ГОСЫ / Инф учебник

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Тербинафинвнутрьболь в животе, тошнота, рвота, диарея, голов головокружение, сыпь, синдром-Джонсона,Стивенсапанцитопения, желтуха печеночная недостаточность, артралгия, миалгия.

Тербинафинместно,нафтифи-нзуд, жжение, гиперемия,и.сухость кож

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ

Рифампицинможет усиливать метаболизм тербинафциметидин- блокироватьа, его, в связи с чем необходима коррекция дозы тербинафина.

Противогрибковые лекарственные препараты разных групп

Для системного применения- гризеофульвин, калия йо.дидДля местного приме - аморолфин, циклопир.окс

ГРИЗЕОФУЛЬВИН

Природный антимикотикМеханизм. действия

Фунгистатический эффект обусловлен ингибированием митотич грибковых клеток в метафазе и синтеза ДНК.

Спектр действия

Спектр действия узкий, активен только против(Trichophyton,дерматомицет

Microsporium spp. иEpidermophyton spp.).

Фармакокинетика

Хорошо всасываются в ЖКТ. Создают высокие концентрации-вом слое в кожи, волос, ногтей. Метаболизируется в печени, выводится

Показания

•Микозы кожи, вызванные дерматомицетами.

•Микроспория,рихофития волосистой части головы.

•Онихомикоз.

Противопоказания

Аллергиягризеофульна .винБеременность. Нарушение функции печени красная волчанкаорфирия.П .

Нежелательные явления

Боль в животе, тошнота, рвота, диарея, головная боль, гол сыпь, зуд, лейкопения, желтуха, гепатит, кандидоз-подобныйлости синдром.

Взаимодействие препаратов

Рифампицини барбитураты как индукторы микросомальных фермен усиливать метаболизм гризеофульвина.

Гризеофульвининдуцирует активность цитохрома Р450, в результ метаболизм одновременно принятых препаратов может усилива снижаться (неэффективными могут оказаться непрямые антико противодиабетическиередства, применяемыетеофиллвнутрь,ин эстрогенсодержащие контрацептивы).

КАЛИЯ ЙОДИД

111

Механизм действия

Неизвестен.

Спектр действия

Наибольшее значение имеет активностьS. schenckiв отношении.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, распределяется в щитовидную жел слюнных железах, слизистойа,молочныхжелудк железах. Выводится поч

Показания

Споротрихоз.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препаратам йода. Гиперфункц железы. Опухоли щитовидной железы.

Нежелательные явления

Боли в животе, тошнота, рвота, измененщитовиднойефункциижелезы, сыпь, конъюнктивит, ларингит, бронхит, лимфоаденопатии, набухан слюнных желез.

АМОРОЛФИН

Синтетический антимикотикестногодля применения (в виде лака для производное морфолина.

Механизм действия

Нарушение структуры цитоплазматической мембраны клетки гр

Спектр действия

Спектр действия широкий. Чувствительны(Trichophyton,дерматомицетыMicrosporium spp. иEpidermophyton spp.), Candida spp., Malasseziaspp., Cryptococcusspp. и др.

Фармакокинетика

При местном применении хорошо проникает в ногтевую пласти

Показания

•Онихомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и плес

•Комбинированное лечение онихомикоза.

•Профилактика онихомикоза.

Противопоказания

•Повышенная чувствительность к аморолфину.

•Беременность.

•Кормление грудью.

•Возраст до 6 лет.

Нежелательные явления

Жжение, зуд, раздражение кожи вокруг ногтя.

112

Взаимодействие препаратов

Системные микотики усиливают действие аморолфина.

ЦИКЛОПИРОКС

Синтетический антимикотик для местного применения.

Механизм действия

Неустановлен.

Спектр действия

Спектр действия широкий. Чувствительны(Trichophyton,дерматомицетыMicrosporium spp. иEpidermophyton spp.), Candida spp., M. furtur, Cladosporium spp. и др.

Фармакокинетика

При местном применении создает в различныхвысокиеслояхконцентрациикожи

Показания

•Дерматомикоз, вызванный дерматомицетами, дрожжевыми и пл

•Онихомикоз.

•Грибковый вагинит и вульвовагинит.

•Профилактика грибковых инфекций стоп (пудра в носки и/ил

Противопоказания

•Повышенная чувствительность к циклопироксу.

•Беременность.

•Кормление грудью.

•Возраст до 6 лет.

Нежелательные явления

Жжение, зуд, раздражение, гиперемия кожи.

Взаимодействие препаратов

Системные микотики усиливают действие циклопирокса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство д врачей / Под общей редакцией В.П. Яковлева- М.:и Литтерра,С.В.Яковлев20 С. 188-194.

2. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапи редакцией Л.рачунского,С.Ст Ю.Б. Белоусова, - Смоленск:.Н.КозловаМАКМАХ,.

2007. - С. 157- 5.

3. Климко Н.Н. Противогрибковые препараты // Consilium- Т. 9, №-Medi1. С. 79-86.

9.4. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В основе действия противовирусных препаратов (ПВП) лежит избирательно оказывать прямое угнетающее действие на разл жизненного цикла вируса, блокируя отдельные этапы вирусно

113

также угнетают действие вирусных(ДНК-ферментовполимераза, обратная транскриптаза и др.), которые образуются после проникнове макроорганизма.

Классификация противовирусных препаратов в зависимости от

1. Блокирование этапа адсорбции и проникновениялетку, авирусатакже в к высвобождения вирусного генома внутрь клетки макроорганиз

- ингибиторы белка М2 вирусовамантадингриппа:, римантадин; - ингибиторы слияния/фузии:умифеновир, энфувиртид, докозанол; - блокаторы рецепторов:маравирок;

- другие механизмы:тетрагидроксиглюкопиранозилксантен, троманта-дин.

2. Блокирование синтеза вирусной ДНК или РНК, синтеза вирус

•аналоги нуклеозидов:

-ингибиторы -полимеразыДНК и синтеза ДНК/РНК вирусов из различ групп:ацикловир, валацикловир, валганцикловир, ганцикловир, ламивудин, пенцикло вир, телбивудин, тенофовир, фамцикловир, энтекавир; - нуклеозидные ингибит обратной транскриптазыабакавирВИЧ, ди-

данозин, зидовудин, ламивудин, ставудин, тенофовир, фосфазид, эмтрици-табин);

-ингибиторы синтеза ДНК и РНК вирусов изрибавиринразлич, инозиных групп:

пранобекс, метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия;

•другие группы:

ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ:невирапин, рилпивирин, этравирин, эфавиренз;

- ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ:атазанавир, дарунавир, индинавир, нел-

финавир, ритонавир, саквинавир, типранавир, фосампренавир, лопинавир;

-ингибиторы интегразы (ИИ)долутегравирВИЧ:, ралтегравир;

-ингибиторы NS3 боцепревирHCV: , телапревир, симепревир, асунапревир,

нарлапревир, паритапревир; - ингибиторы NS5AдаклатасвирHCV: , омбитасвир;

- ингибиторы NS5BсофосбувирHCV: , дасабувир; - ингибиторы синтеза белков вирусов из различныхбромнафтохигрупп: -

нон, диоксотетрагидрокситетрагидронафталин. 3. Блокирование формиров новых вирусных частиц в цитоплазме клетки и их выход из к

- ингибиторы нейраминидазы вирусовосельтамивиргриппа:, занамивир.

Первые ПВП были высокотоксичными, что обусловлено внутрик репродукцией вируса, теснофункциосвязаннированиемойс инфицированны клеток. Разработанные в последнее десятилетие ПВП обладаю эффективностью, хорошей переносимостью и более низкой ток проведении противовирусной терапии необходимо строгое соб дозированияпрепаратов. Пропуск приема очередной дозы препара к «вирусологическому прорыву», т.е. возобновлению реплика падения необходимой концентрации противовирусного препара Существенным недостатком ПВП являетсяоятность верразвития лекарствен устойчивости при повторной или длительной противовирусной

114

Эффективность основной части ПВП с прямым противовирусным разрешенных к применению на территории РФ, доказана в ран контролируемыхлинических исследованиях. Кроме препаратов, не воздействующих на репликацию вируса, для лечения и профил инфекций, используют лечебные и профилактическ- иеммувакцины,- нокорректоры, оказывающие опосредованноерусноепротивовидействие путем активации иммунологических механизмов. В настоящее время рандомизированных плацебо-контр лируемых клинических исследовани свидетельствующих о высокой эффективности иммунокорректор опосредованное влияние на снуюпротивовзащитру, при изолированном одновременном применении с препаратами, непосредственно в репликацию вирусов.

В подавляющем большинстве случаев назначение ПВП противоп беременности. Рандомизированных контролируемыхедованийклиническипо безопасности ПВП у беременных женщин также не проводилось назначение препаратов данной группы допускается только в необходимости, когда потенциальная польза для матери прев риск для плодаремя.Волеченияв высокоэффективными препаратами противовирусной активностью женщинам детородного возраста рекомендовать использовать двойные методы контрацепции. М рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции в препаратами, подавляющими сперматогенез, и после его оконча нескольких месяцев.

Противовирусные препараты для лечения гриппа и других ост вирусных инфекций Противовирусные препараты с доказанной клинической эффект

применяемые для лечения и профилактики гриппа, можно разд группы:

•препараты, влияющие на проникновение и высвобождение вир клетки хозяина:

блокаторы белка М2 вирусов гриппа, локализующегося в липи (производные адамантана- амантадин, римантадин); ингибитор слиянилипидной оболочки вируса с клеточнымиумифеновирмембран);ами

•препараты, ингибирующие выход новых вирионов из инфициро (ингибиторы нейраминидазы- осельтамивир, занамивир).

Противовирусные препараты длягриппалечениярекомендуется принимать 48 ч с момента появления первых клинических проявлений ви тяжелом и осложненном течении гриппа целесообразно ПВП на поздние сроки болезни.

Производные адамантана. Противовируснаяактивность производныхада мантанаамантадин и римантадин) обусловлена подавлением функции белк вируса гриппа, формирующего ионный канал в его оболочке, разрыву оболочки вируса и распаковке вирусной частицы в ц инфицированных эпителиальных клеток дыхательной системы.

Производные адамантанарошо хопроникают во все органы и ткани (о респираторный тракт, слизь носовых ходов, слюну, слезную ГЭБ.Амантадинвыводится в неизмененномвиде через почки; 75% риманта мета-болизируется в печени, через почки выводится в неизмен видеАмантад. инхорошо всасывается из ЖКТ.

115

Среди диких штаммоввируса гриппа А резистентность к препаратам редко, но в процессе лечения могут сформироваться штаммы устойчивостью (развитие резистентности-му дню леченияк 5 может достигат производных адамантана отсутствуеть отношеактивностии пандемическог A/H1N1pdm09 и вируса гриппа В. Чувствительность и устойчи амантадину и римантадину перекрестная.

Дополнительными показаниями к применению амантадина являю экстрапирамидные расстройства, вызванныемпсихотропныхприемо препарато невралгия при опоясывающем герпесе.

Римантад,инсозданный на основе амантадина, обладает больше менее токсиченсравнениюпо со своим предшественРимантадикоминактивен. в отношении вируса клещевого энцефалита: для профилактики к в течение первых 48е присачпослывания клеща рекомендовано 100 м день № 3.

В настоящее время производные амантадина редко рекомендую в связи с их более низкой эффективностью при лечении грип ингибиторами нейраминидазы.

Производное индолилалкиламинов. Умифеновир сходен по структуре- с индо метациномУмифенов. ирвзаимодействует с гемагглютинином вируса слиянию с мембранными рецепторами клеток человека, а такж вирусспецифических белков в инфицированных клетках. Проти препарата усиливает его иумеренномуномдулирующее действие [инду интерферона (ИФН), клеточные и гуморальные реакции иммунитета]Умифенов. ирпроникает в неизмененном виде какнные,в инфи так и в неинфицированные клетки. Хорошо проникает во все Частично метаболизируется в печени, около 40% выводится в желчью,-12%4 - почками.

Нежелательные реакции. Редкоаллергические реакции (аллергическиит, крапивница и др.).

Межлекарственные взаимодействия. Данные отсутствуют.

Ингибиторы нейроаминидазы. Одним из ключевых ферментов репликации гриппа А является нейраминидаза. Ингибиторы нейраминидазы устойчивость вирусов гриппа ействиюкзащитномусекретад слизистых обол дыхательных путей, препятствуют -расщеплениюкетозиднойсвязиα между терминальным остатком-ацетилнейраминовойN кислоты и соседним моносахаридным остатком, что препятствует разрушению глик рецепторов, сымикоторсвязывается гемагглютинин. Нарушается-нов извых инфицированной клетки и проникновение в клетку, что огран распространение патогена в организме. Ингибиторы нейрамин-вир изанамив,ирактивны против всех клинически значимых штаммов

В) имеют высокое проникновение в эпителий респираторного бронхов, легких). Их элиминация происходитзмененномп чкамивидев. неи Пероральный ингибитор нейраминидазыосельтамивир является пролекар-ством, который в кишечнике и печени метаболизируетсякарбокв-силатосельтами (эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы), вызы конформационные изменения в активном центре нейраминидазы подавляет ее функцию.

В настоящее время частота лекарственной резистентности ви ингибиторам нейраминидазы составляет около 2%, а устойчивых гриппа В не зарегистрировано.

116

Нежелательные реакции. При приеме внутрь в первыетошнотаднии рвота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Пр на биодоступность осельтамивира.

Противопоказания: хроническая почечная недостаточность (прикл тинина менее 10 мл/мин).

Занамивир - ингаляционный высокоселективный ингибитор нейраминидазы. не проникает внутрь клетки, действует на вирус, находящий пространствеЗанамив. ирпредотвращает отщеплениевирусных частиц с поверхности мерцательного эпителия дыхательных путей, что распространение вируса-за высокой.Из токсичности и низкой биодост приеме внутрь препарат используется только ингаляционно. к занамивиру не зарегистрировано.

Межлекарственные взаимодействия. Клинически значимых эффектов не зарегистрировано.

Нежелательные явления. Очень редкоаллергические реакции. Краткая характеристика ПВП, используемых для лечения гриппа и ОРВ клинической эффективностью, представлена в табл. 9.4.

Таблица 9.4. Противовирусные препараты для лечения гриппа и ост вирусной инфекции с доказанной клинической эффективностью

Противовирусные препараты для лечения герпесвирусных инфе В необходимости проведения противовирусной терапии нуждаю клинически манифестными формами- CMV-инфекции,HSV а тактяжелымс течением герпесвирусных инфекций. Большинство современных средств с доказанной противовирусной эффективностью, реко лечения герпетических инфекций, относятся к аналогам нукл Противовирусная терапия нек эрадикациипиводит вируса и не всегда частоту, тяжесть и риск развития рецидивов в последующем. препараты данной группы на вирусы в латентном состоянии н

117

Аналоги нуклеозидов. В основе механизма действия аналоговлежитнуклеози принцип конкурентного антагонизма. Они имеют сходную стру природных нуклеозидов, что позволяет им включаться-ный процессв репл.В инфицированных вирусом клетках они превращаются в нуклеот природными нуклеотидами, встраиваются в геном вируса, блокируя элонгации в цепи ДНК.

Преимуществами аналогов нуклеозидов являются высокая прот активность, хорошая переносимость, возможность применения заболевания. Однако существеннымистаткаминедоанных препаратов явл необходимость приема в течение неопределенно долгого врем резистентных штаммов вирусов,- не всеатакжеобладают избирательность действия (функционируют и в инфицированных, и в здоровых

Противовирусное действие препаратов, применяемых для-русныхлечен инфекций, заключается в блокировании репликации генома и полимеразы вирусов. Угнетение-полимеразыДНК вирионов блокирует репл дочерних вирусных частицты. пПреимущественнопара действуют избир только на синтез вирусных ДНК и РНК, не оказывая влияния клетки человека. В эту группуацикловивходят:р, ганцикловирипенцикловир- ациклические аналоги гуанозинацельюувеличения.С биодоступности пре были синтезированы эфиры ацикловиравалацикло),вир( ганцикловира (валганцикл)овирпенцикловира (фамцикло-вир)- неактивные соединения, ко в организме человека превращаются в активныеФамцикловирметаболиявляетыся. пероральной формой пенцикло-вира, который рассчитан только для на терапии. В целом все препараты хорошо переносятся, их эфф внутрь сопоставимая, нежелательные явления при приеместо(в воз основном при длительном их применении).

Основным препаратом для лечения-инфекцииHSVявляетсяацикловир, аналог пуринового нуклеозида дезоксигуанидинамального компонента(нор ДНК), обладающий широким спектром противогерпетической активнос

При внедрении в инфицированные клетки происходит-випревраще ацикловира монофосфат. Далее под действием клеточных кина превращается вовираацикл-ди трифосфат. Благодаря сходству ацикл трифосфата с пуриновым нуклеозидом, он встраивается в син вирусной ДНК в инфицированной клетке, что приводит к прек Кроме того, инактивируется-полимеразаДНКАциклов. иробладает низкой токсичностью, не оказывает влияния на репликацию ДНК клет

Ацикловирхорошо проникает во все органы и ткани (особенно п введении), а также во многие биологические секреты и жидк везикул, СМЖ, околоплодные воды, влагалищное отделяемое, молоко)Ациклов. ирплохо всасывается из ЖКТ при пероральном при практически не всасывается при наружном применении (кожа

Ацикловирэффективен при лечении инфекций, вызванных HSV и V ацикловира необходимо увеличивать при ветряной оспе и опо так как VVZ менее чувствителеннутривенноек препаратувведение.В ациклов рекомендуют при висцеральных формах герпеса, в частности энцефалите, на фоне иммунодефицитного состояния,- при ожогах,также осложненных герпесом. При частых -рецидивахVVZ-инфекцийHSV эффективен длительный прием препарата. При -леченииЦМВ- ЭБВ инфекцийацикловмалоэффективенир .

Валацикловир является пролекарством, в организме человека прев вациклов,иркоторый после фосфорилирования приобретает специ

118

активностьВалацикло. вирпо своим основным характеристикам-кловблиру,зок но отличается от него более высокой биодоступностью при э приемеВалацикло. вирвысоких дозах эффективнее ацикловира сни манифестации ЦМВИ на поздних стадиях-инфекцииВИЧ.

Однаковалацикловирболее токсичен.

Нежелательные явления. При применении - рмаздражение слизистых обо чувство жжения, конъюнктивит. При приеме внутрь и- внутрив многочисленные побочныефектыэф.

Противопоказания: трансплантация костного мозга(для валациклопочки-вира).

Межлекарственные взаимодействия. Сочетанное использование ациклови валацикловира с другими нефротоксичнымиповышениепрепаратамириска нефротоксического действия;пробенецидомс (блокирует канальцевую с также циметидина с валацикловиромзамедление выведения валацикловир возможно усиление токсического действияациклов. В с оюможетир очередь, уменьшать почечный клиренс препаратов, которые выводятся секреции, например метотрексата.

При длительном лечении или повторном применении-кловираацикловиру больных с выраженным иммунодефицитнымсостоянием (очень редко у пац нормальным иммунологическим статусом) развивается лекарст HSV и VVZ к ацикловиру.

Гораздо реже устойчивость вирусов герпеса вырабатывается пенцикловира и фамцикловира, обладающихойспецифичностьювысок в отнош инфицированных клеток. Их спектр активности, механизм дей нежелательные явления аналогичны ацикловиру.

Пенцикловир. Противовирусное действие оказывает его метаболит-вира трифосфат. Выпускается только для наружного применения в Пероральной формой пенцикловирафамцикловирявляется.

Фамцикловирхорошо всасывается и проникает во все органы и т пролекарство, которое в печени превращается в- пенцактикловный-вираме трифосфат. Прием пищи замедляет всасывание фамцикловира, на биодоступность препарата. При внутривенном введении эл 90% пенцикловира в неизмененном виде и только ~10% при пр основномскрецияэк с калом).

Пенцикловир, какациклов,ирдействует главнымбразом она HSV и VVZ. Достоинством пенцикловира является его активность в отнош устойчивых к ацикловируПенцикло. вир, в отличие от ацикловира,эффективен на стадии везикул (высокие концентрации препарата в содержим

Основным препаратом для лечения манифестных формганциЦМВИ- явл кловир, который на HSV и VVZ действует примерно в такой же к какациклов,ира на ЦМВ- в концентрации-100в 10раз ниже по сравнению- с кловиромГанциклови. рактивен в отношении всех герпесвирусов, но только при ЦМВИ, так как прием ганцикловира часто приводи различных органов иВалганцикловирсистем. - пролекарство, которое после внутрь под действием ферментов в кишечнике и печениганциклопревр,вир близкий по химическомуроениюстк ацикловиру и имеющий аналогичны действия.

Биодоступность валганцикловира значительно выше, чем ганц ганцикловира и валганцикловира выводится почками.

119

При длительном приеме валганцикловира возможно развитиевируса ку ганцикловиру.

Нежелательные явления ганцикловира/валганцикловира. Основной дозолими-

тирующий побочный эффектугне ение кроветворения (нейтропения,- боцитопения); инфекционные осложнения и другие нежелатель стороны различныхгановори систем.

Противопоказания ганцикловира/валганцикловира: выраженная нейтропения ( тыс./мкл), тромбоцитопения (менее 25 тыс./мкл), анемия (< недостаточность.

Межлекарственные взаимодействия ганцикловира/валганцикловира. Усиливает токсичность пентамидина, флуцитозина, винкристина, винбла амфотерицина B, триметоприма. В комбинации с препаратами нефротоксическим действиусилением негативного влияния на костн функцию почекПри. одновременном применении с диданозином- и зи повышение максимальных сывороточных концентраций последни имипенемом и циластатиномувеличение риска генерализованных судо Пробенецид уменьшает почечный клиренс ганцикловира.

Применение валганцикловира может вызывать врожденные поро злокачественные новообразования, временно или необратимо сперматогенез. Мужчинам рекомендуется использовать барьер контрацепции во время лечения и неослеменееего90окончаниядней п .

Далее описаны препараты с противовирусной активностью по герпесвирусам, однако их эффективность не определялась в рандомизированных клинических исследований.

Тромантадин - производное амантадина, препятствует проникновен клетки. Спектр активностиHSV, VVZ. Назначают взрослым на пораженн кожи и слизистых оболочек (на -раннихдо образованиястадияхпузырьков)-5 3 р/сутНежелательные. явления: аллергические реакции. Выпускается в

Докозанол - длинноцепочечный насыщенный спирт. Спектрактивнос HSV. Докозанпрепятствуетол слиянию мембран вируса-хозяина,клеткивирус лишается возможности проникнуть в клетку. Данный механизм маловероятным появление штаммов HSV, резистентных к противо эффектам докозанола.

Докозанвнутриклеточноол метаболизируется в докозановую кисл метаболит)Докозан. иолего метаболит являются эндогенными компо клеточных мембран человека. Выводится почками.

Докозанхорошоол переносится, эффективен, если терапия начат момента появления первых высыпаний. При наружном применен практически не подвергается системной абсорбцииько.у Применяе иммунокомпетентных пациентов: аппликации-10. Нежелательные5 р/день № 5 явления: на участках нанесения - препаратасухостькожи, кожный зуд, сып кратковременное покраснение, болезненность, шелушение, жж головная боль, единичныесообщения о случаях отека Квинке.

Противопоказания: возраст до 12 лет (отсутствует опыт применен осторожностью: беременность и период лактации. Выпускаетс наружного применения.

Тетрагидроксиглюкопиранозилксантен - препарат растительного происхожде обладающий противовирусной активностью -териостатическимумеренным бак действием. Спектр активностиHSV, VVZ, ЦМВ. Он препятствуетоникновениюпр

120