А. Луковкина. «Полный курс за 3 дня. Микробиология»

Тема 31. Онкогенные вирусы

1. Роль вирусов в развитии онкологических заболеваний

Одним из типов взаимодействия вирусов и клеток являются вирусиндуцированные трансформации, при которых клетки, инфицированные вирусом, приобретают новые, ранее не присущие им свойства.

Одним из проявлений такого взаимодействия является злокачественная трансформация, при которой клетки, инфицированные вирусом, приобретают способность к неконтролируемому делению, развивается опухоль. Такие вирусы называются онкогенными.

Первый онкогенный вирус – вирус саркомы кур – был открыт Ф. Раусом еще в 1911 г. Большой вклад в развитие проблем теории вирусного онкогенеза внесли выдающиеся

отечественные вирусологи Л. А. Зильбер и В. М. Жданов.

В настоящее время к онкогенным относят вирусы, вызывающие образование доброкачественных или злокачественных опухолей у животных или человека, а также злокачественное перерождение клеток культур тканей. Такие вирусы обнаружены как среди ДНК-содержащих вирусов (семейства Poxviridae, Papovaviridae, Herpesviridae, Adenoviridae, Hepadnaviridae), так и РНК-содержащих вирусов – онкорнавирусов (семейство Retroviridae).

Несмотря на то что онкогенные вирусы принадлежат к различным семействам, механизм опухолевого перерождения клеток при вирусном онкогенезе един – ДНК или ДНК-тран- скрипт онкорнавирусов встраивается в геном клетки и сообщает ей новые свойства. Меняются ее поверхностные белки, нарушаются ассоциативные связи с соседними клетками, клетка приобретает способность к неконтролируемому делению, что ведет к развитию опухоли.

172

А. Луковкина. «Полный курс за 3 дня. Микробиология»

2. Онкогенные вирусы

Семейство Poxviridae

Семейство Poxviridae – ДНК-содержащие вирусы крупных размеров длиной от 130 до 240 нм. Вирусы имеют суперкапсидную оболочку, чувствительны к эфиру. ДНК – двунитевая, линейная. Нуклеокапсид имеет сложный тип симметрии. Имеют геномный фермент – ДНКзависимую РНК-полимеразу.

При размножении вирусов в клетках образуются характерные цитоплазматические базофильные включения, выявляемые при иммерсионной микроскопии, что используется в диагностике вызываемых ими заболеваний. Вирусы размножаются в культуре клеток и куриных эмбрионах.

Один из наиболее значимых онкогенных вирусов этого семейства – возбудитель контагиозного моллюска. Естественная восприимчивость людей к нему не очень высока, но усиливается при иммунодефицитных состояниях различной природы. Болезнь встречается повсеместно. Инкубационный период продолжается от 2 недель до 6 месяцев. Заболевание характеризуется образованием узелков телесного, белого, желтого, красного цвета или полупрозрачных. У взрослых они чаще всего располагаются в низу живота, на лобке, внутренних поверхностях бедер, гениталиях, так как основным путем заражения является половой. Заражение детей происходит контактно-бытовым путем, и поэтому опухолевидные разрастания локализуются на коже лица, туловища, конечностях. Поверхность узелков гладкая, в центре имеется углубление, из которого при надавливании с боков выделяется масса беловатого цвета, состоящая из эпидермальных ороговевших клеток, жира и моллюсковидных телец. Диаметр узелков в среднем составляет 2–5 мм, но возможно слияние элементов с образованием гигантских моллюсков размером до 2–3 см, по мере развития превращающихся в нагнаивающиеся папулы. При микроскопии окрашенных по Романовскому-Гимза мазков из содержимого узелка обнаруживают внутриклеточные базофильные включения – тельца Гендерсона-Патер- сона или тельца моллюсков. При серологическом обследовании больных методом непрямой иммунофлюоресценции выявляют антитела к антигенам вируса моллюска. Заболевание может длиться от 6 месяцев до 2 лет.

Семейство Papovaviridae

Семейство Papovaviridae состоит из вирусов, вызывающих хронические и латентные инфекции, доброкачественные (папилломы) и злокачественные (полиомы) опухоли у различных животных и человека.

Вирионы имеют сферическую форму, размеры до 55 нм, тип симметрии нуклеокапсида кубический. Капсидная оболочка построена из 72 капсомеров, суперкапсидной оболочки нет, устойчивы к эфиру. Вирионы содержат несколько структурных белков. Внутренние белки, соединенные с ДНК, являются клеточными гистонами, а капсидные белки – типоспецифическими Т-антигенами.

Геном вирусов представлен циклически замкнутой двунитевой ДНК, обладающей инфекционной и трансформирующей активностью.

Папилломавирусы человека вызывают кожные бородавки, папилломы слизистых оболочек мочеполовых, дыхательных путей и пищеварительного тракта. Особенно высока онкогенность сероваров 16, 18 и 38. Геномы этих вирусов обнаружены в опухолях гениталий, гортани.

173

А. Луковкина. «Полный курс за 3 дня. Микробиология»

Папилломы кожи и слизистых оболочек характеризуются разрастанием покровного эпителия в виде небольших сосочков, выступающих над поверхностью кожи. Это доброкачественные опухоли, склонные к злокачественному перерождению. Роль папилломавирусов в развитии этих опухолей подтверждена вирусологическими, серологическими исследованиями и методами иммуноиндикации.

Семейство Herpesviridae

Среди представителей семейства Herpesviridae к онкогеным вирусам относятся из α-гер- песвирусов вирус herpes simplicis 2 типа (полового герпеса), а также р– и γ-герпесвирусы.

Обнаружена корреляция между частотой заболеваемости раком шейки матки и титром антител к возбудителю полового герпеса.

Р-герпесвирусы (цитомегаловирусы) способны к длительной персистенции и рассматриваются как потенциальные онкогенные вирусы.

Онкогенность γ-герпесвирусов доказана. К ним относят В-лимфотропные вирусы (HBLV и вирус Эпстейна-Барра).

Вирус Эпстейна-Барра вызывает лимфому Беркета у народов Африки и назофарингеальный рак у жителей Юго-Восточной Азии. Эти заболевания характеризуются локальным опухолевым разрастанием лимфоидной ткани (глоточного кольца, лимфоузлов).

Человеческий В-лимфотропный вирус вызывает диссеминированную пролиферацию В- лимфоцитов, их трансформацию в плазмоциты, активно продуцирующие иммуноглобулины (белки Бен-Джонса), но они не обладают специфичностью и поэтому не выполняют функцию антител. Напротив, на фоне гиперглобулинемии у больных развивается синдром вторичного иммунодефицита.

Семейство гепаднавирусов

Среди представителей семейства гепаднавирусов онкогенное действие принадлежит вирусу гепатита В. Он может вызывать развитие гепатокарциномы у больных, перенесших как острую, так и латентную форму гепатита В. Злокачественное перерождение гепатоцитов происходит при особом пути репродукции этого вируса.

Семейство Retroviridae

Онкогенные РНК-содержащие вирусы, относящиеся к семейству Retroviridae, роду онкорнавирусов, имеют размеры вирионов от 80 до 100 нм, однонитевую РНК, окруженную капсидной оболочкой, построенной из простых белков. Тип симметрии нуклеокапсида сложный. Имеют суперкапсидную оболочку, состоящую из глико– и липопротеидов и соответственно чувствительны к эфиру.

Главная биологическая особенность вирусов этого семейства – наличие уникального геномного белка-фермента РНК-зависимой ДНК-полимеразы, или обратной транскриптазы (ревертазы). Этот фермент обеспечивает уникальный синтез: на матрице РНК синтезируется ДНК-транскрипт. Он может встраиваться в геном клетки хозяина и вызывать их злокачественное перерождение. В геноме этих вирусов, помимо генов, кодирующих синтез геномных, капсидных и суперкапсидных белков, есть группа генов, получившая название «онкоген». При попадании в клеточный геном онкоген вызывает синтез новых регуляторных и поверхностных белков, что приводит к нарушению нормальных ассоциативных связей клетки, усиливает ее

174

А. Луковкина. «Полный курс за 3 дня. Микробиология»

пролиферацию и ведет к безудержному росту измененных клеток, т. е. к опухолевому росту. Считают, что эти гены имеют клеточное происхождение.

Различают несколько групп онкорнавирусов:

1)группа В – вирусы, вызывающие рак молочных желез у мышей;

2)группа С – вирусы, вызывающие лейкозы и саркомы у животных и птиц, в том числе саркому Рауса;

3)группа D – вирусы, выделенные из перевиваемых раковых клеток человека, опухолевых и нормальных клеток обезьян.

В последние годы к онкорнавирусам отнесены и возбудители Т-клеточных лейкозов человека (HTLV-1, HTLV-2), которые могут передаваться через кровь и от матери плоду. Чаще вызываемые ими опухолевые заболевания встречаются в южных странах.

175