через почки, он особенно опасен для больных с нарушением их функции, но токсичности можно избежать, если удерживать его концентрацию в крови ниже 30 мкг/л. Необходимо помнить, что ванкомицин может приводить к развитию нейтропении.

9.2.4. Дигоксин

Концентрация дигоксина в сыворотке при применении терапевтических доз составляет 0,8-2,0 нг/мл (1,2-2,7 нмоль/л), токсическая концентрация - более 2,0 нг/мл (более 2,7 нмоль/л).

608

Источник KingMed.info

Биологический период полувыведения дигоксина у взрослых - 38 ч при нормальной функции почек, 105 ч - при анурии. Время достижения состояния равновесия препарата в крови - 5-7 дней.

Дигоксин - один из наиболее часто используемых сердечных гликозидов. Его обычно принимают в течение месяца. Абсорбция в желудочно-кишечном тракте составляет примерно 60-80% принятой дозы. Из крови бóльшая часть препарата выводится почками. Назначают дигоксин в основном при сердечной недостаточности и как антиаритмическое средство наряду с другими препаратами (табл. 9.1). При хронических отравлениях дигоксином чаще всего наблюдается гипокалиемия, а при острых отравлениях - гиперкалиемия. Большинство симптомов токсического действия дигоксина наблюдается при концентрации 3-5 нг/мл (3,8-6,4 нмоль/л). Более высокие концентрации, как правило, являются следствием неправильного взятия крови на исследования.

Таблица 9.1. Клиническое использование сердечных гликозидов

Правила взятия крови на исследования. Материалом для исследования является сыворотка. Кровь лучше брать через 12-24 ч после приема последней дозы препарата. Гемолиз взятой крови приводит к повышению результатов исследования.

Мониторинг концентрации дигоксина в крови следует проводить у тех пациентов, у которых имеет место один из следующих факторов:

1)нарушения электролитов (гипокалиемия, гипомагнемия, гиперкаль-циемия);

2)сопутствующая патология (болезни почек, гипофункция щитовидной железы);

3)прием дигоксина совместно с другими препаратами (диуретики, хини-дин, β-адреномиметики).

Клиническими признаками передозировки препарата являются тошнота, рвота, понос, анорексия, головные боли, галлюцинации, нарушения световосприятия, синусовая тахикардия, предсердная или желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада.

9.2.5. Фенобарбитал

Концентрация фенобарбитала в сыворотке при применении терапевтических доз составляет 1040 мг/л (65-172 мкмоль/л), токсическая концентрация - более 45 мг/л (более 194 мкмоль/л).

Биологический период полувыведения фенобарбитала у взрослых - 96 ч, у детей - 62 ч, у новорожденных - 103 ч. Время достижения состояния равновесия препарата в крови - 3-4 нед.

Фенобарбитал используется как седативное и антиконвульсивное средство. Его принимают внутрь, и препарат почти полностью (до 80%) всасывается в тонкой кишке. Максимальная концентрация препарата достигается через 2-8 ч после однократного приема внутрь или через 1,5-2 ч после внутримышечного введения. В плазме крови фенобарбитал связывается белками на 40-60%. Метаболизм протекает в печени путем окисления микросомальной системой цитохромов Р-450. Около 50% препарата экскретируется почками в неизмененном виде. Мониторинг фенобарбитала проводится у больных эпилепсией, лечащихся этим препаратом.

609

Источник KingMed.info

Правила взятия крови на исследования. Материалом для исследования является сыворотка. Для исследования берется венозная кровь перед получением очередной дозы препарата. Первое измерение концентрации препарата проводится через 2 ч после внутривенного (начального) введения, а далее через 3-4 нед после начала лечения. Очередные контрольные исследования препарата в крови выполняются в случае:

1)изменения дозы фенобарбитала;

2)введения в курс лечения другого антиэпилептического препарата;

3)появления признаков токсикоза;

4)возобновления припадков эпилепсии;

5)у беременных каждые 2-4 нед.

Признаки передозировки препарата - сонливость, нарушения координации, атаксия, нистагм.

9.2.6. Теофиллин

Концентрация теофиллина в сыворотке при применении терапевтических доз составляет 8-20 мкг/л (44-111 мкмоль/л), токсическая концентрация - более 20 мкг/л (более 111 мкмоль/л).

Биологический период полувыведения теофиллина у взрослых - 3,5 ч, у детей - 8-9 ч, у новорожденных - 103 ч.

Время достижения состояния равновесия препарата в крови (многократные пероральные дозы) у взрослых - 2 дня, у детей - 1-2 дня, у новорожденных - 2-6 дней.

Теофиллин угнетает фосфодиэстеразу, увеличивает уровень цАМФ в клетках, является антагонистом аденозиновых рецепторов в легких, вследствие чего бронхи расширяются. Из группы ксантинов теофиллин выступает наиболее эффективным бронходилататором.

Теофиллин применяется в первую очередь при лечении бронхиальной астмы. Он быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, особенно при использовании в виде соли или двойной соли (аминофиллин). Концентрация теофиллина в крови у больных бронхиальной астмой зависит от принятой схемы получения лекарства. Максимальная концентрация в крови достигается через 60-90 мин после приема препарата. С мочой выводится около 13% введенного препарата. Объем выдоха легких связан с концентрацией теофиллина в крови. Действие препарата, предотвращающее появление спазма бронхов, отмечается при концентрации препарата выше 10 мкг/л, оптимальная концентрация - 15 мкг/л.

Правила взятия крови на исследования. Исследуют сыворотку, полученную из венозной крови. Время взятия крови:

•при внутривенном применении препарата: через 30 мин после введения;через 6 ч после начала лечения;через 12-18 ч после начала лечения;

•при пероральном приеме препарата - через 2 ч после принятия лекарства и непосредственно перед приемом очередной дозы.

Токсические эффекты могут развиваться при концентрациях теофиллина в крови, превышающих 20 мкг/л. При концентрациях выше 20 мкг/л, но ниже 35 мкг/л примерно у 75% больных могут развиться тошнота, рвота, головная боль, бессонница, возбужденность. При концентрации выше

610