20. В чем заключается механизм нарушений основного и углеводного обмена при сд 2 типа? 21. Что такое “инсулинорезистентность”? в чем заключается ее роль в развитии сд 2 типа?

Сахарный диабет 2-го типа (от преобладающей инсулинорезистентности относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинорезистентностью)

СД 2-го типа — общее собирательное название гетерогенных нарушений углеводного обмена, имеющих, в отличие от СД 1-го типа, другую генетическую основу и разнообразные пусковые механизмы развития.

• Содержание инсулина в поджелудочной железе и крови м.б. нормальным или даже повышенным, поэтому говорят об относительной инсулиновой недостаточности, подразумевая недостаточность метаболических эффектов инсулина в тканях⇒ инсулинорезистентность (ИР).

ИР — это снижение реакции инсулиночувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, в результате чего глюкоза не усваивается инсулинозависимыми тканями и развивается гипергликемия.

ИР — это сложный биологический феномен, который зависит от ряда внутренних и внешних факторов.

В основе патогенеза СД 2-го типа: ИР и дисфункция β-клеток.

Инсулинорезистентность:

1. Пререцепторная ИР — обусловлена:

• мутацией гена инсулина;

• мутацией генов, контролирующих энергетический обмен в β-клетках и секрецию инсулина.

2. Рецепторная ИР — дефект синтеза, ресинтеза или субстратной аффинности инсулиновых рецепторов на β-клетках и других клетках-мишенях, в основе:

• мутации гена инсулинового рецептора (более 30 точечных мутаций этого гена);

• повышенное использование рецепторов инсулина;

• уменьшение количества рецепторов инсулина на поверхности гипертрофированных адипоцитов;

• увеличение количества висцеральной жировой ткани, имеющей низкий уровень экспрессии рецепторов к инсулину, что обусловливает ее изначальную ИР;

• блокирование рецепторов к инсулину антителами.

3. Пострецепторная ИР — связана с патологией ассоциированных с рецепторами инсулина тирозинкиназы и глюкозных транспортеров. К этому могут привести:

• повреждение внутриклеточных посредников передачи инсулинового сигнала (мутации генов субстрата инсулинового рецептора — IRS-1);

• снижение чувствительности GLUT 2 β-клеток поджелудочной железы к глюкозе;

• снижение мембранной концентрации и активности GLUT 4 в мышечной и жировой тканях;

• снижение чувствительности GLUT 2 к глюкозе в гепатоцитах;

• нарушение обмена глюкозы в клетках-мишенях инсулина (при мутации гена глюкокиназы, гликогенсинтазы, митохондриального гена при MELAS-синдроме).

Рецепторная и пострецепторная ИР по механизмам развития: первичной и вторичной.

1. Первичная ИР определяется вышеперечисленными генетическими механизмами.

2. Вторичная ИР связана:

• с хронической гипергликемией, которая способствует десенситизации β-клеток, проявляющейся снижением их секреторной активности;

• с ожирением, в результате чего повышается продукция адипоцитами лептина, TNFa, IL-1, IL-6;

• с дислипопротеинемией, характеризующейся повышением содержания ЛПОНП, ЛПНП и снижением уровня холестерола ЛПВП, что способствует активации окислительного стресса в эндотелиоцитах и эндотелиальной дисфункции.

При СД 2-го типа наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину клеток мышц, жировой ткани и печени.

• ИР мышечной ткани — ↓ поступления глюкозы из крови в миоциты и утилизации в мышечных кл.

• ИР жировой ткани — резистентность к антилиполитическому д-ю инсулина, приводящему к накоплению СЖК и глицерола. СЖК поступают в печень, где становятся источником формирования атерогенных ЛПОНП.

• ИР ткани печени — ↓ синтеза гликогена и активация процессов распада гликогена до глюкозы и синтеза глюкозы de novo из АК, лактата, глицерола (глюконеогенез) ⇒ глюкоза из печени поступает в кровоток.

* Эти процессы в печени активируются вследствие отсутствия их подавления инсулином.

Чувствительность тканей к действию инсулина:

• Жировая ткань в норме и при СД 2-го типа обладает минимальной степенью ИР,

• Ткань печени — промежуточной,

• Мышцы — максимальной ИР.

⇒ В начале процесса при СД 2-го типа угнетается функция захвата глюкозы мышечной тканью, затем страдает гликоген-синтетическая функция печени, затем снижение липолитической функции адипоцитов.

Патогенез СД 2-го типа.

Гиперинсулинемия — возникает в результате нарушения способности мышечных и жировых клеток реагировать на инсулин, которая сначала имеет компенсаторный характер, т.к. необходима для преодоления ИР тканей и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки.

• До тех пор пока поджелудочная железа способна увеличивать секрецию инсулина, с тем чтобы восполнить ИР этих тканей, толерантность к глюкозе остается в норме.

• Но когда β-клеткам не удается поддерживать высокий уровень секреции инсулина, что снижает толерантность к глюкозе и постепенно развивается СД 2-го типа, т.е. возникает дисфункция β-клеток.

Механизм глюкозотоксичности — Развившаяся гипергликемия еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию β-клеток.

• Гипергликемия — следствие и причина последующего ухудшения глюкозотолерантности у больных СД.

• Хроническая гипергликемия и глюкозотоксичность — основные инструменты прогрессирования СД 2-го типа и потери инсулинсекреторной функции β-клеток поджелудочной железы.

В развитии СД 2-го типа можно выделить 3 уровня нарушений гомеостаза глюкозы:

1) нарушение механизма узнавания и транспорта глюкозы в β-клетки поджелудочной железы;

2) ИР инсулинозависимых периферических тканей, что приводит к недостаточному транспорту и метаболизму глюкозы в клетках и гипергликемии;

3) повышение продукции глюкозы печенью (вследствие недостатка инсулина и/или избытка глюкагона и катехоламинов).

В основе развития СД 2-го типа — выраженная ИР, но при отсутствии дефекта секреции инсулина она сама по себе может не приводить к развитию диабета.

Функциональная неполноценность β-клеток ПЖ — пусковой фактор его формирования.

Внешние факторы, неблагоприятно влияющие на чувствительность тканей к инсулину:

• Гиподинамия — сопровождается ↓ транслокации GLUT 4 в кл. мышц и усиливает ИР мышечной тк.

• Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты — приводит к структурным изменениям мембранных фосфолипидов и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки (пострецепторные механизмы), что также усиливает ИР на уровне всего организма.

Гипертриацилглицеролемия (в особенности постпрандиальная) — часто наблюдаемая у пациентов с висцеральным типом ожирения — сопровождается избыточным отложением липидов в мышцах, которое нарушает активность ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы.

Транспорт глюкозы в клетки в условиях ИР нарушен, но липогенетическое д-е инсулина на клетки инсулинозависимых тканей может сохраняться и заключается в следующем:

• Инсулин активирует липопротеиновую липазу адипоцитов, способствуя ее переносу на мембрану эндотелиоцитов кров. сосудов, где начинается распад ТАГ в сост. хиломикронов и ЛПОНП на СЖК (они депонируются в жировой тк. в виде ТАГ) и глицерол, поступающий в печень для синтеза новых ТАГ и ЛПОНП;

• Инсулин опосредованно тормозит липолиз в жировой ткани, угнетая гормоночувствительность ТАГ-липазу, и ТАГ депонируются в адипоцитах.

• Именно поэтому СД 2-то типа сопровождается ожирением («диабет тучных»).

• При СД 1-го типа — транспортная гиперлипемия, а больные худеют («диабет тощих»). Кроме того, повышенный липолиз при СД 1-го типа усугубляется усилением липолитического эффекта СТГ, АКТГ, глюкагона, адреналина и тироксина в условиях абсолютной недостаточности инсулина.

Риск развития СД 2-го типа увеличивается в 2 раза при наличии ожирения І степени,

в 5 раз — при средней степени ожирения и более чем в 10 раз при наличии III степени ожирения.

Абдоминальное (висцеральное) ожирение при развитии ИР тк., СД 2-то типа и метаболическо синдрома.

• Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани др. локализации, непосредственно сообщается с портальной системой печени. При данном типе ожирения активаия липолиза в жировой ткани сальника и брыжейки сопровождается избыточным поступлением СЖК в портальную циркуляцию и в печень (выше в 20-30 раз по сравнению с нормой).

• Висцеральные адипоциты характеризуются высокой плотностью бета2-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и низким содержанием а1-адренорецепторов и рецепторов к инсулину.

Гиперинсулинемия — увеличивает продукцию эндотелина и активирует механизмы, повышающие тоническое напряжение сосудистой стенки:

• повышение активности симпатических центров ГМ вследствие усиления метаболизма глюкозы в инсулиночувствительных клетках вентромедиального гипоталамуса;

• увеличение фильтрации глюкозы в почечных клубочках в условиях хронической гипергликемии сопровождается усилением обратной ее реабсорбции вместе с Na+ в проксимальных канальцах, приводит к гиперволемии, повышению общего периферического сосудистого сопротивления и увеличению АД;

• повышение уровня ангиотензина II , так как в условиях ИР отменяется инсулинопосредованное ингибирование экспрессии гена ангиотензиногена;

• увеличение чувствительности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов к прессорным воздействиям, т.к. при ИР и гиперинсулинемии подавляется активность Na+/K+-и Са2+-зависимой АТФаз, что сопровожд. увеличением содержания Na+ и Са2+ и уменьшением концентрации К+ и Mg2+ внутри клеток;

• развитие дислипидемии, которая, способствуя дисфункции эндотелия, приводит к нарушению физиологич. механизма NO-опосредованной вазодилатации.

Нарушения углеводного и липидного обменов при СД 2-го типа и метаболическом синдроме характеризуются изменениями, приводящими к:

• нарушению микроциркуляции,

• повышенному тромбообразованию, что является основой для развития осложнений:

• раннего атеросклероза и сердечно-сосудистой патологии (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт);

• нефро-, ретино- и нейропатий;

• неалкогольного стеатогепатита (гепатоспленомегалия, фиброз, цирроз);

• синдрома хиломикронемии (панкреатит, ксантома).

Основные признаки СД 1-го и 2-го типов.

Признак	1-й тип	2-й тип
Частота заболеваемости, зависимость от пола среди заболевших	0,2 - 0,5%, оба пола одинаково поражаются	2 - 4%, женщины болеют чаще мужчин
Возраст возникновения болезни	Дети, молодые люди	Взрослые люди, старики
Развитие симптомов	Острое	Постепенное
Телосложение	Худые	Часто ожирение
Потеря массы при заболевании	Как правило, просиходит	Похудание очень редко
Запах ацетона из рта	Бывает часто	Запах не характрен
Изменение состава мочи	Глюкоза и кетоновые тела	Глюкоза
Концентрация инсулина в плазме	Низкая или не определяется	Нормальная, сниженная в стадию декомпенсации
АТ к островковым клеткам	Присутствуют	Отсутствуют
Наследственность	Поражено менее 10% родственников I степени родства, конкордантность среди близнецов 50%	Поражено более 20% родственников I степени родства, конкордантность среди близнецов 90-100%
Ассоциация с HLA	B8, B15, DR3, DR4, DQ B1, DQ B2, Dw3, Dw4	Нет ассоциации
Лечение (основное)	Инсулин	Диета, сахароснижающие препараты

Другие типы сахарного диабета

Другие специфические типы СД включают в себя очень большую группу патологических процессов, имеющих как первичный, так и вторичный характер нарушений углеводного обмена. Основными причинами генетических дефектов функции В-клеток могут быть мутации гена глюкокиназы (все варианты MODY - от англ. maturity onset type diabetes - «диабет взрослого типа у молодых лиц»), митохондриальных генов - MELAS-синдром; выработка антител к инсулину и к рецептору инсулина может привести к необычным формам иммуноопосредован-ного диабета.

Вторичный инсулинодефицит возникает:

• при заболеваниях экзокринного отдела поджелудочной железы (хронический панкреатит - алкогольный и тропический, травма, гемохроматоз, неоплазии и др.);

• эндокринопатиях (акромегалия, синдром Иценко-Кушинга, ти-реотоксикоз, глюкагонома, феохромоцитома, синдром Конна, гиперандрогенемия и др.);

• болезнях печени (цирроз, хронический активный гепатит);

• применении лекарственных средств и химических веществ (кортикостероиды, оральные контрацептивы, тиазидовые диуретики, диазоксид», вакор, пентамидин» и др.);

• вирусных инфекциях (цитомегаловирусная, краснуха и др.);

• генетических синдромах (синдромы Дауна, Клайнфельтера, Ше-решевского-Тернера и Прадера- Вилли, хорея Гентингтона и др.).

Гестационный СД — связан с ИР, развивающейся у женщин во время беременности (обычно во втором триместре).

• Под этим названием объединяют любые нарушения толерантности к глюкозе, впервые возникающие во время беременности.

• Во второй половине беременности значительно возрастает уровень плацентарных гормонов, которые подавляют утилизацию глюкозы тканями матери, чтобы обеспечить поступление достаточного количества глюкозы в фетоплацентарную систему, поэтому у беременных женщин концентрация глюкозы в крови после приема пищи выше, чем у небеременных.

• Во второй половине беременности возникает физиологическая ИР, обусловленная плацентарными гормонами — прогестероном, эстрогенами, пролактином и плацентарным лактогеном.