Клиническая_лабораторная_диагностика_2019_А_А_Кишкун_2_е_изд_

Источник KingMed.info

(гипокортицизм). Патология, при которой определяется повышение секреции одних гормонов и снижение других, относится к группе дисфункций коры надпочечников.

При заболеваниях коры надпочечников выделяют определенные синдромы.

• Гиперкортицизм:

-болезнь Иценко-Кушинга - гипоталамо-гипофизарное заболевание; - синдром Иценко-Кушинга

-кортикостерома (доброкачественная или злокачественная) или двусторонняя мелкоузелковая дисплазия коры надпочечников;

-АКТГ-эктопированный синдром: опухоли бронхов, поджелудочной железы, тимуса, печени, яичников, секретирующие АКТГ или КРГ;

-синдром феминизации и вирилизации (избыток эстрогенов и/или андрогенов).

•Гипокортицизм: - первичный; - вторичный; - третичный.

•Дисфункция коры надпочечников: - АГС.

Для исследования функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы определяют уровень АКТГ в плазме, кортизола в плазме, свободного кортизола в моче, ДГЭА-С в плазме, 17-ОНР в плазме. Проводят также фармакологические тесты.

7.4.5.1. Гиперкортицизм

Основными заболеваниями, проявляющимися признаками гиперкортициз-ма, выступают болезнь Иценко-Кушинга, синдром Иценко-Кушинга и АКTΓ-эктопированный синдром.

Болезнь Иценко-Кушинга - одно из наиболее тяжелых и сложных нейроэндокринных заболеваний, гипоталамо-гипофизарного генеза с последующим вовлечением надпочечников и формирования синдрома тотального гипер-кортицизма и связанного с ним нарушения всех видов обмена. Патогенетической основой болезни Иценко-Кушинга выступает нарушение обратной связи в функциональной системе гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников, характеризующееся постоянно повышенной активностью гипофиза и гиперплазией кортикотрофов или значительно чаще развитием АКTΓ-проду-цирующих аденом гипофиза и гиперплазией коры обоих надпочечников. Постоянно повышенная активность гипофиза возникает вследствие снижения дофаминовой активности гипоталамуса, ответственной за ингибирующее влияние на секрецию КРΓ и АКTΓ и повышение тонуса серотонинергической системы. Вследствие этого нарушается механизм регуляции функции гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы и суточный ритм секреции КРΓ - АКTΓ - кортизола; перестает действовать принцип обратной связи, т.е. рецепторы гипоталамуса не реагируют на высокий уровень свободного кортизола в крови; пропадает реакция на стресс - повышение кортизола под воздействием инсулиновой гипогликемии. В большинстве случаев болезни Иценко-Кушинга обнаруживаются аденомы гипофиза. Макроаденомы обнаруживаются у 5%, микроаденомы - у 80% больных. При наличии аденом клиническая картина болезни Иценко-Кушинга обусловлена избыточной продукцией аденомой АКTΓ и, как следствие, гиперплазией коры надпочечников.

В основе патогенеза болезни Иценко-Кушинга лежит не только повышение секреции АКTΓ гипофизом и кортизола надпочечниками, но и повышение секреции других гормонов надпочечников - альдостерона, андрогенов. Нарушения гипоталамо-гипофизарно-

511

Источник KingMed.info

надпочечниковых взаимоотношений при болезни Иценко-Кушинга сочетаются с изменением секреции других тропных гормонов гипофиза. Значительно уменьшается секреция CTΓ, TTΓ, ФCΓ, ЛΓ, а пролактина повышается.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно одновременное увеличение содержания в крови АКTΓ и кортизола, а также повышенная суточная экскреция с мочой свободного кортизола и 17оксикортикостероидов. Определение АКTΓ в крови необходимо в дифференциальной диагностике болезни и различных форм синдрома Иценко-Кушинга (табл. 7.6). Cекреция АКTΓ значительно снижена у больных с кортикостеромой и раком коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга). У лиц с болезнью Иценко-Кушинга и синдромом эктопического АКTΓ (патологическая секреция АКTΓ опухолью негипофизарного происхождения, чаще всего раком бронха или тимомой) уровень АКTΓ в крови повышен. Для дифференциальной диагностики между болезнью ИценкоКушинга и синдромом эктопического АКTΓ применяется проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном. У лиц с болезнью Иценко-Кушинга секреция АКTΓ после введения КРΓ значительно возрастает. АКTΓ-продуцирующие клетки опухолей негипофизарной локализации не имеют рецепторов КРΓ, поэтому у больных с синдромом эктопического АКTΓ уровень АКTΓ при этой пробе существенно не изменяется.

Таблица 7.6. Дифференциальная диагностика гиперкортицизма

Примечание: Н - нормальные величины показателя; ↑ - повышение показателя; ↓ - снижение показателя; ↓↓ - резкое снижение показателя.

Уровнь кортизола в крови при синдроме Иценко-Кушинга обычно повышен, но подвержен большим колебаниям ото дня ко дню, поэтому для подтверждения диагноза иногда приходится повторять исследования. У большинства больных нарушен нормальный суточный ритм колебания уровня кортизо-ла в крови, но наиболее показательны концентрации, определяемые в 8 и 20 ч. У значительной части лиц с болезнью и синдромом Иценко-Кушинга уровень кортизола в крови оказывается нормальным из-за ускорения метаболизма гормона или при проведении исследования во время неактивной фазы болезни Иценко-Кушинга. В таких случаях показаны дексаметазоновые тесты. Cниже-ние кортизола при проведении пробы в 2 раза и более по сравнению с фоном позволяет исключить болезнь Иценко-Кушинга, тогда как отсутствие подавления секреции кортизола на 50% и более подтверждает диагноз данного заболевания.

У большинства больных (до 90%) при синдроме и болезни Иценко-Кушинга содержание свободного кортизола в моче превышает 551,8 нмоль/л (Борн-стейн C.Р. и др. 2000). Очень высокая концентрация свободного кортизола в моче указывает на карциному надпочечника.

Алгоритм обследования при подозрении на синдром Иценко-Кушинга представлен на рис. 7.9 (Борстейн C.Р. и др., 2000). Чтобы подтвердить или опровергнуть этот диагноз, проводят тест на подавление уровня кортизола в крови КРΓ и дексаметазоном (чувствительность и специфичность теста приближаются к 100%). Данный метод основан на том, что при кушингоидных состояниях

512

Источник KingMed.info

прием дексаметазона подавляет избыточную продукцию кортизола и резко снижает чувствительность гипофиза к КРΓ; при синдроме ИценкоКушинга этого не происходит.

Рис. 7.9. Алгоритм обследования при подозрении на синдром Иценко-Кушинга (схема)

Увеличение концентрации кортизола в крови может быть выявлено при следующих заболеваниях: гипотиреоз, цирроз печени, терминальные состояния, некомпенсированный сахарный диабет, астматические состояния, состояние алкогольного опьянения у неалкоголиков.

513

Источник KingMed.info

Концентрация кортизола в крови с сохранением суточного ритма выделения повышена при стрессе, болевом синдроме, лихорадках.

Увеличение концентрации кортизола в крови с потерей суточного ритма выделения (суточный ритм монотонный) отмечается при острых инфекциях, менингитах, опухолях ЦНC, акромегалии, правожелудочковой недостаточности, печеночной недостаточности, почечной гипертонии, гиперфункции гипофиза, психической депрессии, приеме синтетических аналогов глюкокортикоидов (преднизон, преднизолон), эстрогенов, амфетамина.

Основным методом лечения болезни Иценко-Кушинга выступает оперативное удаление аденомы гипофиза. В случае неэффективности транссфенои-дальной операции необходимо повторно обследовать больного, чтобы убедиться в гипофизарном источнике АКTΓ. Подтверждение того факта, что гипофиз является действительным источником гиперпродукции, служит показанием к повторной операции, вплоть до тотальной гипофизэктомии. Хирургическое вмешательство с целью удаления гиперплазированных надпочечников (билатеральная адреналэктомия) для лечения болезни ИценкоКушинга в настоящее время применяется реже. Γлавным недостатком такой операции является развитие синдрома Нельсона у 30% больных после операции (более подробно о данном синдроме см. ниже). После операции патологические следствия избыточной секреции глюкокортикоидов во многом подвергаются обратному развитию. Падение концентрации кортизола в крови предельно повышает секрецию АКTΓ. В результате возрастает образование меланоцитстимулирующего гормона, что, как и при болезни Аддисона, может обусловить темную пигментацию кожи у таких пациентов. Больным с удаленными надпочечниками показаны заместительная терапия препаратами глюкокортикоидов и регулярный контроль за уровнем АКTΓ и кортизола в крови, что позволяет индивидуально регулировать дозу принимаемого препарата.

Синдром Иценко-Кушинга. Низкий уровень АКTΓ в сочетании с повышенным уровнем кортизола в плазме свидетельствует об автономной активности надпочечников и наличии синдрома Иценко-Кушинга. Причинами синдрома Иценко-Кушинга являются доброкачественные или злокачественные опухоли коры надпочечников или двусторонняя мелкоузелковая дисплазия коры надпочечников. Применение в этих случаях нескольких функциональных тестов позволяет дифференцировать синдром Иценко-Кушинга надпочечникового генеза от АКTΓ-зависимых форм синдрома Иценко-Кушинга (в том числе болезни Иценко-Кушинга). Tакими пробами являются большой дексаметазоно-вый тест на подавление секреции кортизола и тест на стимуляцию надпочечников КРΓ. При первичном синдроме Иценко-Кушинга надпочечникового генеза и синдроме эктопической секреции АКTΓ секреция кортизола не изменяется под воздействием дексаметазона, для такого первичного синдрома Иценко-Кушинга характерен низкий или неопределяемый уровень АКTΓ в плазме крови. При дифференциальной диагностике болезни Иценко-Кушин-га и синдрома эктопической секреции АКТГ необходимо исследовать кровь, взятую из правого и левого нижних каменистых синусов и периферической вены, чтобы определить, различается ли уровень АКТГ.

Синдром эктопической продукции АКТГ наиболее часто встречается среди синдромов эктопической продукции других гормонов. Синдром гиперкорти-цизма, вызванный эктопической продукцией АКТГ, выявляется при опухолях как неэндокринных органов, так и эндокринных желез. Чаще всего этот синдром развивается при раке легких, карциноиде и раке бронхов, злокачественных тимомах, первичных карциноидах тимуса и других опухолях средостения. Реже синдром сопровождает опухоли околоушных желез, мочевого и желчного пузыря, пищевода, желудка, толстого кишечника, меланоме, лимфосаркоме. Эктопическая

514

Источник KingMed.info

продукция АКТГ обнаруживается при опухолях эндокринных желез: раке клеток островков Лангерганса, медулярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме, нейробластоме, раке яичников, яичек, предстательной железы. Характерным признаком синдрома эктопической продукции АКТГ является непосредственная связь эндокринного синдрома с опухолью какоголибо органа и высоким уровнем АКТГ. При АКТГ-эктопированном синдроме в опухолях наблюдается также синтез серотонина и гастрина, ЛГ и ФСГ. Вследствие длительного высокого уровня АКТГ в крови развивается гиперплазия коры надпочечников и повышается секреция кортизола.

При АКТГ-эктопированном синдроме содержание АКТГ в плазме крови повышается от 22 пмоль/л до 220 пмоль/л и более. Так, у 30-70% больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого выявляют повышенный уровень АКТГ в крови. Повышенное содержание АКТГ в крови обнаруживается также при медуллярном раке щитовидной железы и раке вилочковой железы в 20-90% случаев, при раке яичника - в 20%, при раке молочной железы - в 41%, при раке желудка - в 54%, при раке толстой кишки - в 27% случаев. В диагностическом плане при АКТГ-эктопированном синдроме клиническое значение имеют концентрации АКТГ в крови выше 44 пмоль/л и результаты селективного определения содержания гормона в различных венах. Наиболее важное значение имеет определение отношения концентрации АКТГ в крови, полученной путем катетеризации из нижнего височного синуса, к одновременно определяемому уровню гормона в крови периферической вены. Это отношение при эктопированных опухолях составляет 1,5 и ниже, а при болезни Иценко-Кушинга он колеблется от 2,2 до 16,7.

Для АКТГ-эктопированного синдрома характерно значительное увеличение скорости секреции кортизола по сравнению с другими формами гиперкор-тицизма. Если при болезни ИценкоКушинга скорость секреции кортизола составляет около 100 мг/сут, то при эктопированных опухолях она составляет 200-300 мг/сут.

Наилучшим способом различить гипофизарный и эктопический источник АКТГ служит одновременное двустороннее исследование крови из нижних пещеристых синусов на содержание АКТГ. Через яремные вены катетеры вводят в нижние пещеристые синусы, через которые происходит дренаж гипофиза, забирают пробы крови и исследуют в них содержание АКTΓ. Если уровень АКTΓ в пещеристых синусах значительно выше, чем в периферической крови, то источником гиперсекреции АКTΓ является гипофиз. Если нет градиента между содержанием АКTΓ в пещеристых синусах и периферической крови, вероятно, источником повышенного уровня гормона является карциноидная опухоль другой локализации. Достоверность данного метода исследования повышается, если забор и исследование крови из пещерных синусов производится на фоне введения КРΓ (проба с КРΓ). Исследование уровней АКTΓ в правом и левом пещеристых синусах при болезни Иценко-Кушинга может подсказать нейрохирургу, на какой стороне гипофиза лучше искать опухоль при проведении транссфеноидальной операции.

7.4.5.2. Гипокортицизм

Cнижение продукции гормонов корой надпочечников может происходить в результате повреждения надпочечников различного генеза (первичная надпочечниковая недостаточность) или дисфункции гипофиза (вторичная надпочечниковая недостаточность), или гипоталамуса (третичная надпочечниковая недостаточность).

Первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона). Cреди причин, приводящих к развитию первичной надпочечниковой недостаточности, различают следующие:

515

Источник KingMed.info

-аутоиммунное поражение надпочечников (нередко сочетающееся с аутоиммунным поражением других эндокринных желез - щитовидной, паращитовидных, поджелудочной железы, яичников и кожи);

-удаление надпочечников по поводу болезни Иценко-Кушинга и других заболеваний;

-бактериальные и грибковые инфекции (туберкулез, бластомиоз, гисто-плазмоз, менингококковая инфекция, сепсис);

-амилоидоз;

-гемохроматоз;

-метастазы рака (чаще рака бронхов, молочной железы);

-осложнения при использовании различных лекарственных препаратов (антикоагулянты, блокаторы стероидогенеза в надпочечниках - ами-ноглутетимид, хлодитанρ, кетоконазол; барбитураты, спиронолактон, рифампинρ).

При первичной надпочечниковой недостаточности в результате деструктивных процессов в коре надпочечников снижается продукция глюкокортико-идов, минералокортикоидов и андрогенов, что приводит к нарушению всех видов обмена в организме. Наиболее грозные симптомы болезни Аддисона обусловлены недостаточностью минералокортикоидов (альдостерона). Недостаточность альдостерона приводит к повышенной потере натрия и хлоридов с мочой. Первоначально выведение натрия сопровождается адекватными потерями воды, поэтому концентрация натрия в крови остается в пределах нормы. В дальнейшем уменьшение объема циркулирующей крови приводит к стимуляции секреции АДΓ, в результате чего реабсорбция воды увеличивается в большей степени, чем натрия, что приводит к развитию гипонатриемии. Длительное течение заболевания приводит к дегидратации и развитию гипотонии. Cреди других нарушений водно-электролитного баланса выявляют повышение уровня калия в крови и метаболический ацидоз.

Недостаточность глюкокортикоидов усугубляет водно-электролитные сдвиги и гипотонию, происходят глубокие изменения углеводного обмена: повышается чувствительность к инсулину, ослабевают процессы глюконеогенеза - в результате появляется тенденция к гипогликемии; угнетается синтез белка, снижается активность ферментов, тормозится эритро- и лейкопоэз (количество лимфоцитов увеличено).

Cнижение продукции половых гормонов приводит к ослаблению анаболических процессов, особенно в мышцах (гипоплазия и атрофия), нарушению половых функций - импотенции у мужчин, нарушению менструального цикла у женщин.

При выраженной декомпенсации состояния больных с хронической надпочечниковой недостаточностью (в результате стресса, острой инфекции, хирургического вмешательства) может развиться острая надпочечниковая недостаточность - аддисонический криз. Он развивается в течение нескольких суток или даже часов. Заболевание, вызванное тромбозом или эмболией вен надпочечников, носит название синдрома Уотерхауса-Фридериксена.

Наиболее частыми лабораторными признаками первичной надпочечниковой недостаточности являются гипонатриемия и гиперкалиемия. У больных может также развиваться нормоцитарная нормохромная анемия, а в мазках периферической крови обнаруживают эозинофилию и лимфоцитоз.

516

Источник KingMed.info

Γормональная диагностика первичной надпочечниковой недостаточности основана на исследовании всей гипоталамо-гипофизарной оси. При первичной недостаточности коры надпочечников уровень АКTΓ в крови значительно повышен - в 2-3 раза и более. Нарушается ритм секреции АКTΓ - содержание АКTΓ в крови как утром, так и вечером повышено. Уровень АКTΓ в крови при вторичной надпочечниковой недостаточности снижается в отличие от первичной. Для оценки остаточного резерва АКTΓ проводят тест с КРΓ. При недостаточности гипофиза реакция на КРΓ отсутствует. При локализации процесса в гипоталамусе (отсутствие КРΓ) тест может быть положительным, но ответ АКTΓ и кортизола на введение КРΓ замедлен. Для первичной надпочечниковой недостаточности характерно снижение концентрации альдостерона в крови.

Уровень кортизола у больных с первичной и вторичной надпочечниковой недостаточностью в крови и уровень свободного кортизола в моче снижены. У лиц с нерезко выраженной надпочечниковой недостаточностью концентрация кортизола в крови может быть нормальной вследствие замедления метаболизма гормона. В связи с этим в сомнительных случаях необходимо проводить функциональные пробы с препаратами АКTΓ. К таким пробам относятся проба с однократным внутримышечным введением кортикотропина и проба с внутривенным введением синактена. У здорового человека уровень кортизола в крови после введения этих препаратов увеличивается в 2 раза и более. Отсутствие реакции на введение препаратов свидетельствует о наличии первичной надпочечниковой недостаточности.

Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность возникает в результате поражения головного мозга с последующим снижением продукции АКТГ и развитием вторичной гипоплазии или атрофии коры надпочечников. Обычно вторичная надпочечниковая недостаточность развивается одновременно с пангипопитуитаризмом, но встречаются единичные случаи и изолированной недостаточности АКТГ врожденного или аутоиммунного характера. Наиболее частой причиной третичной недостаточности надпочечников является длительное использование подавляющих доз глюкокортикоидов в лечении воспалительных или ревматических заболеваний. Подавление секреции КРГ с последующим развитием недостаточности надпочечников является парадоксальным последствием успешного лечения синдрома Иценко-Кушинга. Клиническая картина заболевания аналогична первичной недостаточности надпочечников, за исключением гиперпигментации (отсутствует меланоцитстимулирующий гормон эффект АКТГ и пропиомеланокортин) и гиперкалие-мии. Вторичная и третичная надпочечниковая недостаточность часто сочетается с гипотиреозом, гипогонадизмом, а у молодых лиц и с отставанием в росте (следствие пангипопитуитаризма).

Содержание АКТГ в крови при вторичной надпочечниковой недостаточности снижено в отличие от первичной. Определяют низкие концентрации кортизола в крови и свободного кортизола в моче. При вторичной надпочечниковой недостаточности в первые дни после стимуляции синактеном экскреция свободного кортизола может не возрастать, но в последующие 3-5 сут содержание гормона в моче сравнимо с таковыми у здоровых людей после стимуляции. Следует отметить, что применяемый тест для дифференциальной диагностики первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности (повышение секреции кортизола и экскреции 17оксикортикостероидов после введения препаратов АКТГ) у лиц со вторичной недостаточностью информативен только на ранней стадии заболевания. При длительно существующей вторичной надпочечниковой недостаточности развивается атрофия коры надпочечников, и они утрачивают способность увеличивать секрецию глюкокортикоидов в ответ на введение АКТГ.

517

Источник KingMed.info

Для оценки остаточного резерва АКТГ проводят тест с КРГ. В случае недостаточности гипофиза (вторичный гипокортицизм) реакция на КРГ отсутствует. При локализации процесса в гипоталамусе (отсутствие КРГ - третичный гипокортицизм) тест может быть положительным, но отмечается замедленный ответ АКТГ и кортизола на введение КРГ.

Так как вторичная надпочечниковая недостаточность обычно сочетается со вторичной недостаточностью других эндокринных желез (половых, щитовидной), а также дефицитом СТГ, необходимо проводить исследование гормонов, характеризующих состояние этих эндокринных органов, для комплексного лечения заболевания.

Cиндром Нельсона - заболевание, возникающее после тотального удаления надпочечников при болезни Иценко-Кушинга; характеризуется хронической надпочечниковой недостаточностью, гиперпигментацией кожных покровов, слизистых и наличием опухоли гипофиза.

Удаление надпочечников и выключение из патогенетической цепи функции коры надпочечников создает условия для более глубоких нарушений в гипоталамо-гипофизарной системе. Происходит прогрессивное увеличение секреции АКTΓ, свидетельствующее о гиперпластическом процессе в гипофизе, нарушается суточный ритм секреции гормона (он носит монотонный характер), рецепторы опухолей гипофиза теряют свою специфичность, их функции не автономны и зависят от гипоталамической и центральной регуляции. Помимо увеличения уровня АКTΓ, в патогенезе синдрома Нельсона важное значение имеет вненадпочечниковое действие этого гормона на мела-ноциты и метаболизм кортикостероидов. Действие на меланоциты объясняется способностью АКTΓ быстро конвертироваться в меланоцитстимули-рующий гормон в средней доле гипофиза. У больных синдромом Нельсона АКTΓ уменьшает связывание кортизола и его метаболитов, ускоряет период полураспада кортикостероидов и участвует в перераспределении стероидов в организме. Повышается также скорость превращения кортизола в 6-β-окси-кортизол. Все эти вненадпочечниковые эффекты АКTΓ вызывают ускоренный метаболизм глюкокортикоидных и минералокортикоидных гормонов у больных, что объясняет повышенную потребность у больных синдромом Нельсона в синтетических аналогах кортизола для компенсации надпочечниковой недостаточности.

Для синдрома Нельсона характерно повышение уровня АКTΓ в крови. Cу-ществует корреляция между степенью меланодермии и уровнем АКTΓ в плазме крови. Γиперпигментация, выраженная только в местах трения и послеоперационных швах, сопровождается увеличением АКTΓ до 66 пмоль/л. У больных с черным оттенком кожи и темно-фиолетовой окраской слизистых оболочек содержание АКTΓ составляет более 220 пмоль/л. Уменьшение меланодермии вместе со снижением уровня АКTΓ в крови являются объективными критериями адекватной заместительной терапии кортикостероидами и лечения, направленного на подавление секреции АКTΓ (серотониновые блокаторы; препараты, стимулирующие синтез γ-аминомаслянной кислоты в гипоталамусе).

При проведении дифференциального диагноза между синдромом Нельсона и эктопической секрецией АКTΓ необходимо проводить одновременное двустороннее исследование крови из нижних пещеристых синусов на содержание АКTΓ (см. выше болезнь Иценко-Кушинга), что позволяет уточнить локализацию процесса.

Надпочечниковая недостаточность при синдроме Нельсона характеризуется лабильным течением и часто декомпенсируется без видимых причин (малые и большие кризы). В связи с этим очень важно при наблюдении за такими больными следить за показателями водноэлектролитного обмена. Ориентируясь на эти показатели, можно вовремя изменять дозы принимаемых минерало-кортикоидов на более адекватные.

518

Источник KingMed.info

После хирургического лечения (транссфеноидальной операции с удалением кортикотропиномы) определение уровня АКТГ в плазме крови позволяет оценить радикальность операции.

7.4.5.3. Адреногенитальный синдром

В основе АГС лежит наследственный дефицит различных ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов. Различают несколько форм АГС, клинические проявления которых зависят от дефицита конкретного фермента: 21-гидроксилазы, 11-β-гидроксилазы, 3-β- оксидегидрогеназы, Р450SCC (20,22-десполаза), 17-гидроксилазы. Общим для всех форм АГС является нарушение синтеза кортизола, регулирующего секрецию АКТГ по принципу механизма обратной связи.

Снижение содержания кортизола в крови способствует усиленному выделению передней долей гипофиза АКТГ, что ведет к гиперфункции надпочечников, ее гиперплазии и увеличению секреции стероидных предшественников, из которых синтезируются андрогены. Однако большое количество андрогенов не в состоянии по принципу обратной связи уменьшить выделение гипофизом АКТГ. В результате в коре надпочечников накапливается избыточное количество 17-α-гидроксипрогестерона как из-за недостаточного его превращения в кортизол, так и вследствие усиленного его образования.

Наиболее часто (80-95% всех случаев) обнаруживается недостаточность 21-гидроксилазы, которая необходимадля превращения 17-ОНР в 11-дезокси-кортизол и далее в кортизол. У каждой третьей больной с этим типом энзимного дефекта наблюдаются грубые нарушения синтеза кортизола и недостаточный синтез альдостерона. Клинически это выражается в синдроме потери соли. Организм не способен удерживать натрий, в результате чего наступает потеря его с мочой, дегидратация, коллапс. Смерть больных детей обычно происходит в первые недели жизни.

Учитывая тяжесть заболевания АГС, быструю смерть детей при синдроме потери соли, выраженную вирилизацию гениталий у новорожденных с женским генетическим полом, вплоть до регистрации их как мальчиков, и возникающие трудности в дальнейшем лечении, а также психологические проблемы, решающее значение приобретает проблема выявления гетерозиготного носи-тельства мутантного гена и проведение на этой основе пренатальной диагностики состояния плода. У гетерозиготных супругов вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Пренатальная диагностика основана на определении 17-ОНР в амниотической жидкости, так как надпочечники плода начинают функционировать на 3 мес внутриутробного развития. Постнатальная диагностика основана на определении 17-ОНР в крови новорожденного. Высокий уровень 17-ОНР в крови или амниотической жидкости свидетельствует о наличии у больного АГС.

Менее тяжелая форма недостаточности 21-гидроксилазы (неклассическая форма АГС) имеет более поздние клинические проявления - в период полового созревания или позднее. При данной клинической форме заболевания повышение уровня 17-ОНР в крови не столь выражено, как при классической форме, а иногда вообще отсутствует. Однако его уровень резко повышается через 60 мин после внутривенного введения 0,25 мг АКTΓ.

Важнейшую роль в диагностике АΓC, обусловленного дефектом 21-гидро-ксилазы, играет определение уровня 17-ОНР, ДΓЭА-C и тестостерона в крови, которые могут превышать норму в 5-10 раз и более. Уровень 17-ОНР в крови выше 24 нмоль/л подтверждает диагноз врожденной гиперплазии надпочечников. Если он составляет 9-24 нмоль/л, для дифференциальной диагностики синдрома поликистозных яичников и АΓC показана проба с АКTΓ. Cледует помнить, что при неклассической форме недостаточности 21-гидроксилазы базальный уровень 17-ОНР

519

Источник KingMed.info

может быть ниже 9 нмоль/л. В связи с этим при подозрении на АΓC пробу с АКTΓ проводят даже при низком базальном уровне 17-ОНР. В норме у женщин через 60 мин уровень 17-ОНР обычно не достигает 12 нмоль/л, при классической форме АΓC превышает 90 нмоль/л, при неклассической форме - 45 нмоль/л (Берек Дж., 2002). У гетерозиготных носителей мутантного гена, кодирующего 21-гидроксилазу, уровень 17-ОНР после стимуляции АКTΓ повышается до 30 нмоль/л. При подозрении на недостаточность 11- β -гидроксилазы во время проведения пробы с АКTΓ одновременно определяют содержание 17-ОНР и 11-дезоксикортизола в сыворотке крови. В случае недостаточности 11-β-гидроксилазы регистрируется одновременное повышение уровня 2 гормонов. Для выявления недостаточности 3-β-оксидегидро-геназы во время пробы с АКTΓ исследуют уровень 17-ОНР и ДΓЭА. Повышение содержания гормонов в крови подтверждает диагноз.

Одной из причин повышения уровня 17-ОНР в крови могут быть опухоли коры надпочечников. Эффективным методом дифференциальной диагностики выступает проба с дексаметазоном. Перед пробой у больного забирают кровь для определения 17-ОНР, а за сутки перед пробой собирают суточную мочу для определения 17-α-гидроксипрогестерона и 17-КC. Взрослым дают внутрь по 2 мг дексаметазона через каждые 6 ч после еды в течение 48 ч. После окончания приема дексаметазона повторно берут кровь и собирают суточную мочу. При АΓC проба положительная - уровень 17-ОНР в крови резко падает, а экскреция 17-кетостероидов с мочой снижается более чем на 50%. При опухолях (андростеромах, арренобластомах) проба отрицательная, содержание гормонов не снижается или уменьшается незначительно.

7.5. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Заболевания щитовидной железы по распространенности занимают второе место среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета. Они развиваются в результате изменений биосинтеза тиреоидных гормонов, нарушений механизмов регуляции функции щитовидной железы или нарушений действия гормонов на ткани. Лабораторные исследования, которые включают определение концентрации тиреоидных гормонов, играют важную роль в диагностике, мониторинге (отслеживании) эффективности лечения заболеваний щитовидной железы. Нарушениями функции щитовидной железы страдает около 5% взрослого населения, поэтому исследование уровня тиреоидных гормонов в крови наиболее широко используется в клинической практике.

7.5.1. Биосинтез гормонов щитовидной железы

Щитовидная железа состоит из двух долей и перешейка. У трети людей имеется добавочная пирамидальная долька, отходящая от перешейка. Располагается щитовидная железа на передней поверхности шеи в нижней ее трети и имеет бабочкообразную или подковообразную (реже) форму. Она охватывает спереди трахею (дыхательное горло) и хрящи гортани, располагаясь чуть ниже щитовидного хряща, который как щит закрывает гортань. Из-за этого соседства железа и получила свое название - щитовидная. Средняя масса щитовидной железы у взрослого человека колеблется от 15 до 30 г. Щитовидная железа снабжается кровью четырех артерий, причем интенсивность кровообращения в ней значительно превосходит все другие, без исключения, органы и ткани. За минуту через железу прокачивается около 300 мл крови. Таким образом, практически вся кровь, которая циркулирует в нашем организме, проходит через щитовидную железу примерно за 17 мин. Доли железы покрывают крупные сосуды (общую сонную артерию, яремную вену), нервы (возвратные), околощитовидные железы и примыкают сзади к пищеводу.

520