19. В чем заключается механизм нарушений основного и углеводного обмена при сд 1 типа?

Сахарный диабет 1-го типа (деструкция бета-клеток, обычно ведущая к абс. дефициту инсулина)

Иммуноопосредованный диабет.

• Основное звено патогенеза СД 1-го типа — воспаление в островках Лангерганса поджелудочной железы, приводящее к деструкции бета-клеток. Это воспаление имеет аутоиммунный характер (аутоиммунный инсулин) и вызывает гибель клеток преимущественно путем апоптоза.

• Для развития иммуноопосредованного диабета необходимо наличие генетической предрасположенности.

• При СД 1-го типа имеется дефект системы иммунологического надзора, связанного с наследованием определенной комбинации генов главного комплекса гистосовместимости.

• Показана четкая ассоциация заболевания с:

• HLA-генами — В8 и В15 (тень класса I комплекса гистосовместимости);

• генами DR3 и DR4;

• DQ B1 и DQ B2 (гены класса I II комплекса гистосовместимости).

• В пользу генетической предрасположенности к этой форме диабета свидетельствует сочетание ее с другими аутоиммунными заболеваниями (болезнь Грейвса, тиреоидит Хасимото, целиакия, витилиго, болезнь Аддисона, ревматоидный артрит).

• В основе СД 1-го типа — генетически обусловленный дисбаланс отдельных популяций иммунокомпетентных клеток.

Для реализации генетической предрасположенности необходимы факторы внешней среды, выступающие в роли триггера аутоиммунного поражения В-клеток:

• Инфекционные:

• вирусы (вирус Коксаки, краснухи, эпидемического паротита, Эпштей-на-Барр, ветряной оспы)

• бактерии,

• паразиты,

• грибки и др.

• Неинфекционные.

• диетические составляющие (глютен, соя, коровье молоко, ненасы-щенные жиры и др.);

• тяжелые металлы, нитраты/нитриты;

• психосоциальные факторы (стрессоры);

• лекарственные средства, токсичные для В-клеток;

• температура воздуха, УФ-излучение, сезонность.

Основные механизмы действия триггерных факторов:

• Активация лимфоцитов (инфекционными агентами);

• Молекулярная мимикрия — идентичность участков белковых последовательностей инфекционного или химического агента и аутоантигенов;

• Повышенная иммуногенность, индуцирующая иммунный ответ.

Эти механизмы запускают:

• Развитие аутоиммунного разрушения β-клеток с активацией клеточного и гуморального иммунного ответов,

• Появление плазматических клеток, секретирующих аутоантитела к различным антигенам β-клеток.

Маркеры иммунной деструкции β-клеток:

• Аутоантитела к АГ β-клеток (ICA),

• Аутоантитела к инсулину (IAA),

• Аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе (GADA) и аутоантитела к тирозинфосфатазам IA-2 и ІА26.

Манифестация аутоиммунного процесса при СД 1-го типа — после истощения компенсаторных механизмов аутотолерантности.

• В норме существует баланс между аутотолерантностью и аутоиммунитетом, в поддержании которого существенную роль играют регуляторные Т-лимфоциты (Treg) — контролируют силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции эффекторных Т-клеток.

• Механизмы супрессии:

• прямой — при непосредственном контакте с клеткой

• дистантный — осуществляемый посредством иммуносупрессорных цитокинов.

• Снижение количества или супрессорной активности Treg может способствовать потере аутотолерантности к АГ β-клеток и развитию аутоиммунного процесса.

Патогенез СД 1-го типа.

• Сенсибилизированные Т-лимфоциты:

• CD4+ Т-лимфоциты-хелперы типа 1 - Thl (повреждение ткани за счет активации макрофагов)

• CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (непосредственно разрушают β-клетки, а также выделяют цитокины, активирующие макрофаги).

• Цитокины, ответственные за повреждение β-клеток, относятся IL-1, TNFa, IFNY, выделяемые макрофагами и Т-лимфоцитами.

• Существенную роль в развитии воспаления играет свободный радикал — оксид азота (NO), который образуется из L-аргинина.

Идиопатический диабет — Больные с идиопатическим диабетом имеют постоянный дефицит инсулина и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют маркеры иммунной деструкции и нет связи с HLA-генами.

• Эта форма имеет четкое наследование, механизм которого еще неясен.

• Чаще всего развивается у лиц африканского или азиатского происхождения.

• Причина инсулиновой недостаточности — может быть частое употребление в пищу продуктов, содержащих цианиды (корни маниока, сорго, ямс).

• Цианиды в норм. условиях обезвреживаются при участии серосодержащих АК, но при белковой недостаточности, повсеместно распространенной у лиц, проживающих в странах Азии и Африки, создаются условия для накопления цианидов и повреждения β-клеток поджелудочной железы.

• Диагностика предклинического периода развития деструкции инсулярного аппарата — определение аутоантител (ICA, IAA, GADA) или оценка инсулинового ответа на в/в нагрузку глюкозой (в/в глюкозотолерантный тест). Уже на стадии доклинических проявлений деструкции исчезает ранний пик секреции инсулина на нагрузку глюкозой.