Клиническая_лабораторная_диагностика_2019_А_А_Кишкун_2_е_изд_

Источник KingMed.info

3) С21 - гестагены с основным представителем - прогестероном.

В женском организме местом синтеза наиболее важных половых стероидов (т.е. эстрогенов, гестагенов и андрогенов) выступают яичники и кора надпочечников, а во время беременности - плацента. Принципиальные половые стероиды для мужского организма - андрогены, которые синтезируются в яичках и в небольшом количестве - в коре надпочечников. Биосинтез половых стероидов в яичниках и яичках представлен на рис. 7.16.

Рис. 7.16. Биосинтез половых стероидов (схема)

Все половые стероиды и гормоны коры надпочечников являются производными холестерина. Стероиды липофильны, это означает их низкую способность растворяться в воде, поэтому в крови 95% стероидных гормонов находятся в связанном состоянии со специфическими транспортными белками. С помощью транспортных белков гормоны переносятся к своим органам-мишеням. Только свободные, не связанные с белком стероиды являются биологически активными. Стероидсвязывающий глобулин специфично связывает эстрадиол и андрогены, в то время как кортикостероидсвязывающий глобулин связывает прогестерон и глюкокортикоиды. Помимо своей транспортной функции, гормонсвязывающие белки защищают стероиды от метаболической инактивации по пути от секретирующей железы к органу-мишени. Рассмотрим все три основные группы половых стероидов.

Эстрогены. Главным представителем эстрогенов является эстрадиол, который обладает наивысшей биологической активностью. Эстрон образуется из эстрадиола ферментативным путем и не обладает выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецепторами клеток). В течение беременности эстрон может определяться в нарастающих концентрациях. В этом случае гормон синтезируется из ДГЭА-С, образующегося в коре надпочечников плода. Таким образом, эстрон является одним из показателей, характеризующих состояние плода.

541

Источник KingMed.info

В женском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, оболочке и гранулезных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла эстрадиол синтезируется исключительно клетками оболочки фолликула, в то время как гранулезные клетки лютеинизируются и переключаются на синтез прогестерона. При наступлении беременности массированная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстрогенов, прежде всего эстрона в постменопаузе, относится кора надпочечников и периферическая жировая ткань, ввиду их способности ароматизировать андрогены.

Секреция эстрогенов усиливается в ответ на выход ФСГ из гипофиза. В гипоталамусе и гонадотрофах передней доли гипофиза возросший уровень эстра-диола в крови подавляет секрецию ГРГ и ФСГ. Определение концентрации эстрадиола необходимо для оценки функции яичников. Референтные величины эстрадиола в сыворотке крови приведены в табл. 7.10.

Таблица 7.10. Референтные величины эстрадиола в сыворотке крови

Достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не обнаружено, обычно они образуются из тестостерона.

Органами-мишенями эстрогенов у женщин являются матка, влагалище, вульва, фалопиевы трубы и молочные железы. Гормоны данной группы отвечают за развитие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические особенности женщин. Эстрогены вызывают закрытие эпифизарных точек роста.

Изменения концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла отражены на рис. 7.17. Уровень эстрадиола остается низким в начале и середине фолликулиновой фазы менструального цикла. За 3-5 дней до возникновения пика ЛГ уровень эстрадиола начинает расти и достигает максимальных значений примерно за 12 ч до пика ЛГ. После резкого падения до наименьших значений, наблюдаемых спустя 48 ч после пика ЛГ, уровень эстради-ола начинает снова подниматься. Максимальная концентрация достигается на 9-й день после овуляции, и затем к концу цикла концентрация гормона вновь падает по мере атрезии желтого тела.

542

Источник KingMed.info

Рис. 7.17. Изменение концентрации эстрадиола в течение нормального менструального цикла

При заболеваниях уровень эстрадиола в крови может быть снижен, повышен или неизменен. Низкие уровни эстрадиола характерны для заболеваний гипоталамуса или гипофиза; высокие уровни наблюдаются при эстрогенсекре-тирующих опухолях или фолликулярных кистах яичников. В таких случаях избыток эстрадиола добавляет секрецию ЛГ и ФСГ, приводя к ановуляции.

Гестагены продуцируются в яичниках, яичках, в коре надпочечников, а во время беременности - плацентой. Действие гестагенов направлено на осуществление нормальной репродуктивной функции организма. Основным представителем этой группы гормонов является прогестерон.

Прогестерон (женский стероидный гормон) способствует пролиферации слизистой матки, облегчает имплантацию оплодотворенного яйца, синтезируется желтым телом. После оплодотворения главным его источником становится плацента. Измерение концентрации прогестерона в крови проводится с целью подтверждения или исключения овуляции во время менструального цикла. Референтные величины прогестерона в сыворотке крови представлены в табл. 7.11.

Таблица 7.11. Референтные величины прогестерона в сыворотке крови

Главным органом-мишенью прогестерона является матка. Гормон вызывает секреторную трансформацию пролиферативно утолщенного эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Более того, прогестерон несет на себе важную контрольную функцию в системе гонадотропины-гонадные стероиды и вызывает стимуляцию теплового центра. Это приводит к повышению температуры тела на 0,5 °С в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.

Изменения концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла представлены на рис. 7.18. До момента окончания пика ЛГ концентрация прогестерона остается крайне низкой. Параллельно с эстрадиолом уровень прогестерона начинает подниматься во вторую половину цикла. Это означает, что лютеинизация завершена. К концу цикла концентрация прогестерона снова падает и достигает значений первой, фолликулиновой фазы, в которой воздействие желтого тела практически отсутствует. Данное резкое падение концентрации прогестерона вызывает менструальное кровотечение.

Главными представителями андрогенов в женском организме являются тестостерон, андростендион и ДГЭА-С. Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо (половое влечение) и оказывают влияние на размер клитора и больших половых губ.

543

Источник KingMed.info

В организме мужчин главными представителями андрогенов являются тестостерон и дигидротестостерон. Бóльшая часть тестостерона в сыворотке связана с стероидсвязывающим глобулином (около 60%). Доля свободного тестостерона составляет 1-3%, а доля тестостерона, связанного с альбумином, - около 40%. В органы-мишени (простата, семенные пузырьки и кожа) может проникать только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Достигнув органа-мишени и проникнув внутрь клеток, тестостерон превращается в дигидротестостерон (основное количество образуется в предстательной железе), и только после этого дигидротестостерон оказывает свой биологический эффект. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андрогенов осуществляется напрямую. В сравнении с тестостероном биологическая активность других андрогенов, таких как андростендиол, дигидротестостерон, андростерон, эпиандростерон, ниже в 5-20 раз. ДГЭА-С продуцируется в коре надпочечников, но, по сути, андрогенной активности не имеет. Гиперандрогенемия у женщин ведет к вирилизации и нарушениям фертильности. Это обусловливает важность определения андрогенов в диагностике женского бесплодия.

Рис. 7.18. Изменение концентрации прогестерона в течение нормального менструального цикла

Тестостерон - андрогенный гормон, ответственный за вторичные половые признаки у мужчин. Важнейшим источником тестостерона являются клетки Лейдига семенников. Примерно 2% циркулирующего в крови тестостерона находится в свободном состоянии. Только свободный тестостерон способен проникать в клетку, связываться с внутриклеточными рецепторами, проникать в ядро, изменять генную транскрипцию и в конечном итоге реализовывать свои биологические эффекты. Тестостерон поддерживает сперматогенез, стимулирует рост и функционирование добавочных половых желез, а также развитие полового члена и мошонки. Гормон обладает анаболическим эффектом главным образом в отношении костей и мышц. За счет непосредственного воздействия на костный мозг, а также путем активации синтеза эритропоэти-на в почках тестостерон стимулирует эритропоэз. Гормон также необходим для поддержания либидо и потенции. Синтез тестостерона контролируется ЛГ передней доли гипофиза. У мужчин это главный андроген, обусловливающий достижение половой зрелости. Концентрация гормона в крови увеличивается после физической нагрузки. Референтные величины тестостерона в сыворотке крови приведены в табл. 7.12.

У врослых здоровых мужчин пик концентрации тестостерона приходится на утреннее время и снижается к вечеру минимум на 25%. После 50 лет отмечается прогрессирующее снижение содержания тестостерона в сыворотке крови.

544

Источник KingMed.info

Таблица 7.12. Референтные величины тестостерона в сыворотке крови

7.6.1.3. Гормоны и белки плаценты

При беременности формирующаяся плацента синтезирует целый ряд гормонально-активных пептидов и белков, исследование которых играет важную роль в ранней диагностике патологии беременности и плода. Наиболее широко в клинической практике используется определение ХГ, эстриола и ассоциированного с беременностью протеин А.

ХГ - гликопротеин с молекулярной массой около 46 000, состоящий из двух субъединиц - альфа и бета. Белок секретируется клетками трофобласта. ХГ выявляется в сыворотке беременной женщины на 8-12-й день после оплодотворения. В течение I триместра беременности концентрация ХГ быстро повышается, удваиваясь каждые 2-3 сут. В дальнейшем динамика нарастания уровня ХГ замедляется, достигая максимума на 8-10-й нед беременности, после чего начинает снижаться и в течение второй половины беременности остается относительно постоянной (табл. 7.13).

Таблица 7.13. Содержание хорионического гонадотропина в сыворотке крови в динамике физиологической беременности

545

Источник KingMed.info

Физиологической ролью ХГ является стимуляция синтеза прогестерона желтым телом и развитие эмбриобласта на ранних стадиях беременности. Считается также, что ХГ стимулирует синтез тестостерона мужскими половыми железами плода и оказывает воздействие на кору надпочечников эмбриона. Гормон выделяется с мочой уже на 8-й день после оплодотворения. Обнаружение в сыворотке крови или моче служит методом ранней диагностики беременности и патологии развития беременности. В онкологии используется для контроля лечения трофобластических и герминогенных опухолей.

Кроме целых молекул ХГ в периферической крови могут циркулировать в меньшем количестве свободные α- и β-субъединицы. В клинической практике широко используется определение β- ХГ. Референтные величины уровня β-ХГ в сыворотке у взрослых небеременных женщин составляют до 5 МЕд/л. В моче при беременности 6 нед уровень β-ХГ составляет 13 000 МЕд/сут, 8 нед - 30 000 МЕд/сут, 12-14 нед - 105 000 МЕд/сут, 16 нед - 46 000 МЕд/сут, более 16 нед - 5000-

20 000 МЕд/сут.

Для диагностики патологии беременности необходимо оценивать динамику изменения концентрации ХГ или м-ХГ. Так, на начальных этапах физиологической беременности концентрация ХГ в плазме крови возрастает в 2 раза каждые 1,98 дня; повышение уровня ХГ менее чем на 66% за 48 ч в 85% наблюдений свидетельствует в пользу эктопической беременности или самопроизвольного выкидыша.

ВI триместре соотношение свободного β-ХГ и ХГ составляет 1-4%, а во II и III триместре - менее 1%. При наличии хромосомных аббераций у плода уровень свободного β-ХГ повышается быстрее, чем концентрация общего ХГ, поэтому определение β-ХГ предпочтительнее для пренатального скрининга в ходе I триместра беременности (оптимально в 9-11 нед).

Вкрови женщин, беременных плодом с синдромом Дауна, болезнью Эдвард-са, во II триместре беременности средний уровень ХГ повышен, что используется в качестве метода массового пренатального обследования матерей во II триместре беременности, с помощью которого можно сформировать среди женщин группу высокого риска по наличию у плода врожденных пороков развития.

Несвязанный (свободный) эстриол. Он является основным эстрогенным гормоном, синтезируемым плацентой в период беременности. Несвязанный эстри-ол проходит через плаценту и попадает в материнское кровяное русло, где он быстро превращается в глюкуронидные и сульфатные производные, что облегчает процесс его экскреции. Время полужизни эстриола в материнском кровяном русле составляет всего 20-30 мин. В связи с этим его определение является удобным и быстрым способом оценки текущего состояния плода. Уровень эстриола в крови постоянно растет на протяжении беременности и особенно быстро в ее последнюю треть (28-40 нед). Содержание свободного эстриола в сыворотке при различных сроках беременности в норме представлено в табл. 7.14.

546

Источник KingMed.info

Таблица 7.14. Содержание свободного эстриола в сыворотке беременных

Внезапное снижение продукции эстриола приводит к быстрому падению концентрации несвязанного эстриола в материнской сыворотке. Определение последнего имеет ряд преимуществ перед определением общего в сыворотке или моче. Уровень несвязанного эстриола не зависит от наличия заболеваний почек или печени матери и от применения различных антибиотиков. Уровень несвязанного эстриола более точно отражает вероятный исход беременности у больных сахарным диабетом.

Концентрацию эстриола в жидкостях организма обычно измеряют с целью определения состояния плода, в частности, у беременных с высокой степенью риска преждевременных родов или гибели плода. Концентрация эстриола в сыворотке постепенно возрастает в первые 20 нед беременности. В течение последней трети беременности нарастание идет быстрее. В связи с тем, что диапазоны нормальных и ненормальных концентраций сывороточного несвязанного эстриола очень широки и в значительной степени перекрываются, недостаточно 1 раз измерить эстриол. Необходимо постоянно следить за пациенткой, чтобы установить индивидуальную тенденцию. Постоянно низкий уровень или внезапное и продолжительное падение уровня сывороточного эстриола в течение последней трети беременности является указанием на патологию плода и, возможно, на его гибель.

Ассоциированный с беременностью протеин А (pregnancy-associated plasma protein A, РАРР-А)

был обнаружен в сыворотке крови беременных женщин в 1974 г. Белок имеет молекулярную массу 820 000, тетрамерное строение, развитый углеводный компонент и выраженное сродство к гепарину. Молекула ассоциированного с беременностью протеина А имеет субъединичное строение, идентичное α2-макроглобулину, который является ингибитором практически всех известных протеиназ. Поэтому РАРР-А также обладает антипротеи-назной активностью по отношению к плазмину, трипсину, эластазе нейтрофилов, коллагеназе, тромбину. Референтные величины ассоциированного с беременностью протеин А для беременных женщин: беременность 1-13 нед - 1,47-8,54 мг/л.

При нормально протекающей беременности уровень РАРР-А в сыворотке крови значительно возрастает начиная с 7-й недели. Рост уровня РАРР-А, экспоненциальный в начале беременности, в дальнейшем замедляется и продолжается до родов. В течение беременности уровень РАРР-А возрастает в тысячи раз и перед родами может превышать 200 мг/л. Многоплодная беременность, как правило, сопровождается высоким содержанием этого макроглобулина в сыворотке крови матери. После родов наблюдается быстрое снижение уровня РАРР-А в течение первых 2-3 дней, а затем его содержание уменьшается в среднем в 2 раза каждые 3-4 дня.

При хромосомных аномалиях плода сывороточное содержание РАРР-А в I и начале II триместра беременности (8-14 нед) снижено у 2/3 женщин. Наиболее резкое снижение уровня этого белка отмечается при трисомиях по 21-, 18- и 13-й хромосомам. Анеуплоидии по половым хромосомам и триплоидии нередко сопровождаются снижением содержания РАРР-А в сыворотке крови матери. Изменение концентрации РАРР-А наблюдается также при трисомиях

547

Источник KingMed.info

по 22-й хромосоме. Прогностическая ценность РАРР-А для выявления аномалий плода более высока, чем изменение сывороточных уровней ХГ, а также не-конъюгированного эстриола, и сравнима с таковой для свободной β-цепи ХГ. Депрессия уровня РАРР-А при хромосомных аномалиях плода наиболее выражена на 10- 11-й неделе беременности.

У женщин с нормально расположенной плацентой преждевременные роды и гипотрофия плода наиболее часто наблюдаются в тех случаях, когда на 7-13-й неделе беременности имеет место низкий уровень РАРР-А в сыворотке крови.

Повышение концентрации РАРР-А в сыворотке крови в срок беременности 34 нед выявляют у женщин с тяжелыми формами позднего токсикоза, которое часто предшествует клиническим проявлениям преэклампсии.

Изменение концентрации РАРР-А в сыворотке крови матери при патологических вариантах течения беременности представлено в табл. 7.15.

Таблица 7.15. Изменение концентрации ассоциированного с беременностью протеина А в сыворотке крови матери при патологических вариантах течения беременности

Примечание: ↑ - высокий уровень, ↓ - низкий уровень. В скобках указан триместр беременности.

7.6.2. Гормональная регуляция менструального цикла

Менструальный цикл - повторяющееся выражение деятельности системы гипоталамус-гипофиз- яичники, которое вызывает структурные и функциональные изменения репродуктивного тракта: матки, маточных труб, эндометрия, влагалища. Каждый цикл заканчивается менструальным кровотечением, первый день которого считается началом цикла.

Во время первой части менструального цикла (фолликулиновая фаза) ФСГ, секретируемый передней долей гипофиза, стимулирует продукцию эстрадио-ла гранулезными клетками яичника. ФСГ и эстрадиол вызывают пролиферацию этих клеток, и секреция эстрадиола увеличивается. Эти гормоны стимулируют ЛГ-рецепторы. Эстрадиол действует на эндометрий матки, вызывая его утолщение и васкуляризацию, тем самым готовит его к имплантации яйцеклетки. По мере созревания фолликулов в них и в крови увеличивается уровень ингибина, который оказывает селективно ингибирующее действие на секрецию ФСГ.

Пик эстрадиола, приходящийся на середину менструального цикла (14-й день), запускает волну выброса ЛГ из гипофиза. ЛГ стимулирует овуляцию (выход зрелой яйцеклетки из фолликула). Оставшиеся клетки в постову-ляторном фолликуле формируют желтое тело, которое начинает

548

Источник KingMed.info

секретировать прогестерон и эстрадиол. Прогестерон оказывает тормозящее действие на секрецию ингибина.

Во время второй, лютеиновой фазы прогестерон совместно с эстрадиолом заставляет эндометрий еще больше утолщаться. Происходит усиленная васку-ляризация клеток эндометрия и их дифференцировка, клетки становятся секреторными.

Приблизительно через неделю с момента образования желтого тела оно начинает обратное развитие и секретирует меньше эстрадиола и прогестерона. К 28-му дню менструального цикла уровень яичниковых стероидов становится неадекватным для поддержания жизни утолщенного эндометрия, он «сползает» в полость матки и выводится наружу. Этот выход крови из влагалища называется менструацией. Кровотечение длится 3-5 дней. Низкие уровни эстради-ола и прогестерона в конце цикла снимают (по принципу обратной отрицательной связи) ингибирование секреции гипоталамусом ГРГ. Уровень ГРГ в гипоталамусе повышается, стимулирует секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом, и менструальный цикл начинается вновь. Гормональная регуляция менструального цикла приведена на рис. 7.19.

7.6.3. Гормональная регуляция сперматогенеза

У мужских половых желез (яичек, семенников) есть две главные функции: синтез и секреция мужских половых гормонов (андрогенов); сперматогенез, т.е. образование и развитие сперматозоидов. Андрогены не только необходимы для сперматогенеза и созревания спермы, но и контролируют рост и функции семенных везикул и простаты. При этом достаточный уровень тестостерона представляет собой необходимое условие нормальных либидо и половой потенции мужчины.

Гонадотропин-рилизинг-гормон секретируется эпизодически в течение дня клетками гипоталамуса. Он стимулирует переднюю долю гипофиза, которая в ответ секретирует ЛГ и ФСГ. ЛГ действует на клетки Лейдига в яичках, стимулируя в них продукцию и секрецию тестостерона. Тестостерон проходит в сер-толиевы клетки яичек, где способствует сперматогенезу в сперматогониях.

549

Источник KingMed.info

Рис. 7.19. Гормональная регуляция менструального цикла

Сертолиевы клетки продуцируют также ингибин - белок, который подавляет секрецию ФСГ гипофизом. Тестостерон непосредственно обладает подобным эффектом в отношении ЛГ. У половозрелых лиц мужского пола ФСГ способствует началу сперматогенеза. Гормон присоединяется к рецепторам плазматической мембраны сертолиевых клеток, которые находятся на базальной мембране семявыносящих канальцев яичек. Сертолиевы клетки

отвечают на стимуляцию ФСГ продукцией белков, которые ускоряют созревание сперматогоний в канальцах. Если процесс сперматогенеза запущен, то для его поддержания достаточно одного тестостерона.

7.6.4. Причины нарушения репродуктивной функции у женщин

Аменорея выступает одной из основных причин нарушения репродуктивной функции у женщин. Аменорея - полная утрата менструаций. Она занимает одно из первых мест в структуре многообразных нарушений менструального цикла. Частота ее высока и составляет 3,3% от числа всех женщин репродуктивного возраста. Аменорея является наиболее тяжелой формой патологии менструального цикла.

Аменорею принято делить на первичную и вторичную. К первичной аменорее относят те случаи, когда у женщин репродуктивного возраста никогда не было самостоятельных менструаций. Отсутствие менструаций у девушек после 15 лет следует расценивать как первичную аменорею. Первичная аменорея встречается сравнительно редко и бывает вызвана недоразвитостью или

550