8. Каковы причины, механизмы и последствия промежуточного обмена углеводов? Нарушения промежуточного обмена углеводов
Промежуточный обмен углеводов — осуществляется на уровне клетки и включает в себя все превращения с момента их поступления в клетку до образования конечных продуктов.
• В нормальных условиях глюкоза в клетке может использоваться для синтеза гликогена, окисляться до пирувата и лактата или до СО, (в цикле Кребса и в меньшей степени в пентозофосфатном цикле), а также превращаться в жирные кислоты.
• В тканях, где нет или очень мало митохондрий (эритроциты, белые мышечные волокна, кл. сетчатки глаза, мозг. слоя надпочечников), основной путь обмена глюкозы – гликолиз, в р-те которого образуется лактат.
• Когда поступление углеводов в составе пищи уменьшается, содержание глюкозы в крови поддерживается за счет гликогенолиза в печени, где запасы гликогена невелики и они истощаются уже к 6-10 ч голодания. При продолжении голодания до 24 ч включается глюконеогенез в печени, энтероцитах и корковом веществе почек, обеспечивающий синтез 80-100 г глюкозы в сутки.
Причины, механизмы и последствия нарушения промежуточного обмена углеводов:
1. Гипоксия — возникает при снижении рО2 во вдыхаемом воздухе, недостаточности дыхания и кровообращения, анемиях, интоксикациях, инфекциях, переключает клеточный метаболизм с преимущественного аэробного окисления субстратов на анаэробный.
• При распаде глюкозы в процессе гликолиза образуется избыток лактата, что приводит к лактоацидозу.
2. Нарушения функции печени. Возникновению лактоацидоза способствует нарушение глюконеогенеза в гепатоцитах, где часть молочной кислоты в норме ресинтезируется в глюкозу и гликоген.
• При острых и хронических гепатитах, циррозах, отравлениях гепатотропными ядами этот процесс нарушается, молочная кислота выходит в кровь, развивается лактоацидоз.
3. Гиповитаминоз В1. При недостаточности витамина В1 возникает дефицит тиаминдифосфата ⇒ подавление синтеза ацетил-КоА из пировиноградной кислоты, которая накапливается и частично переходит в молочную кислоту, содержание которой в связи с этим возрастает, и возникает лактоацидоз. Торможение окисления ПВК снижает синтез ацетилхолина и нарушает передачу нервных импульсов.
• При возрастании концентрации ПВК в 2-3 раза по сравнению с нормой возникают нарушения чувствительности, невриты, параличи.
4. Наследственные дефекты ферментов: дефект ферментов глюконеогенеза; недостаточность глюкозо-6-фосфатазы при гликогенозе 1 типа (болезнь Гирке) ⇒ выраженный лактоацидоз.
5. Ятрогенные факторы. Применение ряда ЛС (бигуанидов (блокаторы глюконеогенеза)), при лечении СД может привести к коме с лактоацидозом.
Нарушение выделения глюкозы почками
Нарушения выделения глюкозы почками связаны с уменьшением фильтрации глюкозы в клубочках или снижением ее реабсорбции в проксимальных канальцах нефрона.
• В клубочках почек глюкоза фильтруется, затем в эпителии проксимальных канальцев реабсорбируется путем вторично-активного транспорта с затратой энергии АТФ по градиенту концентрации Na+.
• При увеличении конц. глюкозы в сыворотке крови более 8,8-9,9 ммоль/л она начинает выделяться с мочой.
• Почечный порог – показатель гликемий, при котором появляется глюкозурия.
• На выделение глюкозы с мочой влияет скорость клубочковой фильтрации, которая в норме =ок. 130 мл/мин.
• При снижении фильтрации глюкоза не определяется в моче даже при гликемии, превышающей почечный порог, т.к. фильтруется меньше глюкозы и вся она успевает реабсорбироваться в прокс. канальцах почек.
• В случае патологии канальцев (тубулопатии) при нарушении реабсорбции глюкоза может определяться в моче даже в условиях нормо- или гипогликемии (почечный диабет).
9. Каков главный критерий, характеризующий уровень углеводного обмена? 10. Какие гормоны повышают уровень глюкозы в крови? 11. Какие гормоны снижают уровень глюкозы в крови?
Нарушение регуляции углеводного обмена
Концентрация глюкозы в крови — жесткая гомеостатическая константа и критерий адекватности углеводного обмена. Нормальный уровень гликемии поддерживается работой ЦНС, кишечника, печени, почек, поджелудочной железы, надпочечников, жировой ткани и других органов.
Регуляция углеводного обмена:
Субстратная регуляция.
• Уровень гликемии – основной фактор, определяющий метаболизм глюкозы.
• Пограничная концентрация глюкозы — продукция в печени = потреблению периф.тк. = 5,5-5,8 ммоль/л.
Если ↓ – печень поставляет глюкозу в кровь; если ↑ – доминирует синтез гликогена в печени и мышцах.
Нервная регуляция.
• Симпатическая импульсация ⇒ освобождение адреналина из надпочечников, который стимулирует гликогенолиз ⇒ гипергликемия.
• Раздражение парасимпатических нервных волокон ⇒ усиление выделения инсулина поджелудочной железой, поступление глюкозы в клетку и гипогликемический эффект.
Почечная регуляция. Норм. работа почек поддерживает ур. глюкозы с помощью фильтрации и реабсорбции.
Гормональная регуляция.
• На ур. глюкозы в крови влияет много гормонов, НО только инсулин вызывает гипогликемический эффект.
• Контринсулярным действием с повышением уровня глюкозы крови обладают следующие гормоны: глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, АКТГ, СТГ, ТТГ, тиреоидные.
• При низкой концентрации инсулина, в частности при голодании, усиливаются гипергликемические эффекты других гормонов, таких как глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды и СТГ.
Гормоны, контролирующие гомеостаз глюкозы
Гормон |
Место образования |
Механизм действия и ткани-мишени |
Инсулин |
Бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы |
Увеличивает: - потребление глюкозы клетками (мышцы, жировая ткань) - синтез гликогена и белков (печень, мышцы) - липогенез (печень, жировая ткань) Снижает: - липолиз (жировая ткань) - глюконеогенез и кетогенез (печень) - протеолиз (мышцы) |
Глюкагон |
Альфа-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы |
Увеличивает: - гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез (печень) - липолиз (жировая ткань) |
Адреналин |
Мозговое в-во надпочечников |
Увеличивает: - гликогенолиз (печень, мышцы) - липолиз (жировая ткань) |
СТГ |
Эозинофильные клетки аденогипофиза |
Увеличивает: - гликогенолиз (печень) - липолиз (жировая ткань) |
АКТГ |
Базофильные клетки аденогипофиза |
Стимулирует освобождение глюкокортикоидов (надпочечники) Увеличивает липолиз (жировая ткань) |
Глюкокортикоиды |
Пучковая зона коркового вещества надпочечников |
Увеличивает: - глюконеогенез и синтез гликогена (печень) - протеолиз (мышцы) Снижает: потребление глюкозы клетками (мышцы, жир. тк.) |
Гормоны ЩЖ |
Тироциты |
Увеличивает: утилизацию глюкозы клетками, липолиз и протеолиз (опосредованно через усиление основного обмена) – все ткани. Активирует: инсулиназу (печень) |
Инсулин – видоспецифичный гормон. Представляет собой полипептид, состоящий из двух аминокислотных цепей (А- и В-цепи), соединенных между собой двумя дисульфидными мостиками.
Нарушения секреции инсулина могут являться результатом:
• недостаточного питания плода ⇒ нарушение внутриутробного развития поджелудочной железы;
• недостаточного питания в постнатальном периоде;
• глюкозотоксичности (при хронической гипергликемии);
• генетических дефектов в механизмах секреции инсулина (мутации генов инсулина, глюкокиназы, GLUT 2).
Нарушения секреции инсулина могут выражаться:
• снижением в ответ на глюкозу и другие стимуляторы (аргинин, лейцин);
• нарушением пульсирующей секреции инсулина и превращения проинсулина в инсулин, что приводит к повышению содержания проинсулина в крови.
Инсулин – главный анаболический гормон, обладающий широким спектром действия на транспорт и обмен углеводов, аминокислот, ионов, липидов, а также на процесс в репликации и транскрипции, клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации.
• Высокие концентрации инсулина в крови – анаболическое действие на обмен веществ,
• Низкие – катаболическое действие на обмен веществ.
Метаболические эффекты инсулина:
1) гипогликемический:
• увеличение проницаемости мембран клеток мышц и жировой ткани для глюкозы;
• активация фермента гексокиназы, фосфорилирующего глюкозу во всех тканях организма;
• усиление синтеза гликогена в печени (инсулин активирует гликогенсинтазу);
• ускорение использования продуктов превращения глюкозы в ЦТК и пентозофосфатном пути;
2) анаболический:
• увеличение прониц. мембран клеток инсулинозависимых тканей для АК, К+,Na+; кетоновых тел в мышцах;
• усиление липогенеза (инсулин активирует синтез ТАГ из углеводов, повышает активность липопротеиновой липазы адипоцитов);
• активация синтеза белков и подавление их распада;
3) антикатаболический:
• снижение распада гликогена (инсулин подавляет активность гликогенфосфорилазы);
• уменьшение интенсивности глюконеогенеза, посредством снижения активности ферментов;
4) митогенный – инсулин стимулирует пролиферацию клеток, связываясь с рецепторами инсулиноподобных факторов.
Инсулин полипептидная молекула ⇒ не способна проникать через клеточную мембрану, поэтому все эффекты инсулина осуществляются через специальные рецепторы на ее поверхности.
• Инсулиновый рецептор относится к рецепторам с тирозинкиназной активностью, обеспечивающим фосфорилирование специфических внутриклеточных белков – IRS.
Глюкагон – одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков, его эффекты противоположны эффектам инсулина.
• Основные клетки-мишени для глюкагона – печень и жировая ткань.
• Связываясь с рецепторами клеток-мишеней, ускоряет мобилизацию гликогена в печени и мобилизацию липидов в жировой ткани, активируя через аденилатциклазный каскад гормончувствительную ТАГ-липазу.
• В бета-клетках поджелудочной железы глюкагон стимулирует секрецию инсулина из гранул в условиях высокой гликемии в течение абсорбтивного периода.