Клиническая_лабораторная_диагностика_2019_А_А_Кишкун_2_е_изд_

Источник KingMed.info

остеомаляция, первичный гиперпа-ратиреоз, миеломная болезнь, мастоцитоз, почечная остеодистрофия. Диагноз

остеопении устанавливают с учетом возраста, пола и расы больного. Различают три типа остеопенических поражений (Лавин Н., 1999):

-остеопороз;

-остеомаляция и рахит;

-фиброзно-кистозный остит.

Остеопороз - метаболическое заболевание скелета, характеризующееся одновременной потерей органического матрикса и минеральных веществ из-за низкой активности остеобластов. Основной дефект при остеопорозе - уменьшение массы кости в единице объема и нарушение микроархитектоники костной ткани (истончение балок губчатого вещества кости и компактного вещества), в результате кость становится хрупкой. В связи с чем термин «остеопо-роз» используют для обозначения любых поражений костей, повышающих риск переломов. Различают первичный остеопороз (постклимактерический, старческий и идиопатический) и вторичный остеопороз [чаще всего обусловлен эндокринными нарушениями: болезнь и синдром Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, гипогонадизма; а также сопровождает остеомаляцию, синдром нарушенного всасывания, цингу, обездвиженность, длительное лечение Гепарином♠, системный мастоцитоз, наследственные болезни соединительной ткани, ревматоидный артрит, недостаточное питание, алкоголизм, эпилепсию, первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), хронические обструктивные заболевания легких и др.]. Изменения плотности костной ткани на различных стадиях остеопороза, по данным рентгеновской денситометрии, приведены в табл. 7.20.

Таблица 7.20. Изменения плотности костной ткани на различных стадиях остеопороза (Дамбахер М.А., Шахт Е., 1996)

Остеомаляция и рахит - недостаточная минерализация костной ткани, в результате чего в костях накапливается слабо минерализованный органический матрикс, отношение «минеральное вещество/органические вещества» снижается, кости теряют жесткость и становятся гибкими. Остеомаляция - это нарушение зрелой костной ткани, при которой минерализация вновь образованного остеоида является недостаточной или запоздалой. Легкая и умеренная остеомаляция часто протекает бессимптомно, при тяжелой остеомаляции статические нагрузки вызывают деформации костей, а динамические - псевдопереломы (захватывают только компактное вещество кости). Рахит - заболевание детей, при котором недостаточная минерализация происходит как в костях, так и в хряще эпифизарных пластинок. Болезнь проявляется замедлением

роста и целым рядом деформаций скелета. В зрелом возрасте остеомаляция развивается у пациентов, находящихся на гемодиализе, вследствие накопления и токсического действия алюминия. Базальный уровень алюминия в сыворотке крови выше 150 мкг/л, увеличение его содержания после назначения дефе-роксамина (>150 мкг/л), а также низкий уровень ПТГ с высокой степенью достоверности указывают на поражение костей алюминием. Таким образом, остеомаляция и рахит (остеомаляция рахитических костей) - одинаковые патологические

581

Источник KingMed.info

процессы, которые приводят к тому или иному нарушению, в зависимости от того, поражается растущий или нерастущий скелет.

Фиброзно-кистозный остит - усиленная резорбция основного вещества кости (органического матрикса и минеральных веществ) и его замещение фиброзной тканью. Данный тип остеопении обычно наблюдается при тяжелом гипер-паратиреозе (причина - избыточная секреция ПТГ и активация остеобластов).

Увеличение массы костной ткани и ее плотности называется остеосклерозом. При остеосклерозе возникают очаги усиленного образования органического матрикса, который впоследствии минерализуется, в результате масса костной ткани и ее плотность увеличиваются. Остеосклероз возникает обычно на поздних стадиях ХПН.

Деформирующий остоз или болезнь Педжета характеризуется аномалией строения кости в результате нарушения равновесия между остеобластическим остеогенезом и резорбцией кости остеокластами. Болезнь Педжета прогрессирует, проходя несколько определенных фаз:

-ранняя остеолитическая фаза, при которой преобладает резорбция кости остеокластами;

-фаза смешанной повышенной активности остеокластов и остебластов, при которой наблюдается как резорбция кости, так и ее образование (остеогенез);

-остеобластическая фаза, которая характеризуется склеротическими изменениями и неоднородным увеличением плотности кости.

Лабораторные показатели при болезни Педжета отражают или повышенный остеогенез, или повышенную резорбцию кости в зависимости от фазы заболевания. В остеолитическую фазу болезни повышены маркеры резорбции костной ткани - гидроксипролин и пиридиновые связи коллагена в моче, а уровни маркеров метаболизма (щелочная фосфатаза, остеокальцин) костной ткани находятся в пределах нормальных величин. Обратные изменения выявляют в остеобластическую фазу заболевания. Следует регулярно мониториро-вать уровень щелочной фосфатазы. Быстрое нарастание ее уровня может указывать на малигнизацию пораженной кости.

Почечная остеодистрофия - понятие, объединяющее 4 типа поражения костной ткани при ХПН: остеомаляция, фиброзно-кистозный остит, остеопо-роз и остеосклероз. Возможны любые комбинации этих поражений. Остеомаляция обычно является первым проявлением почечной остеодистрофии и обусловлена снижением синтеза кальцитриола в почечных канальцах (в результате нарушается всасывание кальция в кишечнике) и накоплением алюминия в костной ткани. С течением времени при ХПН на первый план выступает фиброзно-кистозный остит, вызванный избыточной секрецией ПТГ (вторичным гиперпаратиреозом). Остеопороз при ХПН обусловлен хронической гипокаль-циемией, повышением уровня ПТГ более 250-300 нг/л (вторичный гиперпа-ратиреоз), канальцевым ацидозом и потерей белка. Остеосклероз возникает обычно на поздних стадиях ХПН и проявляется возникновением очагов усиленного образования органического матрикса, который впоследствии минерализуется. Он чаще встречается у больных ХПН с повышенной концентрацией кальция и фосфатов в крови.

Отличие остеопороза от болезни Педжета и почечной остеодистрофии состоит в том, что метаболические костные заболевания характеризуются резкими изменениями обмена костной ткани, остеопорозу же свойственны малозаметные изменения активности ремоделирования, которые приводят к утрате значительной массы кости лишь спустя длительный период времени.

7.9.3.1. Маркеры образования и резорбции костной ткани

582

Источник KingMed.info

Маркерами метаболизма костной ткани (маркерами формирования костной ткани) выступают костный изофермент щелочной фосфатазы, остеокаль-цин, С-концевой пропептид коллагена I типа. Костный изофермент щелочной фосфатазы ассоциируется с активностью остеобластов.

Остеокальцин - основной неколлагеновый белок костного матрикса, который синтезируется почти исключительно остеобластами и затем участвует в процессах минерализации. N- и С- концевые пропептиды коллагена I типа циркулируют в крови в виде отдельных цепей. Однако выраженная физиологическая вариабельность ограничивает возможность исследования метаболитов коллагена как в диагностике, так и мониторинге заболеваний с нарушением обмена кальция, тем более что костный изофермент щелочной фосфатазы и остеокальцин обладают большей диагностической чувствительностью.

Основными биохимическими показателями, используемыми в клинической практике в качестве критерия резорбции костной ткани, служат экскреция кальция с мочой, N-концевой пропептид коллагена I типа, пиридиновые связи коллагена.

Стабильность коллагенового матрикса обеспечивается межмолекулярными необратимыми связями, образующимися между некоторыми аминокислотами, входящими в полипептидную цепь коллагена. Из-за наличия пиридинового кольца перекрестные связи называют пиридинолином (Пид) и дезоксипири-динолином (Дпид). Пиридиновые связи присутствуют только во внеклеточных коллагеновых фибриллах и характерны для дифференцированного матрикса прочных типов соединительной ткани - кости, хряща, дентина. Они не входят в коллаген кожи, мягких тканей, поэтому их исследование более специфично для оценки резорбции костной ткани.

Несмотря на то что приведенные показатели разделяются на маркеры синтеза и резорбции кости, необходимо понимать, что в патологических условиях, когда процессы перестройки костной ткани сопряжены и изменены в одном направлении, любой из указанных маркеров будет отражать суммарную скоpoсть мeтaбoлизмa кoсти. Дpугими слoвaми, paздeлeниe пoкaзaтeлeй нa мapкe-pы oбpaзoвaния и peзopбции кoсти являeтся услoвным. Сoвмeстнo oни oтpaжa-ют итoгoвыe измeнeния peзopбции и кoстeoбpaзoвaния, нaпpaвлeнныe в ту или иную стopoну.

Костная щелочная фосфатаза пpoдуциpуeтся oстeoблaстaми - кpупными oднoядepными клeткaми, лeжaщими нa пoвepхнoсти кoстнoгo мaтpиксa в мe-стaх интeнсивнoгo фopмиpoвaния кoсти. Видимo, блaгoдapя внeклeтoчнoму paспoлoжeнию фepмeнтa в пpoцeссe кaльцификaции мoжнo пpoслeдить пpя-мую связь мeжду зaбoлeвaниeм кoсти и пoявлeниeм фepмeнтa в сывopoткe кpoви. У дeтeй щeлoчнaя фoсфaтaзa пoвышeнa дo пepиoдa пoлoвoгo сoзpeвa-ния, пpичeм нa дoлю кoстнoй фpaкции пpихoдится 85% oбщeй aктивнoсти щe-лoчнoй фoсфaтaзы. У взpoслых кoстный изoфepмeнт сoстaвляeт в вoзpaстe дo 31 гoдa 60%, a в бoлee стapшeм - 40% oт oбщeй aктивнoсти щeлoчнoй фoс-фaтaзы.

Увeличeниe aктивнoсти oбщeй и кoстнoй щeлoчнoй фoсфaтaзы сoпpoвo-ждaeт paхит любoй этиoлoгии, бoлeзнь Пeджeтa, кoстныe измeнeния, связaн-ныe с гипepпapaтиpeoзoм. Быстpo paстeт aктивнoсть фepмeнтa пpи oстeoгeн-нoй сapкoмe, мeтaстaзaх paкa в кoсти, миeлoмнoй бoлeзни, лимфoгpaнулeмa-тoзe с пopaжeниeм кoстeй.

Пpи лeчeнии гипoкaльциeмии витaминoм D нeoбхoдимo кoнтpoлиpoвaть eгo пo уpoвню aктивнoсти щeлoчнoй фoсфaтaзы в кpoви. Нopмaлизaция aктив-нoсти щeлoчнoй фoсфaтaзы являeтся пoкaзaниeм к пpeкpaщeнию лeчeния.

Пpи бoлeзни Пeджeтa сoдepжaниe кaльция и фoсфaтoв в кpoви oбычнo в пpeдeлaх нopмы, нo хapaктepным являeтся oчeнь высoкий уpoвeнь aктивнoсти щeлoчнoй фoсфaтaзы. Слeдуeт

583

Источник KingMed.info

peгуляpнo мoнитopиpoвaть уpoвeнь щeлoчнoй фoсфaтaзы. Быстpoe нapaстaниe ee уpoвня мoжeт укaзывaть нa мaлигнизaцию пopaжeннoй кoсти.

Остeoпopoз, в oснoвe кoтopoгo лeжит пepвичнoe умeньшeниe мaссы мa-тpиксa кoстнoй ткaни, a пoтepя кaльция втopичнa, сoпpoвoждaeтся нopмaль-ным уpoвнeм oбщeй щeлoчнoй фoсфaтaзы в кpoви или ee пoвышeниe нeзнaчи-тeльнo и плoхo кoppeлиpуeт с пapaмeтpaми кoстeoбpaзoвaния. Однaкo кoстнaя щeлoчнaя фoсфaтaзa являeтся чувствитeльным мapкepoм ускopeннoгo мeтaбo-лизмa кoсти вo вpeмя мeнoпaузы.

Пoмимo нaзвaнных, пoвышeниe aктивнoсти щeлoчнoй фoсфaтaзы в кpoви выявляeтся пpи слeдующих зaбoлeвaниях и сoстoяниях: пoвышeнный мeтaбo-лизм в кoстнoй ткaни (пpи зaживлeнии пepeлoмoв), пepвичный и втopичный гипepпapaтиpeoз, oстeoмaляция, «пoчeчный paхит», oбуслoвлeнный витaмин-D-peзистeнтным paхитoм, сoчeтaющимся с втopичным гипepпapaтиpeoзoм, цитoмeгaлoвиpуснaя инфeкция у дeтeй, хoлaнгит, язвeнный кoлит, peгиoнapный илeит, кишeчныe бaктepиaльныe инфeкции, тиpeoтoксикoз.

Снижeниe aктивнoсти фepмeнтa oтмeчaeтся пpи гипoтиpeoзe, цингe, выpa-жeннoй aнeмии, квaшиopкope, гипoфoсфaтaзeмии.

Остеокальцин - витaмин К-зaвисимый нeкoллaгeнoвый бeлoк кoстнoй ткa-ни (витaмин К нeoбхoдим для синтeзa aктивных цeнтpoв бeлкa, связывaющих Сa2+) - лoкaлизуeтся пpeимущeствeннo вo внeклeтoчнoм мaтpиксe кoсти и сoставляет 25% неколлагенового матрикса. Остеокальцин синтезируется зрелыми остеобластами и является индикатором метаболизма костной ткани. Высокий уровень ПТГ в крови оказывает ингибирующее действие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и приводит к снижению его содержания в костной ткани и крови. 1,25(ОН)2D3 стимулирует синтез остео-кальцина в остеобластах и повышает его уровень в крови. Остеокальцин - чувствительный маркер метаболизма костной ткани, причем изменения его концентрации в крови отражают метаболическую активность остеобластов костной ткани. Более 90% синтезируемого остеобластами остеокальцина у молодых и около 70% у взрослых людей включается в костный матрикс, а остальная часть попадает в кровоток (Looker A.C. et al., 2000). В крови циркулируют как интактный остеокальцин (1-49 аминокислот), так и его большой N-Mid-фрагмент (1-43 аминокислоты). Уровень интактного остеокальцина в крови непостоянен, вследствие разрушения под действием протеаз, поэтому существующие тестсистемы в основном выявляют N-Mid-фрагмент. Референтные величины остеокальцина в крови представлены в табл. 7.21.

Таблица 7.21. Референтные величины остеокальцина в сыворотке

Рахит у детей раннего возраста сопровождается снижением в крови содержания остеокальцина, степень снижения его концентрации зависит от выраженности рахитического процесса и наиболее выражена при рахите II степени. Содержание остеокальцина в крови детей, больных рахитом, находится в обратной зависимости от концентрации ПТГ и в прямой взаимосвязи с уровнем общего и ионизированного кальция и КТ.

Уровень остеокальцина в крови повышается при болезнях, характеризующихся увеличением костного обмена: болезнь Педжета, первичный гиперпара-тиреоз, почечная остеодистрофия, диффузный токсический зоб.

584

Источник KingMed.info

При оценке результатов исследования остеокальцина следует помнить, что при желтухе, липидемии, приеме больших доз биотина возможна интерференция и, как следствие, завышенные значения его концентрации в крови.

У больных с гиперкортицизмом (болезнь и синдром Иценко-Кушинга) и пациентов, получающих преднизолон, содержание остеокальцина в крови значительно снижено, т.е. имеется тесная зависимость между выраженностью ги-перкортицизма и снижением костеобразования, отражением которого является содержание остеокальцина в крови. Успешное лечение этих категорий больных сопровождается повышением концентрации остеокальцина в крови. Уровень остеокальцина у больных с гипопаратиреозом низкий.

С-терминальный телопептид. На долю коллагена I типа приходится более 90% органического матрикса кости. В результате постоянного ремоделирова-ния костной ткани коллаген I типа разрушается, при этом его фрагменты поступают в кровь. Одним из таких фрагментов является перекрестно-связанный С-терминальный телопептид (мол. масса менее 2000), который в дальнейшем не подвергается катаболизму и выделяются с мочой. Референтные величины С- терминального телопептида в сыворотке приведены в табл. 7.22.

Таблица 7.22. Референтные величины С-терминального телопептида в сыворотке

При повышении метаболизма костной ткани или ее резорбции коллаген I типа разрушается быстрее, и при этом, соответственно, повышается уровень фрагментов коллагена в крови.

Уровень С-терминального телопептида в крови увеличивается во время менопаузы и нормализуется после назначения эстрогенов. При остеопорозе концентрация С-терминального телопептида хорошо коррелирует с активностью процесса (в том числе и при остеопорозе, обусловленном злокачественными опухолями).

Исследование С-терминального телопептида в крови показано не только для установления активности резорбтивных процессов в костной ткани, но и для мониторинга эффективности проводимого лечения. Лечение считается эффективным, если уровень С-терминального телопептида в крови снижается в течение 3-6 мес терапии.

Гиперпаратиреоз сопровождается значительным увеличением концентрации С-терминального телопептида в сыворотке крови, а его нормализация служит хорошим маркером эффективности хирургического лечения аденомы или злокачественной опухоли паращитовидных желез.

Пиридиновые перекрестные связи - специфические компоненты зрелого коллагена. Они состоят из 2 N- и 2 С-пропептидов (телопептидов) коллагена I типа. Костная ткань является основным источником Пид биологических жидкостей организма. Этот тип связи представлен также в хрящевой ткани, сухожилиях. Однако активный метаболизм костной ткани, по сравнению с другими типами соединительной ткани, позволяет считать, что определяемый в моче Пид обеспечивается в основном за счет деструктивных процессов физиологического или патологического характера в костях. Референтные величины Пид и Дпид в моче представлены в табл. 7.23.

585

Источник KingMed.info

Таблица 7.23. Референтные величины пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче (Тиц Н.,

1997)

Практически Дпид обнаруживают исключительно в коллагене костной ткани, в которой соотношение Пид/Дпид соответствует 4:1 и сохраняется в моче взрослых, где на долю Дпид приходится 20-22% общего уровня экскреции пиридиновых связей. При заболеваниях суставов различного генеза соотношение Пид/Дпид в моче увеличивается, в отличие от заболеваний, протекающих с деструкцией костной ткани.

Для исследования Пид и Дпид рекомендуется исследование второй утренней порции мочи (с 7

до 11 ч).

Исследование Пид и Дпид в моче показано не только для мониторинга активности резорбтивных процессов в костной ткани, но и для оценки эффективности проводимого лечения. Лечение считается эффективным, если экскреция Пид и особенно Дпид снижается на 25% в течение 3-6 мес терапии.

Содержание Пид и Дпид в моче значительно увеличивается при первичном гиперпаратиреозе и нормализуется после хирургического удаления аденомы паращитовидных желез; экскреция гидроксипролина в этот период остается несколько повышенной.

Во время менопаузы содержание Пид и Дпид в моче увеличивается на 50100% и снижается до нормальных величин после назначения эстрогенов. У пациентов с остеопорозом позвоночника концентрация пиридиновых перекрестных связей в моче, особенно уровень Дпид, коррелируют со скоростью обмена костной ткани. Эффективное лечение болезни Педжета внутривенным введением памидроната сопровождается быстрым (в пределах 2 дней) снижением концентрации Пид и Дпид в моче.

При гиперкальциемии у пациентов со злокачественными опухолями выделение Пид и Дпид с мочой повышается в среднем в 2-3 раза, причем под влиянием терапии бифосфонатами уровень пиридиновых связей снижается в меньшей степени и медленнее, чем экскреция кальция.

Экскреция Пид и Дпид с мочой повышена при остеомаляции, у пациентов с гипотиреозом, поэтому эти показатели могут быть использованы в качестве чувствительного маркера нормализации костного метаболизма при лечении гипотиреоза L-Т4.

Перекрестно-связанный N-телопептид костного коллагена типа I служит маркером активности остеокластов и используется в клинической практике для оценки уровня резорбции кости, а также эффективности лечения остеопороза. Он образуется при расщеплении коллагеназой органического матрикса кости, пoступaeт в кpoвь и вывoдится с мoчoй. Исслeдoвaниe уpoвня пepeкpeстнo-свя-зaннoгo N-тeлoпeптидa кoстнoгo кoллaгeнa типa I в мoчe являeтся спeцифичeским мapкepoм peзopбции кoсти. Мoчу для исслeдoвaния сoбиpaют зa 2 ч пoслe 8 ч гoлoдaния. Рeфepeнтныe вeличины пepeкpeстнo-связaннoгo N-тeлoпeптидa кoстнoгo кoллaгeнa тип I в мoчe сoстaвляют для мужчин 23-110 нмoль эквивa-лeнтa кoллaгeнa кoсти/ммoль кpeaтининa, для жeнщин - 13-96 нмoль эквивa-лeнтa кoллaгeнa кoсти/ммoль кpeaтининa (Тиц Н., 1997).

Уpoвeнь N-тeлoпeптидa в мoчe пoвышeн пpи oстeoпopoзe, бoлeзни Пeджe-тa, гипepпapaтиpeoзe.

586

Источник KingMed.info

7.10. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ИНКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Эндoкpиннaя функция пoджeлудoчнoй жeлeзы связaнa с пaнкpeaтичeскими oстpoвкaми (oстpoвкaми Лaнгepгaнсa). У взpoслoгo чeлoвeкa oстpoвки Лaнгep-гaнсa сoстaвляют 2-3% oбщeгo oбъeмa пoджeлудoчнoй жeлeзы. В oстpoвкe сo-дepжится oт 80 дo 200 клeтoк, кoтopыe пo функциoнaльным, стpуктуpным и ги-стoхимичeским пoкaзaтeлям paздeляют нa тpи типa: α-, β- и D-клeтки. Бóльшую чaсть oстpoвкa сoстaвляют β-клeтки - 85%, нa долю α-клeтoк пpихoдится 11%, D-клeтoк - 3%. В β-клeткaх oстpoвкoв Лaнгepгaнсa синтeзиpуeтся и высвoбoж-дaeтся инсулин, a в α-клeткaх - глюкaгoн. β-Клeтки зaнимaют цeнтpaльную зону oстpoвкoв, a α-клeтки paспoлaгaются нa пepифepии. Мeжду β- и α-клeт-кaми нaхoдятся D-клeтки, пpoизвoдящиe сoмaтoстaтин и гaстpин, кoтopыe выступaют сильными стимулятopaми жeлудoчнoй сeкpeции. F-клeтки пoджeлудoчнoй жeлeзы сeкpeтиpуют пaнкpeaтичeский пeптид, кoтopый тopмoзит сo-кpaтитeльную функцию жeлчнoгo пузыpя и экзoкpинную функцию пoджeлу-дoчнoй жeлeзы, a тaкжe пoвышaeт тoнус oбщeгo жeлчнoгo пpoтoкa.

Оснoвнaя poль эндoкpиннoй функции пoджeлудoчнoй жeлeзы сoстoит в пoддepжaнии aдeквaтнoгo гoмeoстaзa глюкoзы в opгaнизмe.

К нaибoлee чaстым эндoкpинным зaбoлeвaниям пoджeлудoчнoй жeлeзы oт-нoсят сaхapный диaбeт и функциoнaльный или opгaничeский гипepинсулинизм.

Исслeдoвaниe инкpeтopнoй функции пoджeлудoчнoй жeлeзы включaeт пpoвeдeниe oпpeдeлeнных видoв исслeдoвaний.

1.Опpeдeлeниe уpoвня глюкoзы в кpoви нaтoщaк, пoслe eды и экскpeции ee с мoчoй.

2.Опpeдeлeниe динaмики сoдepжaния глюкoзы в кpoви пoслe стaндapтнoй нaгpузки глюкoзoй (в хoдe стaндapтнoй пpoбы нa тoлepaнтнoсть к глюкoзe).

3.Опpeдeлeниe кoнцeнтpaции гликoзилиpoвaннoгo гeмoглoбинa и/или фpуктoзaминa.

4.Опpeдeлeниe уpoвня инсулинa, пpoинсулинa, С-пeптидa, глюкaгoнa в кpoви нaтoщaк и в хoдe стaндapтнoй пpoбы нa тoлepaнтнoсть к глюкoзe.

5.Пpи peгистpaции стoйкoй гипoгликeмии - пpoвeдeниe функциoнaль-ных тeстoв.

Для оценки инкреторной функции поджелудочной железы в клинической практике используют определение уровня инсулина, С-пептида, глюкагона.

Инсулин - полипептид, мономерная форма которого состоит из двух цепей: А (из 21 аминокислоты) и В (из 30 аминокислот). Инсулин является продуктом протеолитического расщепления предшественника инсулина, называемого проинсулином. Референтные величины проинсулина в сыворотке у взрослых - 2,0-2,6 пмоль/л. Собственно инсулин возникает уже после выхода из клетки. Отщепление С-цепи (С-пептида) от проинсулина происходит на уровне цитоплазматической мембраны, в которой заключены соответствующие протеазы. Инсулин нужен клеткам для транспорта глюкозы, калия и аминокислот в цитоплазму. Референтные величины активности инсулина в сыворотке у взрослых - 3-17 мкЕД/мл (21,5-122 пмоль/л). Референтные величины соотношения инсулин (мкЕД)/глюкоза после голодания при уровне глюкозы в крови <40 мг% - меньше 0,25, а при уровне глюкозы менее 2,22 ммоль/л - меньше - 4,5. Инсулин сравнительно быстро разрушается в печени под действием фермента глютатионинсулинтрансгидрогеназы. Период полураспада инсулина, введенного внутривенно, составляет 5-10 мин.

587

Источник KingMed.info

С-пептид - фрагмент молекулы проинсулина, в результате отщепления которого образуется инсулин. Инсулин и С-пептид секретируются в кровь в эк-вимолярных количествах. Референтные величины С-пептида в сыворотке у взрослых - 0,78-1,89 нг/мл. Время полураспада С-пептида в крови длиннее, чем у инсулина. Поэтому соотношение С-пептид/инсулин составляет 5:1. Определение концентрации С-пептида в крови позволяет охарактеризовать остаточную синтетическую функцию β-клеток у больных сахарным диабетом. С-пептид, в отличие от инсулина, не вступает в перекрестную реакцию с инсулиновыми антителами, что позволяет по его уровню определить содержание эндогенного инсулина у больных сахарным диабетом. Учитывая, что лечебные препараты инсулина не содержат С-пептид, его определение в сыворотке крови позволяет оценивать функцию β-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом, получающих инсулин. У больного сахарным диабетом величина базального уровня С-пептида и особенно его концентрация после нагрузки глюкозой (при проведении глюкозотолерантного теста) позволяет установить наличие резистентности или чувствительности к инсулину, определить фазы ремиссии и тем самым корректировать терапевтические мероприятия. При обострении сахарного диабета, особенно ИЗСД, уровень С-пептида в крови снижается, что говорит о недостаточности эндогенного инсулина. На рис. 7.28 отображено изменение концентрации С-пептида в крови при проведении глюкозотолерантного теста.

У здоровых людей через 30 мин после приема глюкозы концентрация С-пептида увеличивается почти в 3 раза, достигает максимума через 60-90 мин, превышая в 4-5 раз исходное значение (этот максимум достигается позднее, чем максимум инсулина, в связи с более продолжительным периодом полужизни С-пептида). Затем концентрация С-пептида постоянно уменьшается до 180 мин после нагрузки, однако даже через 3 ч его уровень, как правило, остается более высоким, чем до стимуляции. У больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом функция поджелудочной железы нарушена не полностью, определенная секреция инсулина еще сохранена, концентрация С-пептида после нагрузки глюкозой также увеличивается, однако этот подъем происходит более медленно. Повышение уровня С-пептида через 30 и 60 мин оказывается в 2 раза меньшим, и его снижение к 180 мин не происходит. У больных с ИЗСД и полностью отсутствующей функцией β-клеток поджелудочной железы С-пептид в крови практически не обнаруживается.

Рис. 7.28. Динамика концентрации С-пептида в крови: 1 - здоровые люди; 2 - больные инсулинонезависимым сахарным диабетом; 3 - больные инсулинозависимым сахарным диабетом

588

Источник KingMed.info

Причиной возникновения сахарного диабета считается недостаточность (абсолютная или относительная) инсулина. Определение концентрации инсулина в крови необходимо для дифференциации различных форм сахарного диабета, выбора лечебного препарата, подбора оптимальной терапии, установления степени недостаточности β-клеток. У здоровых людей при проведении глюкозотолерантного теста уровень инсулина в крови достигает максимума через 1 ч после приема глюкозы и снижается через 2 ч.

Глюкагон - полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Он имеет короткий период полураспада (несколько минут) и является функциональным антагонистом инсулина. Глюкагон секретируется α-клетками желудка, поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, однако возможна секреция эктопическими клетками в бронхах и почках. Референтные величины глюкагона в плазме у взрослых - 20-100 пг/мл (РИА). Гормон оказывает влияние на углеводный и липидный обмен в периферических тканях и прямое стимулирующее действие на β-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. При сахарном диабете сочетанность действий этих гормонов проявляется тем, что недостаток инсулина сопровождается избытком глюкагона, который, собственно, и является причиной гипергликемии.

При целом ряде патологических состояний наблюдается нарушение секреции инсулина и, соответственно, изменение динамики уровня инсулина в крови.

7.10.1. Нарушения инкреторной функции поджелудочной железы

Нарушение толерантности к глюкозе характеризуется замедлением подъема уровня инсулина в крови по отношению к нарастанию гликемии в процессе проведения глюкозотолерантного теста. Максимальный подъем уровня инсулина у этих больных наблюдается через 1,5-2 ч после приема глюкозы. Содержание в крови проинсулина, С-пептида, глюкагона в нормальных пределах.

ИЗСД. Базальный уровень инсулина в крови - в пределах нормы или снижен, наблюдается более низкий подъем уровня инсулина во все сроки проведения глюкозотолерантного теста. В ряде случаев определяется парадоксальная реакция при проведении теста. Содержание проинсулина и С-пептида снижено, уровень глюкагона либо в нормальных пределах, либо несколько повышен.

Инсулинонезависимый сахарный диабет. При легкой форме концентрация инсулина в крови натощак несколько повышена. В ходе проведения глюкозо-толерантного теста она также превышает нормальные величины во все сроки исследования. Содержание в крови проинсулина, С-пептида и глюкагона не изменено. При форме средней тяжести отмечается увеличение концентрации инсулина в крови натощак. В процессе проведения глюкозотолерантного теста максимальный выброс инсулина наблюдается на 60-й минуте, после чего происходит очень медленное снижение концентрации инсулина в крови. Поэтому высокое содержание инсулина наблюдается через 60, 120 и даже 180 мин после нагрузки глюкозой. Содержание проинсулина, С-пептида в крови снижено, глюкагона - увеличено.

Гиперинсулинизм. Опухоли поджелудочной железы, продуцирующие инсулин (инсулиномы), вторая по частоте (после передозировки инсулина у больных сахарным диабетом) причина развития гипогликемии. Инсулинома представляет собой опухоль (аденому), состоящую из β- клеток островков поджелудочной железы. Опухоль встречается у лиц любого возраста, обычно у пациента появляется единичная опухоль доброкачественного характера, но может быть множественной, сочетающейся с адематозом, в редких случаях - злокачественной. При органической форме гиперинсулинизма (инсулинома или незидиобластома) отмечается

589

Источник KingMed.info

внезапная и неадекватная продукция инсулина, которая обусловливает развитие гипогликемии обычно пароксизмального характера. Гиперпродукция инсулина не зависит от гликемии (обычно выше 144 пмоль/л). Отношение инсулин/глюкоза более 1:4,5. Диагноз не вызывает сомнений, если на фоне гипогликемии (концентрация глюкозы в крови менее 1,7 ммоль/л) уровень инсулина в плазме выше 72 пмоль/л (Лавин Н., 1999).

Определение С-пептида в крови нередко используется для установления причины возникающей гипогликемии. У больных с инсулиномой отмечается значительное увеличение концентрации С- пептида в крови. Для подтверждения диагноза проводят тест подавления С-пептида. Утром пациенту забирают кровь для определения С-пептида. Затем в течение 1 ч внутривенно вводят инсулин из расчета 0,1 ЕД/кг и повторно берут кровь. Если уровень С-пептида после введения инсулина снижается менее чем на 50%, можно с большой долей уверенности предположить наличие инсулинсекретирующей опухоли.

Мониторинг за содержанием С-пептида особенно важен у больных после оперативного лечения инсулиномы, обнаружение повышенного содержания С-пептида в крови указывает на метастазы или на рецидив опухоли.

Многие типы злокачественных опухолей - карциномы (особенно гепатоцеллюлярные) и саркомы приводят к развитию гипогликемии. Наиболее часто гипогликемия сопровождает опухоли мезодермального происхождения, напоминающие фибросаркомы и локализованные преимущественно в забрюшинном пространстве.

Функциональный гиперинсулинизм нередко наблюдается в клинике различных заболеваний с нарушениями углеводного обмена. Он характеризуется гипогликемией, которая может протекать на фоне неизмененных или даже повышенных уровней инсулина, и повышенной чувствительностью к введенному инсулину. Пробы с толбутамидом и лейцином отрицательные. Следует отметить, что у пациентов, которые самостоятельно бессистемно принимают препараты сульфонилмочевины, изменения результатов лабораторных тестов подобны для больных с инсулиномой - повышенное содержание С-пептида в крови; тем не менее уровень проинсулина у них в пределах нормы.

Клиницисту необходимо помнить и о таком моменте, как прием алкоголя, который вызывает гипогликемию при скудном приеме пищи или голодании. Наличие в крови антител к инсулину или его рецепторам также может провоцировать развитие гипогликемии.

Глюкагонома. Значительное увеличение концентрации глюкагона в крови является признаком глюкагономы - опухоли α-клеток островков Лангерганса. Глюкагонома составляет 1-7% всех островковоклеточных опухолей поджелудочной железы; чаще локализуется в ее теле или хвосте. Клинически глюкаго-нома проявляется синдромом Маллисона, включающим приобретенный сахарный диабет (в 75% легкого течения), дерматит (протекает циклически в течение 7-14 дней), тромбоз глубоких вен и депрессивное состояние. Диагностика заболевания основана на обнаружении в плазме крови очень высокой концентрации глюкагона - выше 500 пг/мл (может быть в пределах 300-9000 пг/мл). Диагностическое значение имеют гипохолестеринемия и гипоальбуминемия, встречающиеся практически у всех больных. Дополнительную информацию может дать тест угнетения глюкагона после нагрузки глюкозой. У пациента после ночного голодания исходно забирают кровь из вены для определения концентрации глюкозы и глюкагона. После этого пациент принимает перорально глюкозу в дозе 1,75 г/кг. Повторно кровь на исследования берут через 30, 60 и 120 мин. В норме в момент пиковой концентрации глюкозы в крови отмечается снижение уровня глюкагона до 15-50 пг/мл. У больных с

590